El bromantano , vendido bajo la marca Ladasten , es un fármaco ansiolítico y psicoestimulante atípico de la familia adamantano relacionado con la amantadina y la memantina que se utiliza en Rusia en el tratamiento de la neurastenia . Aunque se ha determinado que los efectos del bromantano dependen de los sistemas neurotransmisores dopaminérgicos y posiblemente serotoninérgicos , se desconoce su mecanismo de acción exacto , [4] [5] y es distinto en sus propiedades en relación con los psicoestimulantes típicos como anfetamina . Debido a sus aspectos únicos, el bromantano a veces se ha descrito como un adaptógeno y actoprotector . [6] [7]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Ladasten |
Otros nombres | Bromantan; Bromontano; ADK-709; Adamantilbromfenilamina |
Vías de administración | Oral ( tabletas ) |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 42% [1] |
Vida media de eliminación | 11,21 horas (en humanos), [2] 7 horas (en ratas) [3] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.213.907 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 16 H 20 Br N |
Masa molar | 306,247 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Usos médicos
Investigación clínica
Se dice que los efectos terapéuticos del bromantano en la astenia comienzan en 1 a 3 días. [8] Se ha propuesto que la combinación de actividad psicoestimulante y ansiolítica puede dar al bromantano una eficacia especial en el tratamiento de la astenia. [9]
En un ensayo clínico multicéntrico a gran escala de 728 pacientes diagnosticados con astenia, se administró bromantano durante 28 días a una dosis diaria de 50 mg o 100 mg. [8] Lo impresionante fue del 76,0% en el CGI-S y del 90,8% en el CGI-I , lo que indica una alta eficacia de aplicación amplia. [8] Se observó en particular que el beneficio terapéutico contra la astenia aún estaba presente un mes después de la interrupción del fármaco, lo que indica efectos positivos duraderos del bromantano. [8] La calidad de vida aumentó significativamente con el bromantano, y este aumento se mantuvo un mes después de la retirada del bromantano. [8] 3% de los pacientes experimentaron efectos secundarios; ninguno de los efectos adversos fue grave; y el 0,8% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios. [8] También se observó que el bromantano normaliza el ciclo de sueño-vigilia . [8] Los autores concluyeron que "[Bromantano] en dosis diarias de 50 a 100 mg es un fármaco altamente eficaz, bien tolerado y [seguro] con un amplio espectro de efectos clínicos. Por lo tanto, este fármaco podría recomendarse para el tratamiento de trastornos asténicos en la práctica neurológica ". [8]
Efectos y beneficios
El bromantano se describe principalmente como un psicoestimulante leve [10] y ansiolítico. [9] También se dice que posee propiedades antiasténicas . [1] [9] Se informa que el bromantano mejora el rendimiento físico y mental y, por lo tanto, podría considerarse una droga que mejora el rendimiento . [1]
Se ha descubierto que el bromantano reduce los niveles de citocinas proinflamatorias IL-6 , IL-17 e IL-4 y normaliza el comportamiento en modelos animales de depresión , y puede poseer eficacia clínica como antidepresivo . [11] [12] [13] También se ha encontrado que aumenta la receptividad sexual y la proceptividad en ratas de ambos sexos, lo que se atribuyó a sus acciones dopaminérgicas. [14] Se ha propuesto que el bromantano también puede suprimir los niveles de prolactina en virtud de sus propiedades dopaminérgicas. [15] Se ha descubierto que el bromantano "agoniza" las estereotipias inducidas por anfetaminas in vivo , lo que sugiere que podría potenciar ciertos efectos de otros psicoestimulantes. [5]
Farmacología
Farmacodinamia
Mejora de la síntesis de dopamina
Aunque con frecuencia se etiqueta como psicoestimulante, el bromantano es distinto en su farmacología y efectos en relación con los psicoestimulantes típicos, como las fenetilaminas (p. Ej., Anfetamina y sus derivados) y sus análogos estructurales (p. Ej., Metilfenidato , cocaína , mesocarb , etc.) . [16] [17] Mientras que este último actúa directamente sobre el transportador de dopamina para inhibir la recaptación y / o inducir la liberación de dopamina, el bromantano actúa a través de mecanismos genómicos indirectos para producir una regulación positiva rápida, pronunciada y duradera en una variedad de regiones cerebrales de la expresión de tirosina hidroxilasa (TH) y aromático L -amino descarboxilasa del ácido (AAAD) (también conocido como descarboxilasa DOPA), clave enzimas en la dopamina biosíntesis de vía. [10] [18] [19] Por ejemplo, una sola dosis de bromantano produce un aumento de 2 a 2,5 veces en la expresión de TH en el hipotálamo de rata 1,5 a 2 horas después de la administración. [20] La biosíntesis y liberación de dopamina aumentan posteriormente en estrecha correlación con la regulación positiva de TH y AAAD. [10] [18] [19] Se observa un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica en el hipotálamo, el cuerpo estriado , el área del tegmento ventral , el núcleo accumbens y otras regiones. [10] [18] [19] Como tal, el mecanismo clave de la actividad farmacológica y los efectos psicoestimulantes del bromantano es la activación de la síntesis de novo de dopamina a través de la modulación de la expresión génica. [18] En contraste, los psicoestimulantes típicos no afectan la expresión de TH o AAAD y, por lo tanto, no tienen ningún efecto sobre la biosíntesis de dopamina. [17] [21]
