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No confundir con Adamantine o Adamantane .

Amantadina
Amantadine.svg
Modelo de bola y palo de amantadina.png
Datos clinicos
Nombres comercialesGocovri, Symadine, Symmetrel, otros
Otros nombres1-adamantilamina
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682064
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : B3
Vías de administraciónOral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad86–90% [1]
Enlace proteico67% [1]
MetabolismoMínimo (principalmente a metabolitos de acetilo) [1]
Vida media de eliminación10 a 31 horas [1]
ExcreciónOrina [1]
Identificadores
  • Adamantan-1-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.011.092 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 10 H 17 N
Masa molar151,253  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C1C2CC3CC1CC (C2) (C3) N
  • EnChI = 1S / C10H17N / c11-10-4-7-1-8 (5-10) 3-9 (2-7) 6-10 / h7-9H, 1-6,11H2 chequeY
  • Clave: DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N chequeY
  (verificar)

La amantadina , que se vende bajo la marca Gocovri entre otros, es un medicamento que se usa para tratar la discinesia asociada con el parkinsonismo y la influenza causada por el virus de la influenza tipo A , aunque ya no se recomienda su uso para este último debido a la resistencia generalizada a los medicamentos . [3] [4] Actúa como antagonista nicotínico , agonista de la dopamina y antagonista de NMDA no competitivo . [5] [6] El mecanismo de acción antiviral es el antagonismo del canal de protones M2 del virus de la influenza A, que evita el escape endosómico (es decir, la liberación de material genético viral en el citoplasma del hospedador). [7] [8]

La amantadina se utilizó primero para el tratamiento de la gripe A . Después de que se informaron inicialmente las propiedades antivirales en 1963, la amantadina recibió la aprobación para la profilaxis contra el virus de la influenza A en 1976. [9] Sin embargo, los virus de la influenza resistentes a la amantadina se notificaron por primera vez durante la epidemia de influenza A de 1980 y la frecuencia de la resistencia continuó aumentando en los primeros años. 2000. Actualmente, la amantadina ya no se recomienda para el tratamiento de la influenza A debido al alto nivel de resistencia a la amantadina entre los virus de la influenza A circulantes. [10] En 1973, la FDA aprobó la amantadina para su uso en el tratamiento del Parkinson.enfermedad. En 2017, se aprobó la formulación de liberación prolongada para su uso en el tratamiento de la discinesia inducida por levodopa . Los usos no aprobados incluyen la mejora de la fatiga en la esclerosis múltiple y la aceleración de la tasa de recuperación funcional y la excitación después de una lesión cerebral .

La amantadina tiene un perfil de efectos secundarios leves. Los efectos secundarios neurológicos comunes incluyen somnolencia, aturdimiento, mareos y confusión. [11] Debido a sus efectos sobre el sistema nervioso central, no debe combinarse con estimulantes del SNC o fármacos anticolinérgicos adicionales . La amantadina está contraindicada en personas con enfermedad renal en etapa terminal , dado que el fármaco se elimina por vía renal. [12] También debe tomarse con precaución en personas con agrandamiento de la próstata o glaucoma , debido a sus efectos anticolinérgicos. [13] Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas mientras se toma amantadina, ya que pueden limitar la eficacia de la vacuna administrada.

Estructura química [ editar ]

La amantadina (nombres comerciales Gocovri, Symadine y Symmetrel [6] [14] ) es el compuesto orgánico 1-adamantilamina o 1-aminoadamantano , que consta de una cadena principal de adamantano con un grupo amino sustituido en una de las cuatro posiciones de metino . [15] La rimantadina es un derivado de adamantano estrechamente relacionado con propiedades biológicas similares; [16] tanto objetivo el canal de protones M2 de virus influenza A . [5]

Mecanismo de acción [ editar ]

Enfermedad de Parkinson [ editar ]

El mecanismo de su efecto antiparkinsoniano es poco conocido. [17] La amantadina es un antagonista débil del receptor de glutamato de tipo NMDA , aumenta la liberación de dopamina y bloquea la recaptación de dopamina . [18] [19] [20] Es probable que la amantadina no inhiba la enzima monoamino oxidasa (MAO). [21] Además, la droga tiene muchos efectos en el cerebro, incluida la liberación de dopamina y norepinefrina de las terminaciones nerviosas. Parece ser un anticolinérgico (específicamente en los receptores nicotínicos alfa-7 ) como la memantina farmacéutica similar .

