El ácido carboxiglutámico (o la base conjugada, carboxiglutamato ), es un aminoácido poco común que se introduce en las proteínas mediante una carboxilación postraduccional de residuos de ácido glutámico . Esta modificación se encuentra, por ejemplo, en factores de coagulación y otras proteínas de la cascada de coagulación. Esta modificación introduce una afinidad por los iones calcio . En la cascada de coagulación sanguínea, se requiere vitamina K para introducir la γ-carboxilación de los factores de coagulación II, VII, IX, X y la proteína Z. [1]
En la biosíntesis de ácido γ-carboxiglutámico, el γ-protón en ácido glutámico se abstrae, y CO 2 se añade posteriormente. El intermedio de reacción es un carbanión γ-glutamil.
Esta reacción es catalizada por una carboxilasa que requiere vitamina K como cofactor. No se sabe exactamente cómo participa la vitamina K, pero se plantea la hipótesis de que un residuo de cisteína libre en la carboxilasa convierte la vitamina K en una base activa fuerte que a su vez extrae un hidrógeno del γ-carbono del ácido glutámico. Entonces CO 2 se añade a la γ-carbono a ácido γ-carboxiglutámico forma. [2]
Un número de residuos de gamma-carboxiglutamato están presentes en el γ-carboxi gl utamic un dominio cid-rico ( "GLA"). Se sabe que este dominio GLA se encuentra en más de una docena de proteínas conocidas, incluidos los factores de coagulación X, VII, IX y XIV, proteína S y Z dependiente de vitamina K , protrombina , transtiretina , osteocalcina , proteína Gla de matriz (MGP), entre otros. inhibidor de la alfa tripsina de cadena pesada H2 , y proteína específica de detención del crecimiento 6 ( GAS6 ). El dominio Gla es responsable de la unión de alta afinidad de los iones de calcio (Ca 2+ a las proteínas Gla, que a menudo es necesaria para su conformación y siempre necesaria para su función.[3]
Los residuos de ácido γ-carboxiglutámico juegan un papel importante en la coagulación. Se encontró que los sitios de unión de calcio de alta afinidad en el dominio GLA del factor IX, que es una serina proteasa del sistema de coagulación, median parcialmente la unión del factor IXa a las plaquetas y en la activación del factor X. [4]Además, tras la lesión mecánica de la pared de los vasos sanguíneos, un factor tisular asociado a las células queda expuesto e inicia una serie de reacciones enzimáticas localizadas en la superficie de una membrana proporcionada generalmente por las células y la acumulación de plaquetas. Los residuos de Gla gobiernan en parte la activación y unión de las enzimas de coagulación sanguínea y los zimógenos circulantes a esta superficie de la membrana celular expuesta. Específicamente, se necesitan residuos de gla en la unión de calcio y en la exposición de las regiones de unión de la membrana hidrófoba a la bicapa celular. La falta de estos residuos de gla da como resultado una alteración de la coagulación o incluso la anticoagulación, lo que puede provocar diátesis hemorrágica o trombosis. [5] Además, la eliminación del ión calcio de estas proteínas con un quelante orgánico, como el citratoion, provoca su disfunción y evita que la sangre se coagule. Por lo tanto, la adición de citrato a la sangre es el método más común de almacenarlo en estado líquido entre la recolección y la transfusión.