AuTophaGy relacionado 1 (Atg1) es una serina / treonina quinasa de 101,7 kDa en S. cerevisiae , codificada por el gen ATG1. [1] Es esencial para la formación inicial del autofagosoma y las vesículas Cvt . En un papel no quinasa, a través de la formación de complejos con Atg13 y Atg17, está controlado directamente por la quinasa TOR , un sensor de disponibilidad de nutrientes.
Serina / treonina-proteína quinasa ATG1 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Organismo | ||||||
Símbolo | ATG1 | |||||
Alt. simbolos | APG1; AUT3; CVT10 | |||||
Entrez | 852695 | |||||
RefSeq (ARNm) | NM_001181045 | |||||
RefSeq (Prot) | NP_011335 | |||||
UniProt | P53104 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.7.11.1 | |||||
Cromosoma | VII: 0,16 - 0,16 Mb | |||||
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Introducción
Atg1 puede asociarse con varias otras proteínas de la familia Atg para formar un complejo que funciona en la formación de vesículas de autofagosoma o Cvt. El inicio de la autofagia implica la construcción de la estructura pre-autofagosomal (PAS). La mayoría de las proteínas Atg se acumulan en el PAS y generan vesículas Cvt en condiciones normales de crecimiento o autofagosomas en condiciones de inanición. [2] Hasta la fecha, existen 31 genes ATG, que pueden clasificarse en varios grupos diferentes según sus funciones en los diferentes pasos de la vía. 17 de estos genes solo funcionan en la vía Cvt.
Estructura
El gen Atg1 se encuentra en el cromosoma VII de S. cerevisiae . La proteína codificada con una masa de 101,7 kDa tiene una longitud de 897 aminoácidos e incluye un dominio de proteína serina / treonina quinasa de 302 aminoácidos en su extremo N-terminal. En el extremo C-terminal, hay una región de 7 aminoácidos de longitud que se requiere para el tráfico de Cvt. La proteína también se modifica postraduccionalmente mediante la fosforilación de al menos 9 residuos de serina [3]. Hasta ahora, no se ha hecho ninguna estructura cristalina de Atg1.
Función
Atg1 tiene dos funciones distintas en la levadura (para eucariotas superiores, ver más abajo): el reclutamiento independiente de la quinasa de proteínas Atg aguas abajo (es decir, la organización PAS) y una función dependiente de la quinasa en la formación de autofagosomas probablemente mediada por la fosforilación de sustratos aguas abajo.
Socios de interacción
Se ha demostrado que Atg1 interactúa con al menos otras seis proteínas Atg, a saber, Atg 29, 31, 11, 20 y 24. De todas estas, se ha demostrado que Atg13 tiene funciones tanto en la autofagia como en las funciones Cvt; Atg17, 29 y 31 solo tienen funciones en autofagia, [4] [5] [6] mientras que Atg11, 20 y 24 solo participan en la vía Cvt. [7] [8] Basado en datos de dos híbridos de levadura y aislamiento por afinidad, Atg1 se encuentra en un complejo con Atg13 y Atg17. [9] La observación de que Atg17 interactúa con Atg13 en ausencia de Atg1 pero no al revés sugiere que Atg13 media la interacción entre Atg1 y Atg17.
Regulación
La maquinaria de la autofagia se activa ante varios estímulos, como la falta de nutrientes, la infección, el mecanismo de reparación o la muerte celular programada . El papel de Atg1 y su regulación se estudia mejor bajo la falta de nutrientes y la correspondiente detención del crecimiento. Una enzima clave en la vía de señalización de la disponibilidad de nutrientes es TOR , de la cual existen dos isoformas en la levadura (Tor1 y Tor2). Estas proteínas forman dos complejos distintos, denominados TORC1 y TORC2, de los cuales TORC1 es muy sensible a las condiciones de los nutrientes celulares. En condiciones ricas en nutrientes, TORC1 es activo y fosforila Atg13 en múltiples sitios, inhibiendo así la formación de un complejo con Atg1. Esto conduce a una disminución de la actividad de la quinasa Atg1 y una disminución de la autofagia. Tras la inanición, Atg13 se desfosforila rápidamente y forma un complejo con Atg1, activándolo, lo que conduce al posterior ensamblaje del PAS a través del reclutamiento de otras proteínas Atg.
Además de TORC1, la proteína quinasa A (PKA) inhibe la autofagia mediante la fosforilación de Atg1 y Atg13. PKA fosforila Atg1 en dos residuos de serina distintos; Se demostró que estas modificaciones son necesarias para que Atg1 se disocie adecuadamente del PAS. [10] El sustrato corriente abajo de la quinasa Atg1 no se ha descrito todavía, y todavía es un tema de debate si Atg1 actúa principalmente en la autofagia a través de su actividad quinasa o mediante un papel estructural durante la formación del complejo autofágico. Es posible que la actividad quinasa de Atg1 sea crítica para la magnitud de la autofagia pero no para su inicio. Al menos, las pantallas a gran escala llevaron a una lista de candidatos de posibles sustratos Atg1, incluidos Atg8 y Atg18. [11] En conclusión, Atg1 primero tiene una función estructural o de andamiaje durante los pasos iniciales de la configuración del PAS, que luego es seguida por una fase dependiente de la quinasa, que contiene la dinámica de proteínas en el PAS. [12]
Homólogos
Hay mucha evidencia que indica que los homólogos de Atg1 de otros organismos multicelulares también son necesarios para la autofagia, pero un trabajo reciente, sin embargo, también mostró que existen diferencias y funciones adicionales en comparación con el modelo de levadura.
Caenorhabditis elegans
El homólogo correspondiente a Atg1 en C. elegans es unc-51 (descoordinado-51). Unc-51 también funciona en la guía axonal adecuada y en el desarrollo neuronal. [13]
Drosophila melanogaster
El homólogo de Atg1 en D. melanogaster también es importante en el desarrollo neuronal [14] y el tráfico neuronal. Además, existe un mecanismo de retroalimentación a TOR, que puede inhibir la función de TOR, que en realidad se encuentra aguas arriba de Atg1. [15] Atg1 y Atg13 están siempre en un complejo en ' D.melanogaster y vertebrados. En D.melanogaster , Atg13 se fosforila en la inanición, lo que es exactamente lo contrario que en el modelo de levadura.
Vertebrados
Hasta ahora hay cinco ortólogos potenciales de Atg1 en vertebrados. Se ha informado que ULK1 y ULK2 (quinasa similar a unc-51) tienen una función adicional en el desarrollo neuronal, por ejemplo, la regulación del crecimiento de neuronas de ratón. [16] ULK1 y 2 también muestran una regulación de retroalimentación negativa a mTOR.
Referencias
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