En 2004, se descubrió que la amantadina y la memantina se unen y actúan como agonistas del receptor σ 1 (K i = 7,44 μM y 2,60 μM, respectivamente), y que la activación del receptor σ 1 está involucrada en los efectos dopaminérgicos de la amantadina. a concentraciones terapéuticamente relevantes. [22] Estos hallazgos también pueden extenderse a otros adamantanos como la adapromina , rimantadina y bromantano , y podrían explicar los efectos similares a los psicoestimulantes de esta familia de compuestos. [22]

Influenza [ editar ]

Modelo de amantadina (rojo) que inhibe la proteína M2 de la influenza A (azul). [23]
Modelo de replicación viral.

Los mecanismos de los efectos antivirales y antiparkinsonianos de la amantadina no están relacionados. [6] [24] La amantadina se dirige a la proteína del canal iónico M2 de la influenza A. La función de la proteína M2 es permitir que el virus intracelular se replique (M2 también funciona como un canal de protones para que los iones de hidrógeno crucen hacia la vesícula) y exocitar las proteínas virales recién formadas al espacio extracelular (diseminación viral). Al bloquear el canal M2, el virus no puede replicarse debido a la replicación deteriorada, la síntesis de proteínas y la exocitosis. [25]

La amantadina y la rimantadina funcionan de una manera mecánicamente idéntica, ingresando al cilindro del canal tetramérico M 2 y bloqueando la función de los poros, es decir, la translocación de protones. [5]

Resistencia a la clase de fármacos es una consecuencia de mutaciones al poro-forro de aminoácidos residuos del canal, evitando tanto la amantadina y rimantadina de la unión y la inhibición de la canal en su forma habitual. [26]

Farmacocinética [ editar ]

La amantadina se absorbe bien por vía oral. El inicio de acción generalmente ocurre dentro de las 48 horas cuando se usa para los síndromes parkinsonianos , incluida la discinesia. A medida que aumentan las concentraciones plasmáticas de amantadina, existe un mayor riesgo de toxicidad. [27] [28]

La semivida de eliminación promedia ocho días en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal . La amantadina solo se elimina mínimamente mediante hemodiálisis . [28] [29]

La amantadina se metaboliza en pequeña medida (5-15%) por acetilación . Se excreta principalmente (90%) inalterado en la orina por excreción renal . [27]

Usos médicos [ editar ]

Enfermedad de Parkinson [ editar ]

La amantadina se usa para tratar la discinesia relacionada con la enfermedad de Parkinson y los síndromes de parkinsonismo inducidos por fármacos . [15] La amantadina se puede usar sola o en combinación con otro fármaco anti-Parkinson o anticolinérgico . [5] Los síntomas específicos a los que se dirige la terapia con amantadina son la discinesia y la rigidez. La formulación de amantadina de liberación prolongada se usa comúnmente para tratar discinesias en pacientes con enfermedad de Parkinson que reciben terapia con levodopa . [5] [30]

Una revisión Cochrane de 2003 concluyó que las pruebas demostraban de manera inadecuada la seguridad o eficacia de la amantadina para tratar la discinesia. [31]

La Organización Mundial de la Salud en 2008, informó que la amantadina no es eficaz como terapia parkinsoniana independiente. Se recomendó la amantadina para la terapia combinada con levodopa. [32]

Influenza A [ editar ]

La amantadina ya no se recomienda para el tratamiento o la profilaxis de la influenza A en los Estados Unidos. [3] La amantadina no tiene ningún efecto en la prevención o el tratamiento de las infecciones por influenza B. [3] Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Encontraron que el 100% de las muestras de influenza pandémica H3N2 estacional y 2009 fueron resistentes a los adamantanos (amantadina y rimantadina) durante la temporada de influenza 2008-2009. [5] [33]

Las pautas de los CDC se actualizaron para recomendar solo inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento y la profilaxis de la influenza. Actualmente, los CDC recomiendan no usar amantadina ni rimantadina para tratar las infecciones por influenza A. [3]

De manera similar, el informe de virología de la Organización Mundial de la Salud de 2011 mostró que todos los virus de influenza A H1N1 probados eran resistentes a la amantadina. [4] Las pautas actuales de la OMS recomiendan no usar inhibidores de M2 ​​para la influenza A. La continua alta tasa de resistencia observada en las pruebas de laboratorio de la influenza A ha reducido la prioridad de las pruebas de resistencia a M2.

