Una chispa de calcio es la liberación microscópica de calcio ( Ca 2+ ) de un depósito conocido como retículo sarcoplásmico (SR) , ubicado dentro de las células musculares . [1] Esta liberación se produce a través de un canal iónico dentro de la membrana del SR , conocido como receptor de rianodina (RyR) , que se abre al activarse. [2] Este proceso es importante ya que ayuda a mantener la concentración de Ca 2+ dentro de la célula . También inicia la contracción de los músculos esqueléticos y cardíacos.y relajación muscular en músculos lisos . Las chispas de Ca 2+ son importantes en fisiología, ya que muestran cómo el Ca 2+ puede usarse a nivel subcelular, para señalar tanto cambios locales, conocidos como control local, [3] como cambios celulares completos.
Activación
Como se mencionó anteriormente, las chispas de Ca 2+ dependen de la apertura de los receptores de rianodina, de los cuales hay tres tipos:
- Tipo 1 : se encuentra principalmente en el músculo esquelético.
- Tipo 2 : se encuentra principalmente en el corazón.
- Tipo 3 : se encuentra principalmente en el cerebro.
La apertura del canal permite que el Ca 2+ pase del SR a la celda. Esto aumenta la concentración local de Ca 2+ alrededor del RyR, en un factor de 10. [4] Las chispas de calcio pueden ser provocadas o espontáneas, como se describe a continuación.
Evocado
Los impulsos eléctricos, conocidos como potenciales de acción , viajan a lo largo de la membrana celular (sarcolema) de las células musculares . [5] En el sarcolema de las células del músculo liso se encuentran los receptores, llamados receptores de dihidropiridina (DHPR). Sin embargo, en las células del músculo esquelético y cardíaco, estos receptores se encuentran dentro de estructuras conocidas como túbulos T, que son extensiones de la membrana plasmática que penetran profundamente en la célula (ver figura 1). [6] [7] Estos DHPR están ubicados directamente frente a los receptores de rianodina , ubicados en el retículo sarcoplásmico [8] y la activación por el potencial de acción hace que los DHPR cambien de forma. [9]
En el músculo cardíaco y liso , la activación de la DHPR hace que forme un canal iónico . [10] Esto permite que el Ca 2+ pase al interior de la célula , aumentando la concentración local de Ca 2+ , alrededor del RyR. Cuando cuatro moléculas de Ca 2+ se unen al RyR, se abre, lo que resulta en una mayor liberación de Ca 2+ , desde el SR. Este proceso de usar Ca 2+ para activar la liberación de Ca 2+ de la SR se conoce como liberación de calcio inducida por calcio . [11]
Sin embargo, en el músculo esquelético, el DHPR toca el RyR. Por lo tanto, el cambio de forma del DHPR activa el RyR directamente, sin la necesidad de que Ca 2+ inunde primero la celda. Esto hace que el RyR se abra, lo que permite que el Ca 2+ se libere del SR. [12]
Espontáneo
Las chispas de Ca 2+ también pueden ocurrir en células en reposo (es decir, células que no han sido estimuladas por un potencial de acción). Esto ocurre aproximadamente 100 veces por segundo en cada celda [13] y es el resultado de que la concentración de Ca 2+ es demasiado alta. Se cree que un aumento de Ca 2+ dentro del SR se une a los sitios sensibles al Ca 2+ en el interior del RyR, lo que hace que el canal se abra. Además de esto, una proteína llamada calsequestrina (que se encuentra dentro del SR) se desprende del RyR, cuando la concentración de calcio es demasiado alta, lo que nuevamente permite que el canal se abra (consulte el retículo sarcoplásmico para obtener más detalles). De manera similar, una disminución en la concentración de Ca 2+ dentro de la SR también ha demostrado reducir la sensibilidad de RyR. Se cree que esto se debe a que la calsequestrina se une con más fuerza al RyR, lo que evita que se abra y disminuye la probabilidad de una chispa espontánea. [14]
Calcio después de la liberación
Hay aproximadamente 10,000 grupos de receptores de rianodina dentro de una sola célula cardíaca, y cada grupo contiene alrededor de 100 receptores de rianodina. [13] Durante una sola chispa espontánea, cuando se libera Ca 2+ del SR, el Ca 2+ comienza a moverse alrededor de la célula , de la misma manera que el olor a perfume se esparce por una habitación cuando se rocía (ver difusión para más detalles). Como los RyR en el corazón son activados por Ca 2+ , el movimiento del Ca 2+ liberado durante una chispa espontánea puede activar otros RyR vecinos dentro del mismo grupo. Sin embargo, por lo general no hay suficiente Ca 2+ presente en una sola chispa para llegar a un grupo vecino de receptores . [13] Sin embargo, el calcio puede enviar una señal al DHPR, lo que hace que se cierre y evita una mayor afluencia de calcio. Esto se conoce como retroalimentación negativa . [15]
