La caseína quinasa 2 ( EC 2.7.11.1 ) (CK2 / CSNK2) es una proteína quinasa selectiva de serina / treonina que se ha implicado en el control del ciclo celular, la reparación del ADN , la regulación del ritmo circadiano y otros procesos celulares. La desregulación de CK2 se ha relacionado con la tumorigénesis como un mecanismo de protección potencial para las células mutadas. La función adecuada de CK2 es necesaria para la supervivencia de las células, ya que no se han generado con éxito modelos de desactivación. [1]
Estructura [ editar ]
CK2 aparece típicamente como un tetrámero de dos subunidades α; α es 42 kDa y α 'es 38 kDa, y dos subunidades β, cada una con un peso de 28 kDa. [1] El dominio regulador β solo tiene una isoforma [2] y, por lo tanto, dentro del tetrámero tendrá dos subunidades β. Los dominios α catalíticos aparecen como una variante α o α 'y pueden formarse en una formación de homodímero (α y α, o α' y α ') o en una formación de heterodímero (α y α'). [2] Vale la pena señalar que se han encontrado otras isoformas β en otros organismos, pero no en humanos. [2]
Las subunidades α no requieren que las subunidades reguladoras β funcionen, esto permite que se formen dímeros de los dominios catalíticos independientes de la transcripción de la subunidad β. La presencia de estas subunidades α tiene un efecto sobre los objetivos de fosforilación de CK2. [3] Se ha encontrado una diferencia funcional entre α y α ', pero la naturaleza exacta de las diferencias aún no se comprende completamente. Un ejemplo es que la caspasa 3 se fosforila preferentemente por tetrámeros basados en α 'sobre tetrámeros basados en α. [3]
Función [ editar ]
CK2 es una proteína quinasa responsable de la fosforilación de sustratos en varias vías dentro de una célula; Se puede utilizar ATP o GTP como fuente de fosfato. [1] CK2 tiene una funcionalidad dual con participación en el crecimiento / proliferación celular y supresión de la apoptosis . [1] La función antiapoptótica de CK2 es la continuación del ciclo celular; de los puntos de control de la fase G1 a la fase S y de la fase G2 a la M. [2] Esta función se logra protegiendo a las proteínas de la apoptosis mediada por caspasa mediante la fosforilación de sitios adyacentes al sitio de escisión de caspasa, bloqueando la actividad de las proteínas de caspasa. La CK2 también protege de la apoptosis inducida por fármacos a través de métodos similares, pero no se comprende tan bien. [2] Se han utilizado estudios de derribo de las subunidades α y α 'para verificar esta función antiapoptótica.
Los eventos importantes de fosforilación también regulados por CK2 se encuentran en las vías de reparación del daño del ADN y en múltiples vías de señalización de estrés. Algunos ejemplos son la fosforilación de p53 o MAPK , [2] que regulan muchas interacciones dentro de sus respectivas vías celulares.
Otra indicación de la función separada de las subunidades α es que los ratones que carecen de CK2α 'tienen un defecto en la morfología del esperma en desarrollo. [4]
Reglamento [ editar ]
Aunque las dianas de CK2 se basan predominantemente en el núcleo, la proteína en sí está localizada tanto en el núcleo como en el citoplasma. [1] Se ha informado que la actividad de la caseína quinasa 2 se activa después de la activación de la vía de señalización Wnt. [5] Una proteína G sensible a la toxina pertussis y Disheveled parecen ser un intermediario entre la activación del receptor Frizzled mediada por Wnt y la activación de CK2. Es necesario realizar más estudios sobre la regulación de esta proteína debido a la complejidad de la función y localización de CK2.