Una revisión Cochrane de 2014 no encontró pruebas de la eficacia o seguridad de la amantadina utilizada para la prevención o el tratamiento de la influenza A. [34]

Efectos secundarios extrapiramidales [ editar ]

Se usa una formulación de liberación prolongada para tratar la discinesia inducida por levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson. [35] La OMS recomienda el uso de amantadina como terapia combinada para reducir los efectos secundarios de la levodopa. [32]

Usos no autorizados [ editar ]

Fatiga en la esclerosis múltiple [ editar ]

La amantadina, junto con el modafinilo y el metilfenidato , son los medicamentos más utilizados para el tratamiento de la fatiga relacionada con la esclerosis múltiple (EM) en la práctica clínica. [36] Una revisión de la literatura Cochrane de 2007 concluyó que no había evidencia general que respaldara el uso de amantadina en el tratamiento de la fatiga en pacientes con EM. [37] Una revisión Cochrane de seguimiento de 2012 indicó que puede haber alguna mejora inducida por la amantadina en la fatiga en algunas personas con EM. [38] A pesar de múltiples ensayos de control que también han demostrado mejoras en las calificaciones subjetivas y objetivas de la fatiga, no hay una conclusión final con respecto a su efectividad. [39]

Las pautas de consenso de la Sociedad Alemana de Esclerosis Múltiple (GMSS) en 2006 establecen que la amantadina produce una mejora moderada en la fatiga subjetiva, resolución de problemas, memoria y concentración. Por lo tanto, las pautas de GMSS recomiendan encarecidamente el uso de amantadina en la fatiga relacionada con la EM. [40]

Conciencia en pacientes con trastornos de la conciencia [ editar ]

Los trastornos de la conciencia (DoC) incluyen coma , estado vegetativo (VS) y estado de conciencia mínima (MCS). Se ha demostrado que la amantadina aumenta la tasa de aparición de un SCM, definido por la demostración constante de la comunicación interactiva y el uso objetivo funcional. En pacientes con lesión cerebral traumática en la unidad de cuidados intensivos , la amantadina también se ha demostrado en varios ensayos controlados aleatorios para aumentar la tasa de recuperación funcional y excitación, particularmente en el período de tiempo inmediatamente posterior a una lesión. [41] También hay informes de una mejoría significativa de la conciencia en pacientes tratados por casos no traumáticos de DoC, como en el caso de unahemorragia subaracnoidea , hemorragia cerebral y encefalopatía hipóxica . [42] En 2018, la Academia Estadounidense de Neurología (AAN) actualizó las pautas de tratamiento sobre el uso de amantadina para pacientes con DoC prolongada, recomendando el uso de amantadina (100-200 mg dos veces al día) para adultos con DoC 4 a 16 semanas después de la lesión apoyar la recuperación funcional temprana y reducir la discapacidad. [43]

Neuroplasticidad y recuperación funcional general en pacientes con lesión cerebral [ editar ]

En varios estudios, se ha demostrado que la amantadina y la memantina aceleran la tasa de recuperación de una lesión cerebral. [44] [45] La ventana de tiempo limitado después de una lesión cerebral se caracteriza por la neuroplasticidad o la capacidad de las neuronas en el cerebro para adaptarse y compensar después de una lesión. Por lo tanto, los fisiatras a menudo iniciarán a los pacientes con amantadina tan pronto como se reconozcan las deficiencias. También hay informes de casos que muestran una recuperación funcional mejorada con el tratamiento con amantadina que se produce años después de la lesión cerebral inicial. [41] No hay pruebas suficientes para determinar si las ganancias funcionales son el resultado de efectos a través de la dopamina oVías de la noradrenalina . Algunos pacientes pueden beneficiarse de la estimulación directa con dopamina con amantadina, mientras que otros pueden beneficiarse más de otros estimulantes que actúan más en la vía de la noradrenalina, como el metilfenidato . [41] No está claro si el tratamiento con amantadina mejora los resultados a largo plazo o simplemente acelera la recuperación. [46] No obstante, la aceleración de la recuperación inducida por amantadina reduce la carga de la discapacidad, disminuye los costos de atención médica y minimiza los factores de estrés psicosocial en los pacientes.