Una selección de extractos citados de la literatura médica detallan las diferencias entre el bromantano y los psicoestimulantes típicos: [1] [10] [16]
- "El bromantano [no] concede un conocido psicoestimulante de la estructura de la fenilalquilamina y sus análogos (anfetamina, [mesocarb], [metilfenidato], etc.) por actividad específica. Por el contrario, el bromantano no tiene potencial adictivo ni revela una activación redundante y agotadora de sistema simpáticoadrenérgico, o desacelera la restauración de la capacidad de trabajo en la aplicación preventiva antes de la próxima actividad en condiciones complicadas (hipoxia, temperatura ambiental elevada, sobrefatiga física, estrés emocional, etc.). El bromantano no tiene actividad prohipóxica ".
- “El uso de la droga, a diferencia de la acción de un psicoestimulante típico, no se asocia con el fenómeno de la hiperestimulación y no provoca consecuencias como el agotamiento funcional del organismo”.
- "La administración de bromantano en dosis terapéuticas se caracteriza por la ausencia casi total de efectos secundarios que incluyen manifestaciones de síndrome de abstinencia e hiperestimulación".
- "[El bromantano] tiene efectos simpaticomiméticos periféricos bajos. Además, no se encontraron signos de dependencia [del bromantano] ni síntomas de abstinencia".
Como tal, el bromantano tiene pocos o ningún efecto secundario (incluidos los efectos simpaticomiméticos periféricos y la hiperestimulación), no parece producir tolerancia o dependencia , no muestra síntomas de abstinencia al suspenderlo y muestra una ausencia de potencial de adicción , todos los cuales son bastante contrarios a los psicoestimulantes típicos. [1] [9] De acuerdo con los hallazgos en humanos, los animales expuestos al bromantano durante períodos prolongados de tiempo tampoco parecen desarrollar tolerancia o dependencia. [22]
Se desconoce el mecanismo de acción molecular directo preciso por el cual el bromantano actúa en última instancia como un potenciador de la síntesis de dopamina. [4] [5] Sin embargo, se ha determinado que la activación de determinadas cAMP , Ca 2 + - , y fosfolípidos dependiente de proteína quinasas tales como proteína quinasa A y, especialmente, la proteína quinasa C se corresponde con la manifestación de los efectos farmacológicos de bromantane . [17] [23] Como tal, el bromantano parece estar activando cascadas de señalización intracelular por algún mecanismo (p. Ej., Agonizando algún receptor aún no determinado ) para activar a su vez las proteínas quinasas, que a su vez provocan un aumento de la transcripción de TH y AAAD. [17] [23]
Los investigadores descubrieron que la amantadina y la memantina se unen y actúan como agonistas del receptor σ 1 (K i = 7,44 μM y 2,60 μM, respectivamente) y que la activación del receptor σ 1 está involucrada en los efectos dopaminérgicos centrales de la amantadina en concentraciones terapéuticamente relevantes. ; los autores del estudio afirmaron que este también podría ser el mecanismo de acción del bromantano, ya que pertenece a la misma familia de compuestos relacionados estructuralmente y la evidencia sugiere un papel de la dopamina en sus efectos. Pero esto también podría verse como una prueba de lo contrario, ya que el bromantano tiene efectos que son claramente diferentes de la amantadina y la memantina; si se creyera que dos compuestos diferentes operan con mecanismos idénticos, sus efectos serían a su vez igualmente similares (p. ej., la inhibición del transportador de serotonina es el mecanismo de dos antidepresivos diferentes) [24]
Inhibición de la recaptación de monoaminas
Alguna vez se pensó que el bromantano actuaba como un inhibidor de la recaptación de serotonina y dopamina. [4] [16] [25] De hecho, el bromantano inhibe la recaptación de serotonina, dopamina y, en menor medida, noradrenalina in vitro en tejido cerebral de rata. [16] [25] Sin embargo, las concentraciones necesarias para hacerlo son extremadamente altas (50 a 500 μM) y probablemente no sean clínicamente relevantes. [16] [25] (Aunque un estudio encontró un IC 50 para el transporte de dopamina de 3,56 M, con relación a 28,66 nM para mesocarbo;. Ni afectado fármaco transporte de serotonina a las concentraciones ensayadas, en contraste) [21] En cualquier caso, la La falta de efectos típicos similares a los psicoestimulantes y los efectos adversos observados con el bromantano respaldan la idea de que no actúa de manera significativa como un inhibidor de la recaptación de monoaminas , sino más bien a través de la mejora de la síntesis de dopamina.
