División celular asimétrica

Una división celular asimétrica produce dos células hijas con diferentes destinos celulares. Esto contrasta con las divisiones celulares simétricas que dan lugar a células hijas de destinos equivalentes. En particular, las células madre se dividen asimétricamente para dar lugar a dos células hijas distintas: una copia de la célula madre original y una segunda hija programada para diferenciarse en un destino que no es una célula madre. (En épocas de crecimiento o regeneración, las células madre también pueden dividirse simétricamente para producir dos copias idénticas de la célula original [1] ).

En principio, existen dos mecanismos mediante los cuales se pueden conferir propiedades distintas a las hijas de una célula en división. En uno, las células hijas son inicialmente equivalentes pero se induce una diferencia mediante la señalización entre las células, de las células circundantes o de la célula precursora. Este mecanismo se conoce como división celular asimétrica extrínseca. En el segundo mecanismo, las posibles células hijas son inherentemente diferentes en el momento de la división de la célula madre. Dado que este último mecanismo no depende de las interacciones de las células entre sí o con su entorno, debe depender de la asimetría intrínseca . El término división celular asimétrica generalmente se refiere a tales divisiones asimétricas intrínsecas. [2]

Para que tenga lugar la división asimétrica, la célula madre debe estar polarizada y el huso mitótico debe estar alineado con el eje de polaridad. La biología celular de estos eventos se ha estudiado más en tres modelos animales : el ratón , el nematodo Caenorhabditis elegans y la mosca de la fruta Drosophila melanogaster . Un enfoque posterior se ha centrado en el desarrollo en spiralia .

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Divisiones celulares asimétricas durante los primeros pasos de la embriogénesis de C. elegans

En C. elegans , una serie de divisiones celulares asimétricas en el embrión temprano son críticas para configurar los ejes anterior / posterior, dorsal / ventral e izquierdo / derecho del plan corporal. [3] Después de la fertilización , ya están ocurriendo eventos en el cigoto para permitir la primera división celular asimétrica. Esta primera división produce dos blastómeros claramente diferentes , denominados AB y P1. Cuando el espermatozoide fertiliza el óvulo , el pronúcleo y los centrosomas del esperma se depositan dentro del óvulo, lo que provoca un flujo citoplasmático que da como resultado el movimiento del pronúcleo y los centrosomas hacia un polo. [4] Los centrosomas depositados por los espermatozoides son responsables del establecimiento del polo posterior dentro del cigoto. [5] Los espermatozoides con centrosomas mutantes o ausentes no logran establecer un polo posterior. [6] [7] [8] El establecimiento de esta polaridad inicia la distribución polarizada de un grupo de proteínas presentes en el cigoto llamadas proteínas PARD (partición defectuosa), que son un grupo conservado de proteínas que funcionan para establecer la polaridad celular durante desarrollo. [9] Estas proteínas se distribuyen inicialmente de manera uniforme por todo el cigoto y luego se polarizan con la creación del polo posterior. Esta serie de eventos permite que el cigoto unicelular obtenga polaridad a través de una distribución desigual de múltiples factores.

La celda única ahora está configurada para experimentar una división celular asimétrica, sin embargo, la orientación en la que ocurre la división también es un factor importante. El huso mitótico debe orientarse correctamente para garantizar que los determinantes adecuados del destino celular se distribuyan de manera adecuada a las células hijas. La alineación del huso está mediada por las proteínas PARD, que regulan la posición de los centrosomas a lo largo del eje A / P, así como el movimiento del huso mitótico a lo largo del eje A / P. [10] Después de esta primera división asimétrica, la célula hija AB se divide simétricamente, dando lugar a ABa y ABp, mientras que la célula hija P1 sufre otra división celular asimétrica para producir P2 y EMS. Esta división también depende de la distribución de las proteínas PAR. [11]

Entumecido (azul) se distribuye asimétricamente dentro del neuroblasto. Después de la división celular, la GMC contiene la proteína Numb que suprime la señalización de Notch. La otra célula hija es receptiva a la señalización de Notch, lo que provoca respuestas celulares distintas y, en última instancia, dos destinos celulares distintos entre las células hijas.

En Drosophila melanogaster , la división celular asimétrica juega un papel importante en el desarrollo neuronal. Los neuroblastos son las células progenitoras que se dividen asimétricamente para dar lugar a otro neuroblasto y una célula madre ganglionar (GMC). El neuroblasto experimenta repetidamente esta división celular asimétrica mientras que el GMC continúa produciendo un par de neuronas. Dos proteínas juegan un papel importante en el establecimiento de esta asimetría en el neuroblasto, Prospero y Numb. Estas proteínas se sintetizan en el neuroblasto y se segregan solo en el GMC durante las divisiones. [12] Numb es un supresor de Notch, por lo tanto, la segregación asimétrica de Numb a la corteza basal sesga la respuesta de las células hijas a la señalización de Notch, lo que resulta en dos destinos celulares distintos. [13] Prospero es necesario para la regulación genética en GMC. Se distribuye por igual por todo el citoplasma del neuroblasto, pero se localiza en la corteza basal cuando el neuroblasto comienza a sufrir mitosis. Una vez que el GMC se desprende de la corteza basal, Prospero se transloca al núcleo del GMC para actuar como factor de transcripción. [12]

