El enfoque del gen candidato para realizar estudios de asociación genética se centra en las asociaciones entre la variación genética dentro de genes de interés preespecificados y los fenotipos o estados patológicos. Esto contrasta con los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), que escanean todo el genoma en busca de variaciones genéticas comunes. Los genes candidatos se seleccionan con mayor frecuencia para su estudio basándose en el conocimiento a priori del impacto funcional biológico del gen en el rasgo o enfermedad en cuestión. [1] [2]El fundamento de centrarse en la variación alélica en regiones del genoma específicas y biológicamente relevantes es que ciertas mutaciones afectarán directamente la función del gen en cuestión y conducirán a que se investigue el fenotipo o el estado patológico. Este enfoque generalmente utiliza el diseño de estudio de casos y controles para tratar de responder la pregunta: "¿Se ve un alelo de un gen candidato con más frecuencia en sujetos con la enfermedad que en sujetos sin la enfermedad?" [1] Los genes candidatos que se supone que están asociados con rasgos complejos generalmente no han sido replicados por GWAS posteriores. [3] [4] [5]El fracaso de los estudios de genes candidatos para arrojar luz sobre los genes específicos subyacentes a tales rasgos se ha atribuido a un poder estadístico insuficiente . [6]
Selección
Los genes candidatos adecuados se seleccionan generalmente basándose en la relevancia biológica, fisiológica o funcional conocida para la enfermedad en cuestión. Este enfoque está limitado por su dependencia del conocimiento existente sobre la biología teórica o conocida de la enfermedad. Sin embargo, las herramientas moleculares permiten conocer los mecanismos de la enfermedad y señalar las posibles regiones de interés en el genoma. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y el mapeo de locus de rasgos cuantitativos (QTL) examinan la variación común en todo el genoma y, como tal, pueden detectar una nueva región de interés que se encuentra en o cerca de un gen candidato potencial. Los datos de microarrays permiten a los investigadores examinar la expresión genética diferencial entre casos y controles, y pueden ayudar a identificar nuevos genes potenciales de interés. [7]
La gran variabilidad entre organismos a veces puede dificultar la distinción de la variación normal en los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de un gen candidato con variación asociada a la enfermedad. [8] Al analizar grandes cantidades de datos, hay varios otros factores que pueden ayudar a conducir a la variante más probable. Estos factores incluyen prioridades en SNP, riesgo relativo de cambio funcional en genes y desequilibrio de ligamiento entre SNP. [9]
Además, la disponibilidad de información genética a través de bases de datos en línea permite a los investigadores extraer datos existentes y recursos basados en la web para nuevos objetivos genéticos candidatos. [10] Hay muchas bases de datos en línea disponibles para investigar genes entre especies.
- Gene es una de esas bases de datos que permite el acceso a información sobre fenotipos, vías y variaciones de muchos genes entre especies.
- Al examinar la funcionalidad entre genes en vías, el Consorcio de Ontología Genética puede ayudar a mapear estas relaciones. El Proyecto GO describe los productos génicos de tres formas diferentes a través de una forma independiente de la especie: procesos biológicos, componentes celulares y funciones moleculares. El uso de esta información puede ampliar el conocimiento a priori de una vía y, por lo tanto, ayudar a elegir el gen candidato más probable involucrado.
- Topp Gene es otra base de datos útil que permite a los usuarios priorizar genes candidatos mediante anotaciones funcionales o análisis de redes. [11] ToppGene ayuda a los investigadores a seleccionar un subconjunto de genes candidatos probables de conjuntos más grandes de genes candidatos, probablemente descubiertos a través de tecnologías genómicas de alto rendimiento.
- Lynx es una plataforma de biología de sistemas integrados que permite a los usuarios priorizar genes candidatos utilizando tanto anotaciones funcionales como redes de asociación por pares de genes. [12] Lynx proporciona dos sofisticadas herramientas de priorización, Cheetoh [13] y PINTA, [14] para ayudar a los usuarios a seleccionar genes candidatos de todo el genoma en función de la relevancia de la lista de genes de entrada, que puede ser una lista de genes conocidos que contribuyen a determinadas enfermedades. o fenotipo, o gen expresado diferencialmente de tecnología de secuenciación de ARN de próxima generación .
