La catecol- O- metiltransferasa ( COMT ; EC 2.1.1.6 ) es una de varias enzimas que degradan las catecolaminas (neurotransmisores como dopamina , epinefrina y norepinefrina ), catecolestrógenos y varios fármacos y sustancias que tienen una estructura de catecol . [3] En los seres humanos, la proteína catecol- O- metiltransferasa está codificada por el gen COMT . [4]Se producen dos isoformas de COMT: la forma corta soluble (S-COMT) y la forma larga unida a membrana (MB-COMT). Como la regulación de las catecolaminas se ve afectada en una serie de afecciones médicas, varios fármacos se dirigen a la COMT para alterar su actividad y, por lo tanto, la disponibilidad de catecolaminas. [5] COMT fue descubierto por primera vez por el bioquímico Julius Axelrod en 1957. [6]
Catecol-O-metiltransferasa | |||||||
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Identificadores | |||||||
Alias | COMT | ||||||
Identificaciones externas | GeneCards : [1] | ||||||
Ortólogos | |||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||
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Búsqueda en PubMed | n / A | n / A | |||||
Wikidata | |||||||
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catecol- O- metiltransferasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.1.1.6 | |||||||
No CAS. | 9012-25-3 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Función
La catecol- O- metiltransferasa participa en la inactivación de los neurotransmisores de catecolaminas ( dopamina , epinefrina y norepinefrina ). La enzima introduce un grupo metilo a la catecolamina, que es donada por S-adenosil metionina (SAM). Cualquier compuesto que tenga una estructura de catecol, como los catecolestrógenos y los flavonoides que contengan catecol, son sustratos de COMT.
La levodopa , un precursor de las catecolaminas, es un sustrato importante de COMT. Los inhibidores de la COMT, como la entacapona , salvan la levodopa de la COMT y prolongan la acción de la levodopa. [7] La entacapona es un fármaco adjunto de la terapia con levodopa muy utilizado. Cuando se administra con un inhibidor de la dopa descarboxilasa (carbidopa o benserazida), la levodopa se conserva de manera óptima. Esta "triple terapia" se está convirtiendo en un estándar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .
Las reacciones específicas catalizadas por COMT incluyen:
- Dopamina → 3-metoxitiramina
- DOPAC → HVA ( ácido homovanílico )
- Norepinefrina → Normetanefrina
- Epinefrina → Metanefrina
- Dihidroxifeniletilenglicol (DOPEG) → Metoxihidroxifenilglicol (MOPEG)
- Ácido 3,4-dihidroximandélico (DOMA) → Ácido vanililmandélico (VMA)
En el cerebro, la degradación de la dopamina dependiente de COMT es de particular importancia en las regiones del cerebro con baja expresión del transportador de dopamina presináptico (DAT), como la corteza prefrontal . [8] [9] [10] [11] (En el PFC, la dopamina también es eliminada por los transportadores presinápticos de norepinefrina (NET) y degradada por la monoamino oxidasa ). [12] Existe controversia sobre el predominio y la orientación de la COMT unida a la membrana en el SNC, [13] [14] [15] es decir, si este proceso COMT está activo intracelularmente en las neuronas postsinápticas y la glía, u orientado hacia afuera en la membrana, actuando extracelularmente sobre la dopamina sináptica y extrasináptica.
La COMT soluble también se puede encontrar extracelularmente, aunque la COMT extracelular juega un papel menos significativo en el SNC que en la periferia. [16] : 210 A pesar de su importancia en las neuronas, la COMT se expresa principalmente en el hígado. [16] : 135
Genética en humanos
La proteína COMT está codificada por el gen COMT . El gen está asociado con variantes alélicas. El mejor estudiado es Val 158 Met . [11] Otros son rs737865 y rs165599 que se han estudiado, por ejemplo, para su asociación con rasgos de personalidad , [17] respuesta a medicamentos antidepresivos , [18] y riesgo de psicosis asociado con la enfermedad de Alzheimer . [19] La COMT se ha estudiado como un gen potencial en la patogenia de la esquizofrenia; sin embargo, los metanálisis no encuentran asociación entre el riesgo de esquizofrenia y varios polimorfismos, [20] incluido Val 158 Met. [21] [22] [23]
Polimorfismo Val 158 Met
Un polimorfismo funcional de un solo nucleótido (una variante normal común) del gen de la catecol- O- metiltransferasa da como resultado una mutación de valina a metionina en la posición 158 (Val 158 Met) rs4680 . [11] In vitro, la variante homocigótica de Val metaboliza la dopamina hasta cuatro veces más que su contraparte de metionina. [18] Sin embargo, in vivo la variante de Met se sobreexpresa en el cerebro, [24] lo que resulta en una disminución del 40% (en lugar de una disminución del 75%) en la actividad enzimática funcional. [25] Las tasas más bajas de catabolismo para el alelo Met dan como resultado niveles más altos de dopamina sináptica después de la liberación de neurotransmisores, lo que finalmente aumenta la estimulación dopaminérgica de la neurona postsináptica. Dado el papel preferencial de la COMT en la degradación prefrontal de la dopamina, se cree que el polimorfismo Val 158 Met ejerce sus efectos sobre la cognición al modular la señalización de la dopamina en los lóbulos frontales .