Otras proteínas presentes en el neuroblasto median la localización asimétrica de Numb y Prospero. Miranda es una proteína de anclaje que se une a Prospero y lo mantiene en la corteza basal. Después de la generación del GMC, Miranda libera Prospero y luego se degrada. [12] [14] La segregación de Numb está mediada por Pon (el socio de la proteína Numb). Pon se une a Numb y se colocaliza con él durante la división celular de los neuroblastos. [12]

El huso mitótico también debe alinearse en paralelo a los determinantes del destino celular distribuidos asimétricamente para permitir que se segreguen en una célula hija y no en la otra. La orientación del huso mitótico está mediada por Inscuteable, que se segrega a la corteza apical del neuroblasto. Sin la presencia de Inscuteable, el posicionamiento del huso mitótico y los determinantes del destino celular en relación entre sí se vuelve aleatorio. Los mutantes insurvables muestran una distribución uniforme de Miranda y Numb en la corteza, y las células hijas resultantes muestran destinos neuronales idénticos. [12]

Spiralia (comúnmente sinónimo de lophotrochozoa ) representa un clado diverso de animales cuyas especies comprenden la mayor parte de los animales bilaterales presentes en la actualidad. Los ejemplos incluyen moluscos , gusanos anélidos y entoprocta . Aunque se sabe mucho a nivel celular y molecular sobre los otros clados bilaterales ( ecdysozoa y deuterostomia ), la investigación sobre los procesos que gobiernan el desarrollo en espiral es comparativamente escasa. Sin embargo, una característica unificadora compartida entre spiralia es el patrón de división en el embrión temprano conocido como división en espiral . [15]

Mecanismos de división asimétrica (ver figura, panel derecho):

La división celular asimétrica es integral durante el desarrollo. En spiralia, la primera división puede ser simétrica o asimétrica, como se muestra en el panel de la izquierda. La asimetría se puede lograr mediante una simple segregación desigual de los determinantes del destino celular en un solo plano, mediante el secuestro de los determinantes del destino celular en un lóbulo polar que es absorbido por una de las células hijas, o una combinación de ambos procesos. El panel de la derecha resume los mecanismos de escisión asimétrica en espiral discutidos aquí. Las características rojas indican la (s) molécula (s) implicadas en el establecimiento de asimetría.
  • Tubifex tubifex: Se ha demostrado que el gusano del lodo Tubifex tubifex demuestra una interesante división celular asimétrica en el punto de la primera escisión embrionaria. A diferencia de la idea clásica de diferencias corticales en la membrana cigótica que determinan la asimetría del huso en el embrión de C. elegans , la primera división en tubifex se basa en el número de centrosomas . [16] Los embriones heredan un solo centrosoma que se localiza en el posible citoplasma de células CD más grandes y emite microtúbulos radiales durante la anafase que contribuyen tanto al huso mitótico como a los ásteres corticales. Sin embargo, el centro organizador de microtúbulos de la posible célula AB más pequeña emite solo microtúbulos que se comprometen con el huso mitótico y no con ásteres unidos a la cortical. Cuando los embriones se comprimen o deforman, todavía se forman husos asimétricos, y la tinción para gamma tubulina revela que el segundo centro organizador de microtúbulos carece de la firma molecular de un centrosoma. Además, cuando se duplica el número de centrosoma, los embriones tubifex se escinden simétricamente, lo que sugiere que este mecanismo monoastral de división celular asimétrica depende del centrosoma. [dieciséis]
  • Helobdella robusta: la sanguijuela Helobdella robusta exhibe una asimetría similar en la primera división embrionaria como C. elegans y tubifex , pero se basa en un mecanismo modificado. Los experimentos de compresión en el embrión de robusta no afectan la división asimétrica, lo que sugiere que el mecanismo, como tubifex, utiliza una vía molecular cortical independiente. En robusta, la tinción de anticuerpos revela que el huso mitótico se forma simétricamente hasta la metafase y proviene de dos centrosomas sestrales. [17] Al inicio de la metafase, la asimetría se hace evidente a medida que el centrosoma de la posible célula CD más grande alarga los ásteres corticales mientras que los ásteres de la posible célula AB más pequeña se regulan a la baja. Los experimentos que utilizan nocodazol y taxol apoyan esta observación. El taxol, que estabilizó los microtúbulos, obligó a un número significativo de embriones a escindirse simétricamente cuando se usó en una concentración moderada. Además, los embriones tratados con nocodazol, que secuestra los dímeros de tubulina y promueve la despolimerización de los microtúbulos, forzaron de manera similar una división simétrica en un número significativo de embriones. El tratamiento con cualquiera de los fármacos a estas concentraciones no interrumpe la dinámica normal del centrosoma, lo que sugiere que un equilibrio entre la polimerización y despolimerización de microtúbulos representa otro mecanismo para establecer la división celular asimétrica en el desarrollo de la espila. [17]
  • Ilyanasa obsoleta: Un tercer mecanismo menos tradicional que contribuye a la división celular asimétrica en el desarrollo en espiral se ha descubierto en el molusco Ilyanasa obsoleta . Los experimentos de hibridación e inmunofluorescencia in situ muestran que las transcripciones de ARNm co-localizan con los centrosomas durante la escisión temprana. [18] En consecuencia, estas transcripciones se heredan de forma estereotipada en distintas células. Todas las transcripciones de ARNm seguidas han estado implicadas en el modelado del eje del cuerpo, y la hibridación in situ para las transcripciones asociadas con otras funciones no presenta tal localización. Además, la interrupción de la polimerización de microtúbulos con nocodazol y de la polimerización de actina con citocalisina B muestra que el citoesqueleto también es importante en esta asimetría. Parece que se requieren microtúbulos para reclutar el ARNm en el centrosoma y que se requiere actina para unir el centrosoma a la corteza. Finalmente, la introducción de múltiples centrosomas en una célula mediante la inhibición de la citocinesis muestra que el ARNm se localiza de manera confiable en el centrosoma correcto, lo que sugiere diferencias intrínsecas entre cada composición de centrosoma. Es importante señalar que estos resultados reflejan experimentos realizados después de las dos primeras divisiones, pero aún demuestran un medio molecular diferente para establecer la asimetría en una célula en división. [18]