Un aumento en la concentración de Ca 2+ dentro de la célula o la producción de una chispa más grande, puede conducir a una liberación de calcio lo suficientemente grande como para que el grupo vecino pueda ser activado por el primero. Esto se conoce como activación de chispa inducida por chispas y puede conducir a una ola de liberación de calcio de Ca 2+ que se extiende por la célula. [13]
Durante las chispas de Ca 2+ evocadas , todos los grupos de receptores de rianodina en toda la célula se activan casi exactamente al mismo tiempo. Esto produce un aumento en la concentración de Ca 2+ en toda la célula (no solo localmente) y se conoce como un Ca 2+ transitorio de célula completa . Este Ca 2+ luego se une a una proteína, llamada troponina , iniciando la contracción, a través de un grupo de proteínas conocidas como miofilamentos. [dieciséis]
En las células del músculo liso , el Ca 2+ liberado durante una chispa se utiliza para la relajación muscular. Esto se debe a que el Ca 2+ que ingresa a la célula a través del DHPR en respuesta al potencial de acción , estimula tanto la contracción muscular como la liberación de calcio del SR. El Ca 2+ liberado durante la chispa, luego activa otros dos canales iónicos en la membrana. Un canal permite que los iones de potasio entren en la célula , mientras que el otro permite que los iones de cloruro salgan de la célula . El resultado de este movimiento de iones es que el voltaje de la membrana se vuelve más negativo. Esto desactiva el DHPR (que fue activado por el potencial de membrana positivo producido por el potencial de acción), lo que hace que se cierre y detenga el flujo de Ca 2+ hacia la célula, lo que lleva a la relajación. [17]
Terminación
El mecanismo por el cual termina la liberación de SR Ca 2+ aún no se comprende completamente. Las principales teorías actuales se describen a continuación:
Agotamiento local de SR Ca 2+
Esta teoría sugiere que durante una chispa de calcio, a medida que el calcio sale del SR, la concentración de Ca 2+ dentro del SR se vuelve demasiado baja. Sin embargo, no se pensó que este fuera el caso de las chispas espontáneas, ya que la liberación total durante una chispa de Ca 2+ es pequeña en comparación con el contenido total de SR Ca 2+ y los investigadores han producido chispas que duran más de 200 milisegundos, lo que demuestra que todavía hay queda suficiente Ca 2+ dentro del SR después de una chispa "normal" (200 ms). [18] Sin embargo, el agotamiento local en la unión SR puede ser mucho mayor de lo que se pensaba anteriormente (ver [19] ). Sin embargo, durante la activación de un gran número de receptores de rianodina, como es el caso durante la liberación de Ca 2+ evocada eléctricamente , todo el SR está agotado en aproximadamente un 50% de Ca 2+ y este mecanismo desempeñará un papel importante en la reactivación de la liberación.
Desgaste estocástico
A pesar del nombre complicado, esta idea simplemente sugiere que todos los receptores de rianodina en un grupo y los receptores de dihidropiridina asociados se cierran aleatoriamente al mismo tiempo. Esto no solo evitaría la liberación de calcio del SR, sino que también detendría el estímulo para la liberación de calcio (es decir, el flujo de calcio a través del DHPR). [20] Sin embargo, debido a la gran cantidad de RyR y DHPR en una sola celda, esta teoría parece poco realista, ya que existe una probabilidad muy pequeña de que se cierren todos al mismo tiempo. [18]
Inactivación / adaptación
Esta teoría sugiere que después de la activación del RyR y la posterior liberación de Ca 2+ , el canal se cierra brevemente para recuperarse. Durante este tiempo, el canal no se puede volver a abrir, incluso si hay calcio presente (es decir, el RyR está inactivo) o el canal se puede volver a abrir, sin embargo, se requiere más calcio de lo habitual para activarlo (es decir, el RyR está en una fase de adaptación) . Esto significaría que uno por uno los RyR se cerrarían, poniendo así fin a la chispa. [20]
Teoría de los cúmulos pegajosos
Esta teoría sugiere que las tres teorías anteriores juegan un papel en la prevención de la liberación de calcio. [21]
Descubrimiento
Las chispas espontáneas de Ca 2+ fueron descubiertas en células del músculo cardíaco de ratas en 1992 por Peace Cheng y Mark B. Cannell en el laboratorio de Jon Lederer en la Universidad de Maryland, Baltimore, EE. UU.