Otras acciones
Se ha descubierto que el bromantano aumenta la expresión de neurotrofinas, incluido el factor neurotrófico derivado del cerebro y el factor de crecimiento nervioso en ciertas áreas del cerebro de rata. [26]
Aunque no es relevante en dosis clínicas, se ha encontrado que el bromantano produce efectos anticolinérgicos , incluidas acciones tanto antimuscarínicas como antinicotínicas , a dosis muy altas en animales, y estos efectos son responsables de su toxicidad (es decir, LD 50 ) en animales. [25] [27] [28] [29]
Farmacocinética
Los efectos psicoestimulantes del bromantano comienzan gradualmente en 1,5 a 2 horas y duran de 8 a 12 horas. [10]
El bromantano se usa clínicamente en dosis de 50 mg a 100 mg por día en el tratamiento de la astenia. [8]
El principal metabolito del bromantano es el 6β-hidroxibromantano. [30]
Química
El bromantano es un derivado de adamantano . También se conoce como adamantilbromfenilamina, de la que se deriva su nombre. [2]
Historia
En la década de 1960, se desarrolló el derivado de adamantano amantadina (1-aminoadamantano) como fármaco antivírico para el tratamiento de la influenza . [31] Posteriormente siguieron otros antivirales adamantanos, como la rimantadina (1- (1-aminoetil) adamantano) y la adapromina (1- (1-aminopropil) adamantano). [6] [31] Se descubrió por casualidad en 1969 que la amantadina posee propiedades dopaminérgicas centrales similares a los psicoestimulantes, [32] [33] y la investigación posterior reveló que la rimantadina y la adapromina también poseen tales propiedades. [34] La amantadina se desarrolló e introdujo luego para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson debido a su capacidad para aumentar los niveles de dopamina en el cerebro. [32] También se ha utilizado notablemente desde entonces para ayudar a aliviar la fatiga en la esclerosis múltiple . [35]
Con el conocimiento de los efectos psicoestimulantes dopaminérgicos de los derivados del adamantano, el bromantano, que es 2- (4-bromofenilamino) adamantano, se desarrolló en la década de 1980 en el Instituto Estatal de Farmacología de Zakusov, Academia Rusa de Ciencias Médicas en Moscú como "un fármaco tener propiedades psicoactivadoras y adaptógenas en condiciones complicadas (hipoxia, temperatura ambiental elevada, sobrefatiga física, estrés emocional, etc.) ”. [1] [5] Se encontró que producía efectos psicoestimulantes más marcados y prolongados que los otros adamantanos, [36] y finalmente entró en uso. [1] La droga se administró notablemente a los soldados de los ejércitos soviético y ruso para "acortar los tiempos de recuperación después de un fuerte esfuerzo físico". [1] Después de la desintegración de la Unión Soviética en 1991, se siguió investigando y caracterizando el bromantano, pero su uso se limitó principalmente a la medicina deportiva (por ejemplo, para mejorar el rendimiento deportivo). [1] En 1996, se encontró como un agente de dopaje en los Juegos Olímpicos de Verano de 1996 cuando varios atletas rusos dieron positivo, y posteriormente fue incluido en la lista de prohibidos de la Agencia Mundial Antidopaje en 1997 como agente estimulante y enmascarante . [1] [37]
El bromantano finalmente se reutilizó en 2005 como tratamiento para la neurastenia. [38] Demostró eficacia y seguridad para el tratamiento de la afección en ensayos clínicos extensos, incluidos los a gran escala , [8] y fue aprobado para esta indicación en Rusia con el nombre comercial Ladasten en algún momento alrededor de 2009. [9]
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