Efectos adversos [ editar ]

La amantadina generalmente se tolera bien y tiene un perfil de efectos secundarios leves. [47]

Neurológico [ editar ]

Los efectos secundarios incluyen somnolencia (especialmente al conducir), aturdimiento, caídas y mareos. [48] Los pacientes que reciben amantadina deben evitar la combinación con otros agentes depresores del sistema nervioso central (SNC), como el alcohol. El consumo excesivo de alcohol puede aumentar la posibilidad de efectos sobre el sistema nervioso central como mareos, confusión y aturdimiento. [49]

Los efectos adversos graves raros incluyen síndrome neuroléptico maligno , depresión, convulsiones, psicosis e ideación suicida. [49] También se ha asociado con acciones desinhibidas (juegos de azar, actividad sexual, gastos, otras adicciones) y una disminución del control sobre las compulsiones. [48]

Cardiovascular [ editar ]

La amantadina puede causar hipotensión ortostática, síncope y edema periférico. [48]

Gastrointestinal [ editar ]

La amantadina también se ha asociado con sequedad de boca y estreñimiento. [48]

Piel [ editar ]

También se han notificado casos raros de erupciones cutáneas, como el síndrome de Stevens-Johnson y la livedo reticularis, en pacientes tratados con amantadina. [50] [51]

Embarazo y lactancia [ editar ]

La amantadina pertenece a la categoría C de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el embarazo. Se han observado efectos teratogénicos en humanos (informes de casos) y estudios de reproducción animal. La amantadina también puede estar presente en la leche materna y alterar negativamente la producción o excreción de leche materna. La decisión de amamantar durante la terapia con amantadina debe considerar el riesgo de exposición del bebé, los beneficios de la lactancia materna y los beneficios del medicamento para la madre. [49]

Interacciones [ editar ]

La amantadina puede afectar al sistema nervioso central debido a sus propiedades dopaminérgicas y anticolinérgicas. Los mecanismos de acción no se conocen completamente. Debido a los efectos sobre el SNC, se requiere precaución al prescribir estimulantes del SNC o fármacos anticolinérgicos adicionales. [24] Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo de alcohol con amantadina debido al aumento de los efectos depresores del SNC. [52] Además, se deben evitar los fármacos antidopaminérgicos como la metoclopramida y los antipsicóticos típicos . [53] [54] Estas interacciones probablemente estén relacionadas con mecanismos de acción dopaminérgicos opuestos, que inhiben los efectos anti-Parkinson de la amantadina.

Contraindicaciones [ editar ]

La amantadina está contraindicada en personas con enfermedad renal en etapa terminal . [35] El fármaco se elimina por vía renal. [6] [24] [55]

La amantadina puede tener efectos secundarios anticolinérgicos . Por lo tanto, los pacientes con agrandamiento de la próstata o glaucoma deben usarlo con precaución. [56]

Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas mientras se toma amantadina. [35] Es posible que la amantadina inhiba la replicación viral y reduzca la eficacia de las vacunas administradas. La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . Recomienda evitar la amantadina durante dos semanas antes de la administración de la vacuna y 48 horas después. [24]

Historia [ editar ]

Influenza A [ editar ]

Las propiedades antivirales se informaron por primera vez en 1963 en el Hospital de la Universidad de Illinois en Chicago. En este estudio de prueba de amantadina, los estudiantes universitarios voluntarios estuvieron expuestos a un desafío viral. El grupo que recibió amantadina (100 miligramos 18 horas antes de la exposición viral) tuvo menos infecciones por influenza asiática que el grupo placebo . [9] La amantadina recibió la aprobación para el tratamiento del virus de la influenza A [57] [58] [59] [60] en adultos en 1976. [9] Se usó por primera vez en Alemania Occidental en 1966. La amantadina fue aprobada por el US Food and Drug Administration en octubre de 1968, como profilácticoagente contra la influenza asiática (H2N2) y recibió la aprobación para uso profiláctico para la influenza A en 1976. [9] [12] [61]

