Biciclomicina
La biciclomicina ( bicozamicina ) es un antibiótico de amplio espectro activo contra las bacterias Gram negativas y la bacteria Gram positiva, Micrococcus luteus, que se aisló [1] [2] de Streptomyces sapporonesis y Streptomyces aizumenses en 1972. Pertenece a una clase de bacterias de origen natural 2,5-dicetopiperazinas , [3] que se encuentran entre los más numerosos de todos los antibióticos peptídicos de origen natural. Este antibiótico clínicamente útil se absorbe rápidamente en humanos cuando se administra por vía intramuscular, tiene baja toxicidad y se ha utilizado para tratar la diarrea.en humanos y diarrea bacteriana en terneros y cerdos. [4]
La ciclomicina es el único inhibidor selectivo conocido de Rho, una ATPasa de tipo RecA , que es un factor de terminación de la transcripción en Escherichia coli . Se han utilizado imágenes cristalográficas de rayos X del complejo biciclomicina-rho para definir el sitio de unión al antibiótico rho y comprender la base molecular de su modo de acción. [4]
La biciclomicina es una sustancia cristalina, incolora, soluble en agua y débilmente básica (pf 187-189 ° C) que es soluble en metanol y escasamente en etanol, es prácticamente insoluble en la mayoría de los disolventes orgánicos y es inestable en solución alcalina. [5]
En un intento por incrementar la potencia y su espectro antimicrobiano, se investigaron una serie de derivados sintéticos y semisintéticos. Los estudios de relación estructura-actividad (SAR) han demostrado que el C (1) triol y el anillo [4.2.2] -bicíclico eran esenciales para la actividad inhibidora de biciclomicina-rho, mientras que el resto de exometileno C (5) -C (5a) no lo era. . [4] Otros estudios de SAR [6] [7] mostraron que se pueden preparar derivados sustituidos en 5a que son un orden de magnitud más eficientes que la biciclomicina en la inhibición de rho. La biciclomicina se considera un antibiótico débil [5] y cuando se usa sola, la biciclomicina no destruyó rápidamente los cultivos de Escherichia coli en crecimiento; sin embargo, la presencia adicional deLas concentraciones bacteriostáticas de inhibidores de la expresión génica como la tetraciclina , el cloranfenicol o la rifampicina condujeron a una destrucción rápida. [8] Esta sinergia letal se ha considerado como una forma de abordar el creciente problema de la resistencia a los antimicrobianos .
También se ha sintetizado la biciclomicina, inicialmente producida a gran escala a partir de la cosecha de fermentación de una cepa mejorada de S. sapporonensis , [5] ; también se han preparado muchos derivados. [5] La mayoría de los enfoques sintéticos para la biciclomicina han comenzado con una 2,5-dicetopiperazina preformada. [5]
Williams síntesis [9] se inicia desde el párrafo metoxibencilo protegidos 2,5-dicetopiperazina 1 , bis bromación para dar el 3,6-dibromuro seguido por tiolato desplazamientos con sodio-2-tiopiridina dio el syn di (tiopiridina), derivado que se condensó con el acetal de sililceteno de y-butirolactona en presencia de triflato de plata (AgOTf) para dar la monolactona que, al reducirse con LiAlH 4, proporcionó el diol 2 . La ciclación de 2 en presencia de triflato de plata dio el biciclo- [4.2.2] alcohol 3. La deshidratación a la olefina clave procedió con un buen rendimiento general seguido de oxidación del carbanión de cabeza de puente con oxígeno molecular que dio el producto 4 de hidroxilación único . La formación del dianión de 4 seguida de la reacción aldólica con acetal aldehído 5 dio el producto aldólico con la configuración relativa deseada. La protección del C-1'-hidroxilo como el correspondiente trifluoroacetato seguido de la escisión de los grupos acetónido y p-metoxibencilo con nitrato de amonio cérico seguido de metanólisis en gel de sílice dio biciclomicina 6 racémica . El uso del análogo de aldehído ópticamente activo de 5 permitió la preparación de ópticamente activo6 .