Antes del enfoque de genes candidatos
Antes de que se desarrollara completamente el enfoque del gen candidato, se utilizaron varios otros métodos para identificar genes relacionados con estados patológicos. Estos métodos estudiaron el enlace genético y la clonación posicional mediante el uso de un cribado genético y fueron eficaces para identificar genes de riesgo relativo en las enfermedades mendelianas . [9] Sin embargo, estos métodos no son tan beneficiosos cuando se estudian enfermedades complejas por varias razones: [9]
- Las enfermedades complejas tienden a variar tanto en la edad de aparición como en la gravedad. Esto puede deberse a variaciones en la penetrancia y expresividad . [15] Para la mayoría de las enfermedades humanas, la expresividad variable del fenotipo de la enfermedad es la norma. Esto hace que la elección de un grupo de edad específico o un marcador fenotípico sea más difícil de seleccionar para el estudio. [9]
- Los orígenes de una enfermedad compleja implican muchas vías biológicas, algunas de las cuales pueden diferir entre los fenotipos de la enfermedad. [9]
- Más importante aún, las enfermedades complejas a menudo ilustran la heterogeneidad genética: se pueden encontrar múltiples genes que interactúan y producen un estado de enfermedad. A menudo, cada gen es parcialmente responsable del fenotipo producido y del riesgo general de padecer el trastorno. [9] [16]
A pesar de los inconvenientes de los estudios de análisis de ligamiento, son útiles en estudios preliminares para aislar genes relacionados con enfermedades. [17]
Criticas
Un estudio de genes candidatos busca equilibrar el uso de datos mientras intenta minimizar la posibilidad de generar resultados falsos positivos o negativos. [9] Debido a que este equilibrio a menudo puede ser difícil, existen varias críticas al enfoque del gen candidato que es importante comprender antes de comenzar un estudio de este tipo. Por ejemplo, se ha demostrado que el enfoque del gen candidato produce una alta tasa de falsos positivos, lo que requiere que los hallazgos de asociaciones genéticas individuales se traten con gran precaución. [18]
Una crítica es que los hallazgos de asociación dentro de los estudios de genes candidatos no se han replicado fácilmente en estudios de seguimiento. [19] Por ejemplo, una investigación reciente sobre 18 genes candidatos bien estudiados para la depresión (10 publicaciones o más cada uno) no logró identificar ninguna asociación significativa con la depresión, a pesar de utilizar muestras de órdenes de magnitud mayores que las de las publicaciones originales. [20] Además de las cuestiones estadísticas (por ejemplo, estudios con poca potencia), a menudo se ha culpado a la estratificación de la población de esta incoherencia; por lo tanto, también se debe tener cuidado con respecto a qué criterios definen un determinado fenotipo, así como otras variaciones en el estudio de diseño. [9]
Además, debido a que estos estudios incorporan conocimiento a priori , algunos críticos argumentan que nuestro conocimiento no es suficiente para hacer predicciones. Por lo tanto, los resultados obtenidos de estos enfoques "basados en hipótesis" dependen de la capacidad de seleccionar candidatos plausibles del genoma, en lugar de utilizar un enfoque anónimo. El conocimiento limitado de enfermedades complejas puede resultar en un "cuello de botella de información", que puede superarse mediante la genómica comparativa entre diferentes especies. [21] Este sesgo también puede superarse eligiendo cuidadosamente los genes en función de los factores que tienen más probabilidades de estar involucrados en el fenotipo. [9]
Es importante recordar estas críticas al examinar su enfoque experimental. Con cualquier otro método científico, el enfoque del gen candidato en sí mismo está sujeto a críticas, pero aún se ha demostrado que es una herramienta poderosamente eficaz para estudiar la composición genética de rasgos complejos . [21]
Uso en estudios de investigación
El enfoque del gen candidato es una herramienta poderosa para estudiar enfermedades complejas, particularmente si sus limitaciones se superan mediante un enfoque complementario amplio. Uno de los primeros éxitos en este campo fue encontrar una mutación de base única en la región no codificante del APOC3 (gen de la apolipoproteína C3) que se asoció con mayores riesgos de hipertrigliceridemia y aterosclerosis . [22] En un estudio de Kim et al., Se descubrieron genes relacionados con el rasgo de obesidad tanto en cerdos como en humanos utilizando genómica comparativa y heredabilidad cromosómica. [21] Mediante el uso de estos dos métodos, los investigadores pudieron superar la crítica de que los estudios de genes candidatos se centran únicamente en el conocimiento previo. La genómica comparativa se completó examinando los loci de rasgos cuantitativos de humanos y cerdos a través de un método conocido como análisis de rasgos complejos de todo el genoma (GCTA), que permitió a los investigadores cartografiar la varianza genética en cromosomas específicos. Esto permitió que el parámetro de heredabilidad proporcionara comprensión de dónde estaba la variación fenotípica en regiones cromosómicas específicas, extendiéndose así a marcadores y genes candidatos dentro de estas regiones. Otros estudios también pueden utilizar métodos computacionales para encontrar genes candidatos de una manera amplia y complementaria, como un estudio de Tiffin et al. estudiar genes relacionados con la diabetes tipo 2 . [8]
Muchos estudios han utilizado genes candidatos de manera similar como parte de un enfoque multidisciplinario para examinar un rasgo o fenotipo. Un ejemplo de manipulación de genes candidatos puede verse en un estudio realizado por Martin E. Feder sobre proteínas de choque térmico y su función en Drosophila melanogaster . [23] Feder diseñó un enfoque holístico para estudiar Hsp70 , un gen candidato que se planteó como hipótesis para desempeñar un papel en cómo un organismo se adaptaba al estrés. D. melanogaster es un organismo modelo muy útil para estudiar este rasgo debido a la forma en que puede apoyar un número diverso de enfoques genéticos para estudiar un gen candidato. Los diferentes enfoques que adoptó este estudio incluyeron tanto la modificación genética del gen candidato (utilizando la recombinación homóloga específica del sitio y la expresión de varias proteínas) como el examen de la variación natural de Hsp70 . Concluyó que los resultados de estos estudios dieron una visión multifacética de Hsp70 . La manipulación de genes candidatos también se observa en el estudio de Caspar C. Chater sobre el origen y la función de los estomas en Physcomitrella patens , un musgo. PpSMF1 , PpSMF2 y PpSCRM1 fueron los tres genes candidatos que fueron derribados por recombinación homóloga para ver cualquier cambio en el desarrollo de los estomas. Con el experimento de derribo, Chater observó que PpSMF1 y PpSCRM1 eran responsables del desarrollo de estomas en P. patens. [24] Mediante la ingeniería y la modificación de estos genes candidatos, pudieron confirmar las formas en que este gen estaba vinculado a un cambio de fenotipo. La comprensión del contexto natural e histórico en el que operan estos fenotipos mediante el examen de la estructura del genoma natural complementa esto.
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enlaces externos
- Gene
- Consorcio de Ontología Genética
- Topp Gene