Durante la epidemia de influenza A de 1980, se notificaron los primeros virus de influenza resistentes a la amantadina. La frecuencia de resistencia a la amantadina entre los virus de la influenza A ( H3N2 ) de 1991 a 1995 fue tan baja como 0,8%. En 2004, la frecuencia de resistencia aumentó al 12,3%. Un año después, la resistencia aumentó significativamente al 96%, 72% y 14,5% en China, Corea del Sur y Estados Unidos, respectivamente. Para 2006, el 90,6% de las cepas de H3N2 y el 15,6% de H1N1 eran resistentes a la amantadina. Se encontró que la mayoría de los aislados de H3N2 resistentes a la amantadina (98,2%) contenían una mutación S31N en el dominio transmembrana M2 que confiere resistencia a la amantadina. [62] Actualmente, adamantanoLa resistencia es alta entre los virus de influenza A circulantes. Por lo tanto, ya no se recomiendan para el tratamiento de la influenza A. [63]

Enfermedad de Parkinson [ editar ]

Un hallazgo incidental en 1969 provocó investigaciones sobre la efectividad de la amantadina para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. [9] A una mujer con enfermedad de Parkinson se le recetó amantadina para tratar su infección por influenza e informó que su rigidez de rueda dentada y sus temblores mejoraron. También informó que sus síntomas empeoraron después de terminar el curso de amantadina. [9] El informe de caso publicado no fue inicialmente corroborado por ningún otro caso por la literatura médica o los datos del fabricante. Un equipo de investigadores observó a un grupo de diez pacientes con enfermedad de Parkinson y les dio amantadina. Siete de los diez pacientes mostraron una mejoría, lo que fue una evidencia convincente de la necesidad de un ensayo clínico. El ensayo de 1969 (autor principal Robert S. Schwab, MD) incluyó a 163 pacientes con enfermedad de Parkinson y el 66% experimentó una reducción subjetiva u objetiva de los síntomas con una dosis diaria máxima de 200 mg. [9] [64] Estudios adicionales del equipo de Schwab siguieron a los pacientes durante períodos más prolongados y en diferentes combinaciones de fármacos neurológicos. [sesenta y cinco]Se encontró que era un fármaco seguro que podía usarse durante largos períodos de tiempo con pocos efectos secundarios, como monoterapia o en combinación con L-dopa o fármacos anticolinérgicos. [9] En abril de 1973, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó la amantadina para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. [66] [9]

En 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó el uso de amantadina en una formulación de liberación prolongada desarrollada por Adamas Pharma para el tratamiento de la discinesia , un efecto adverso de la levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson. [67] [68]

Mal uso veterinario [ editar ]

En 2005, se informó que los avicultores chinos habían usado amantadina para proteger a las aves contra la influenza aviar . [69] En los países occidentales y de acuerdo con las regulaciones internacionales de ganado, la amantadina está aprobada solo para su uso en humanos. Los pollos en China han recibido aproximadamente 2.600 millones de dosis de amantadina. [69] Las cepas de la gripe aviar ( H5N1 ) en China y el sureste de Asia ahora son resistentes a la amantadina, aunque las cepas que circulan en otros lugares todavía parecen ser sensibles. Si las cepas del virus resistentes a la amantadina se propagan, los fármacos de elección en un brote de gripe aviar probablemente se limitarán a los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir.que bloquean la acción de la enzima neuraminidasa viral en la superficie de las partículas del virus de la influenza. [62] Sin embargo, existe una incidencia cada vez mayor de resistencia al oseltamivir en las cepas de influenza circulantes (p. Ej., H1N1 ), lo que destaca la necesidad de nuevas terapias contra la influenza. [70]

En septiembre de 2015, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Anunció el retiro del mercado de las golosinas para perros Dingo Chip Twists "Chicken in the Middle" porque el producto tiene el potencial de estar contaminado con amantadina. [71]

Ver también [ editar ]

  • Tromantadina

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Amantadina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Clorhidrato de amantadina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.