Inicialmente, la idea fue rechazada por la revista científica Nature , que creía que las chispas solo estaban presentes en condiciones de laboratorio (es decir, eran artefactos), por lo que no ocurrirían naturalmente dentro del cuerpo. Sin embargo, rápidamente se reconoció que eran de fundamental importancia para la fisiología muscular , y que desempeñaban un papel muy importante en el acoplamiento excitación-contracción.
El descubrimiento fue posible gracias a las mejoras en los microscopios confocales . Esto permitió detectar la liberación de Ca 2+ , que se destacó utilizando una sustancia conocida como fluo-3 , que provocó que el Ca 2+ brillara. Las “chispas” de Ca 2+ se denominaron así debido a la naturaleza espontánea y localizada de la liberación de Ca 2+ , así como al hecho de que son el evento de iniciación del acoplamiento de excitación-contracción .
Detección y análisis
Debido a la importancia de las chispas de Ca 2+ para explicar las propiedades de activación de los receptores de rianodina in situ (dentro del cuerpo), muchos estudios se han centrado en mejorar su detectabilidad [22] [23] con la esperanza de que mediante la detección precisa y confiable de todo el Ca 2+ eventos de chispas, sus verdaderas propiedades pueden finalmente ayudarnos a responder al misterio sin resolver de la terminación de chispas.
Ver también
- Liberación de calcio inducida por calcio
- Microscopia confocal
- Receptor de ryanodina
Referencias
- ^ Cheng, H .; Lederer, WJ; Cannell, MB (1993). "Chispas de calcio: eventos elementales subyacentes al acoplamiento de excitación-contracción en el músculo cardíaco". Ciencia . 262 (5134): 740–744. Código Bibliográfico : 1993Sci ... 262..740C . doi : 10.1126 / science.8235594 . PMID 8235594 .
- ^ Lanner, JT, Georgiou, DK, Joshi, AD y Hamilton, SL (2010) 'Receptores de ryanodina: estructura, expresión, detalles moleculares y función en la liberación de calcio', 2 (11)
- ^ Cannell, M. y Kong, C. (2011) 'Control local en el acoplamiento EC cardíaco', Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 52 (2), págs. 298-303.
- ^ Hoang-Trong, TM, Ullah, A. y Jafri, SM (2015) 'Calcio chispas en el corazón: dinámica y regulación', 6
- ^ Lodish, H., Berk, A., Zipursky, LS, Matsudaira, P., Baltimore, D. y Darnell, J. (2000) El potencial de acción y conducción de impulsos eléctricos. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21668/ (Consulta: 11 de febrero de 2017)
- ^ Brette, F .; Orchard, C. (2003). "Función del túbulo T en miocitos cardíacos de mamíferos" . Investigación de circulación . 92 (11): 1182–92. doi : 10.1161 / 01.res.0000074908.17214.fd .
- ^ Cheng, Heping; Lederer, WJ (1 de octubre de 2008). "Chispas de calcio". Revisiones fisiológicas . 88 (4): 1491-1545. doi : 10.1152 / physrev.00030.2007 . ISSN 0031-9333 . PMID 18923188 .
- ^ Scriven, DRL; Dan, P .; Moore, EDW (2000). "Distribución de proteínas implicadas en el acoplamiento de excitación-contracción en miocitos ventriculares de rata" . Biophys. J . 79 (5): 2682–2691. Código bibliográfico : 2000BpJ .... 79.2682S . doi : 10.1016 / s0006-3495 (00) 76506-4 . PMC 1301148 . PMID 11053140 .
- ^ Araya, R .; Liberona, J .; Cárdenas, J .; Riveros, N .; Estrada, M .; Powell, J .; Carrasco, M .; Jaimovich, E. (2003). "Receptores de dihidropiridina como sensores de voltaje para una señal de calcio lenta evocada por despolarización, mediada por IP3R, en las células del músculo esquelético" . La Revista de Fisiología General . 121 (1): 3-16. doi : 10.1085 / jgp.20028671 . PMC 2217318 . PMID 12508050 .