Los animales se componen de una gran cantidad de tipos de células distintos . Durante el desarrollo, el cigoto sufre muchas divisiones celulares que dan lugar a varios tipos de células, incluidas las células madre embrionarias. Las divisiones asimétricas de estas células embrionarias dan lugar a una célula de la misma potencia ( autorrenovación ) y otra que puede ser de la misma potencia o estimulada para diferenciarse aún más en tipos de células especializadas como las neuronas. Esta diferenciación estimulada surge de muchos factores que pueden dividirse en dos amplias categorías: intrínsecos y extrínsecos. Los factores intrínsecos generalmente implican diferentes cantidades de determinantes del destino celular que se distribuyen en cada célula hija. Los factores extrínsecos involucran interacciones con células vecinas y el micro y macro ambiente de la célula precursora. [19]

Además del ejemplo neuronal de Drosophila mencionado anteriormente, se propuso que los órganos macrosensoriales de Drosophila, específicamente las células gliales, también surgen de un conjunto similar de división asimétrica de una sola célula progenitora mediante la regulación de la vía de señalización Notch y factores de transcripción . [20] Un ejemplo de cómo los factores extrínsecos provocan este fenómeno es el desplazamiento físico de una de las células hijas fuera del nicho de células madre original, exponiéndola a moléculas de señalización como el sulfato de condroitina . [21] De esta manera, la célula hija se ve obligada a interactuar con las moléculas fuertemente sulfatadas, lo que la estimula a diferenciarse mientras que la otra célula hija permanece en el nicho original en un estado inactivo.

En las células madre y progenitoras normales, la división celular asimétrica equilibra la proliferación y la autorrenovación con la salida y diferenciación del ciclo celular . La interrupción de la división celular asimétrica conduce a una autorrenovación aberrante y altera la diferenciación y, por lo tanto, podría constituir un paso temprano en la transformación tumorogénica de las células madre y progenitoras. En células madre normales no tumorales, se han descrito varios genes responsables de la pluripotencia, como Bmi-1 , Wnt y Notch . Estos genes se han descubierto también en el caso de las células madre cancerosas y muestran que su expresión aberrante es esencial para la formación de la masa de células tumorales. [22] Por ejemplo, se ha demostrado que los cánceres gastrointestinales contienen una subpoblación poco común de células madre cancerosas que son capaces de dividirse asimétricamente. La división asimétrica en estas células está regulada por el nicho del cáncer (microambiente) y la vía Wnt. El bloqueo de la vía Wnt con IWP2 (antagonista de WNT) o siRNA-TCF4 resultó en una alta supresión de la división celular asimétrica. [23]

Otra mutación en las divisiones celulares asimétricas que están implicadas en el crecimiento tumoral son las mutaciones con pérdida de función. La primera sugerencia de que la pérdida de la división celular asimétrica podría estar involucrada en la tumorigénesis provino de estudios de Drosophila . Los estudios de mutaciones con pérdida de función en reguladores clave de la división celular asimétrica, incluidos lgl, aurA, polo, numb y brat, revelaron fenotipos hiperproliferativos in situ. En estos mutantes, las células se dividen de forma más simétrica y generan una progenie mal especificada que no sale del ciclo celular y se diferencia, sino que prolifera continuamente y forma una masa de células tumorales. [24]

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  • División celular asimétrica , Progreso en biología molecular y subcelular, volumen 45, A. Macieira-Coelho, Editor. Springer Verlag, Berlín, Heidelberg, Nueva York (2007), ISBN  978-3-540-69160-0