Se ha demostrado que la variante genética afecta las tareas cognitivas ampliamente relacionadas con la función ejecutiva , como el cambio de conjuntos, la inhibición de la respuesta, el pensamiento abstracto y la adquisición de reglas o estructura de tareas. [26] [ fuente médica no confiable ] [27] [ fuente médica no confiable ] [28] [ fuente médica no confiable ]
Los efectos comparables en tareas cognitivas similares, los lóbulos frontales y el neurotransmisor dopamina también se han relacionado con la esquizofrenia . [29] [30] Se ha propuesto que una variante hereditaria de COMT es uno de los factores genéticos que pueden predisponer a alguien a desarrollar esquizofrenia más adelante en la vida. [31] [ fuente médica no confiable ] Un estudio más reciente arrojó dudas sobre la conexión propuesta entre este gen y cualquier presunto efecto casual del cannabis en el desarrollo de la esquizofrenia. [32] [ fuente médica no confiable ]
Se encontró que un polimorfismo de un solo nucleótido no sinónimo rs4680 estaba asociado con el factor de depresión de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) y la eficiencia de la emoción en sujetos con esquizofrenia . [33] Cada vez se reconoce más que la variación alélica en el gen COMT también es relevante para el procesamiento emocional, ya que parece influir en la interacción entre las regiones prefrontal y límbica. La investigación realizada en la Sección de Neurobiología de la Psicosis del Instituto de Psiquiatría del King's College de Londres ha demostrado un efecto de la COMT tanto en pacientes con trastorno bipolar como en sus familiares, [34] [ fuente médica no confiable ] pero estos hallazgos no se han replicado, por lo que lejos.
El polimorfismo COMT Val 158 Met también tiene un efecto pleiotrópico sobre el procesamiento emocional. [34] [ fuente médica no confiable ] [35] [ fuente médica no confiable ] Además, se ha demostrado que el polimorfismo afecta las calificaciones del bienestar subjetivo . Cuando se midió a 621 mujeres con el monitoreo de la muestra de experiencia , que es similar a la evaluación del estado de ánimo como respuesta al reloj con pitido, la forma met / met confiere el doble de sensación mental subjetiva de bienestar de una amplia variedad de eventos diarios. La capacidad de experimentar recompensa aumentó con el número de alelos Met. [36] [ fuente médica no confiable ] Además, el efecto de un genotipo diferente fue mayor para los eventos que se sintieron más agradables. El tamaño del efecto de la moderación genotípica fue bastante grande: los sujetos con el genotipo Val / Val generaron cantidades casi similares de bienestar subjetivo de un 'evento muy agradable' como lo hicieron los sujetos Met / Met de un 'evento un poco placentero'. La variación genética con impacto funcional en el tono de la dopamina cortical tiene una fuerte influencia en la experiencia de recompensa en el flujo de la vida diaria. [36] En un estudio, los participantes con el fenotipo met / met describieron un aumento del afecto positivo dos veces mayor en amplitud que los participantes con el fenotipo Val / Val después de eventos muy agradables o placenteros. [36] [ fuente médica no confiable ]
Una revisión encontró que aquellos con Val / Val tendían a ser más extrovertidos, más buscadores de novedades y menos neuróticos que aquellos con el alelo Met / Met [37]
Disfunción de la articulación temporomandibular.
La disfunción de la articulación temporomandibular (TMD) no parece ser un trastorno genético clásico; sin embargo, se ha sugerido que las variaciones en el gen que codifica la COMT son responsables de la herencia de una predisposición a desarrollar TMD durante la vida. [38]
Nomenclatura
COMT es el nombre que se le da al gen que codifica esta enzima. La O en el nombre significa oxígeno , no orto .
Inhibidores de COMT
Los inhibidores de la COMT incluyen entacapona , tolcapona , opicapona y nitecapona . Todos, excepto la nitecapona, se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [39] El riesgo de toxicidad hepática y trastornos digestivos relacionados restringe el uso de tolcapone. [40]
Ver también
- Dopamina
- Esquizofrenia
- O- metiltransferasa
Imágenes Adicionales
Referencias
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enlaces externos
- Catecol + O-metiltransferasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P21964 (Human Catechol O-methyltransferase) en PDBe-KB .