- ^ Kotlikoff, M (2003). "Liberación de calcio inducida por calcio en el músculo liso: el caso de acoplamiento flojo" . Avances en Biofísica y Biología Molecular . 83 (3): 171–91. doi : 10.1016 / s0079-6107 (03) 00056-7 . PMID 12887979 .
- ^ Fabiato, A (1983). "Liberación de calcio inducida por calcio del retículo sarcoplásmico cardíaco". Soy. J. Physiol . 245 : C1 – C14. doi : 10.1152 / ajpcell.1983.245.1.c1 . PMID 6346892 .
- ^ Meissner, G .; Lu, X. (1995). "Interacciones del receptor de dihidropiridina-receptor de rianodina en el acoplamiento de excitación-contracción del músculo esquelético". Informes de biociencia . 15 (5): 399–408. doi : 10.1007 / bf01788371 . PMID 8825041 .
- ^ a b c d Cheng, H .; Lederer, W. (2008). "Chispas de calcio". Revisiones fisiológicas . 88 (4): 1491–545. doi : 10.1152 / physrev.00030.2007 . PMID 18923188 .
- ^ Bassani, JW; Yuan, W .; Bers, DM (1 de mayo de 1995). "La liberación de SR Ca fraccional está regulada por el contenido de Ca de activación y SR Ca en los miocitos cardíacos". Revista estadounidense de fisiología. Fisiología celular . 268 (5): C1313 – C1319. doi : 10.1152 / ajpcell.1995.268.5.c1313 . ISSN 0363-6143 . PMID 7762626 .
- ^ Sham, JSK; et al. (1998). "Terminación de la liberación de Ca2 + por una inactivación local de los receptores de rianodina en miocitos cardíacos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (25): 15096-15101. doi : 10.1073 / pnas.95.25.15096 . PMC 24581 . PMID 9844021 .
- ^ Herzberg, O .; Moult, J .; James, M. (1986). "Unión de calcio a la troponina C del músculo esquelético y la regulación de la contracción muscular". Simposio de la Fundación Ciba . Simposios de la Fundación Novartis. 122 : 120–44. doi : 10.1002 / 9780470513347.ch8 . ISBN 9780470513347. PMID 3792134 .
- ^ Webb, R (2003). "Contracción y relajación del músculo liso". Avances en la educación fisiológica . 27 (4): 201–6. doi : 10.1152 / avances.2003.27.4.201 .
- ^ a b Bers, DM (2002). "Acoplamiento de excitación-contracción cardíaca". Naturaleza . 415 (6868): 198-205. Código bibliográfico : 2002Natur.415..198B . doi : 10.1038 / 415198a . PMID 11805843 .
- ^ Kong CHT, Laver DR, Cannell MB (2013). "Extracción de flujos de Ca submicroscópicos de imágenes de indicadores fluorescentes borrosas y ruidosas con un enfoque de ajuste de modelo detallado". PLoS Comput Biol [Internet] . 9 (2) : e1002931–7.CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
- ^ a b Sham, JSK; et al. (1998). "Terminación de la liberación de Ca2 + por una inactivación local de los receptores de rianodina en miocitos cardíacos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (25): 15096-15101. doi : 10.1073 / pnas.95.25.15096 . PMC 24581 . PMID 9844021 .
- ^ Sobie, EA, Dilly, KW, Cruz, J. dos S., Lederer, JW y Jafri, SM (2002) 'Terminación de chispas cardíacas de ca (2+): un modelo matemático de investigación de la liberación de calcio inducida por calcio', 83 (1)
- ^ Cheng H, Song LS, Shirokova N, et al. (Febrero de 1999). "Distribución de amplitud de chispas de Ca 2+ en imágenes confocales: teoría y estudios con un método de detección automática" . Revista biofísica . 76 (2): 606-17. doi : 10.1016 / S0006-3495 (99) 77229-2 . PMC 1300067 . PMID 9929467 .
- ^ Sebille S, Cantereau A, Vandebrouck C y col. (Enero de 2005). " Chispas de Ca 2+ en las células musculares: procedimientos interactivos para la detección automática y mediciones en series de imágenes confocales de exploración de línea". Métodos y programas informáticos en biomedicina . 77 (1): 57–70. doi : 10.1016 / j.cmpb.2004.06.004 . PMID 15639710 .
enlaces externos
Software
- SparkMaster: análisis automatizado de chispas de Ca 2+ con ImageJ : software gratuito para el análisis de chispas de Ca 2+ en imágenes de barrido de líneas confocales