Se ha demostrado que la fosforilación de CK2α T344 inhibe su degradación proteasomal y apoya la unión a Pin1 . La O- GlcNAcilación en S347 antagoniza esta fosforilación y acelera la degradación de CK2. [6]
Papel en la tumorigénesis [ editar ]
Entre la variedad de sustratos que pueden ser alterados por CK2, muchos de ellos se han encontrado en una mayor prevalencia en cánceres de mama, pulmón, colon y próstata. [3]Una mayor concentración de sustratos en las células cancerosas infiere un probable beneficio de supervivencia para la célula, y la activación de muchos de estos sustratos requiere CK2. Además, la función antiapoptótica de CK2 permite que la célula cancerosa escape a la muerte celular y continúe proliferando. Tener roles en la regulación del ciclo celular también puede indicar el rol de CK2 en permitir la progresión del ciclo celular cuando normalmente debería haber cesado. Esto también promueve la CK2 como una posible diana terapéutica para los medicamentos contra el cáncer. Cuando se agrega con otras terapias potentes contra el cáncer, un inhibidor de CK2 puede aumentar la efectividad de la otra terapia al permitir que la apoptosis inducida por fármacos ocurra a un ritmo normal. [3]
Papel en la infección viral [ editar ]
En las células Caco-2 infectadas con SARS-CoV-2 (COVID-19) , la actividad fosforilasa de CK2 aumenta, lo que resulta en la fosforilación de varias proteínas citoesqueléticas. Estas células infectadas también muestran protuberancias de filopodios que contienen CK2 asociadas con partículas virales en ciernes. Por tanto, las protuberancias pueden ayudar al virus a infectar células adyacentes. En estas mismas células, el inhibidor de CK2 silmitasertib mostró una potente actividad antiviral. [7] Senhwa Biosciences y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . Han anunciado que evaluarán la eficacia del silmitasertib en el tratamiento de las infecciones por COVID-19. [8]
Subunidades de proteínas [ editar ]
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Ver también [ editar ]
- CSNK2A1
- CSNK2A2
- Caseína quinasa 1 : una familia de proteína quinasa distinta
Referencias [ editar ]
- ↑ a b c d e Ahmad KA, Wang G, Unger G, Slaton J, Ahmed K (2008). "Proteína quinasa CK2 - un supresor clave de la apoptosis" . Avances en la regulación de enzimas . 48 : 179–87. doi : 10.1016 / j.advenzreg.2008.04.002 . PMC 2593134 . PMID 18492491 .
- ↑ a b c d e f Litchfield DW (2003). "Proteína quinasa CK2: estructura, regulación y papel en las decisiones celulares de vida y muerte" . La revista bioquímica . 369 (Pt 1): 1-15. doi : 10.1042 / BJ20021469 . PMC 1223072 . PMID 12396231 .
- ↑ a b c d Rabalski AJ, Gyenis L, Litchfield DW (2016). "Vías moleculares: aparición de la proteína quinasa CK2 (CSNK2) como un objetivo potencial para inhibir la supervivencia y la respuesta al daño del ADN y las vías de reparación en las células cancerosas" . Investigación clínica del cáncer . 22 (12): 2840–7. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1314 . PMID 27306791 .
- ^ Xu X, Toselli PA, Russell LD, Seldin DC (1999). "Globozoospermia en ratones que carecen de la subunidad catalítica de caseína quinasa II alfa '". Genética de la naturaleza . 23 (1): 118-21. doi : 10.1038 / 12729 . PMID 10471512 . S2CID 21363944 .
- ^ Gao Y, Wang HY (2006). "La caseína quinasa 2 está activada y es esencial para la señalización de Wnt / beta-catenina" . La Revista de Química Biológica . 281 (27): 18394–400. doi : 10.1074 / jbc.M601112200 . PMID 16672224 .
- ^ Tarrant MK, Rho HS, Xie Z, Jiang YL, Gross C, Culhane JC, et al. (Enero de 2012). "Regulación de CK2 por fosforilación y O-GlcNAcylation revelada por semisíntesis" . Biología química de la naturaleza . 8 (3): 262–9. doi : 10.1038 / nchembio.771 . PMC 3288285 . PMID 22267120 .
- ^ Bouhaddou M, Memon D, Meyer B, White KM, Rezelj VV, Marrero MC, et al. (2020). "El panorama global de fosforilación de la célula de infección por SARS-CoV-2" . Celular . 182 (3): 685–712.e19. doi : 10.1016 / j.cell.2020.06.034 . PMC 7321036 . PMID 32645325 .
- ^ "Senhwa Biosciences, NIH para desarrollar conjuntamente el fármaco COVID-19" . BioSpectrum . 27 de abril de 2020.
