O -GlcNAc (abreviatura de GlcNAc unida a O o β- N -acetilglucosamina unida a O ) es una modificación enzimática postraduccional reversibleque se encuentra en los residuos de serina y treonina de las proteínas nucleocitoplasmáticas. La modificación se caracteriza por un enlace β-glicosídico entre elgrupo hidroxilo de las cadenas laterales de serina o treonina y N- acetilglucosamina (GlcNAc) . O -GlcNAc se diferencia de otras formas de glicosilación de proteínas: (i) OGlcNAc no es alargada o modificado para formar más complejas de glicano estructuras, (ii) O GlcNAc es casi exclusivamente encontrado en las proteínas nucleares y citoplasmáticas en lugar de proteínas de membrana y proteínas de secreción , y (iii) O GlcNAc es una modificación altamente dinámico que gira más rápidamente que las proteínas que modifica. O -GlcNAc se conserva en los metazoos . [1]
Debido a la naturaleza dinámica de O -GlcNAc y su presencia en residuos de serina y treonina, la O -GlcNAcilación es similar a la fosforilación de proteínas en algunos aspectos. Si bien hay aproximadamente 500 quinasas y 150 fosfatasas que regulan la fosforilación de proteínas en humanos, solo hay 2 enzimas que regulan el ciclo de O -GlcNAc: O -GlcNAc transferasa (OGT) y O -GlcNAcase (OGA) catalizan la adición y eliminación de O -GlcNAc, respectivamente. [2] OGT utiliza UDP-GlcNAc como azúcar donante para la transferencia de azúcar. [3]
Informada por primera vez en 1984, esta modificación postraduccional se ha identificado desde entonces en más de 5.000 proteínas. [4] [5] Se han reportado numerosos roles funcionales para la O -GlcNAcilación, incluyendo el cruce con la fosforilación de serina / treonina, regular las interacciones proteína-proteína , alterar la estructura de la proteína o la actividad enzimática, cambiar la localización subcelular de la proteína y modular la estabilidad y degradación de la proteína . [1] Se han identificado numerosos componentes de la maquinaria de transcripción de la célula como modificados por O -GlcNAc, y muchos estudios han informado vínculos entre O -GlcNAc, transcripción y epigenética . [6] [7] Muchos otros procesos celulares están influenciados por O -GlcNAc, como la apoptosis , el ciclo celular y las respuestas al estrés . [8] Como UDP-GlcNAc es el producto final de la vía biosintética de la hexosamina, que integra el metabolismo de aminoácidos , carbohidratos , ácidos grasos y nucleótidos , se ha sugerido que O -GlcNAc actúa como un " sensor de nutrientes " y responde a la estado metabólico de la célula. [9] La desregulación de O -GlcNAc se ha implicado en muchas patologías, incluida la enfermedad de Alzheimer , el cáncer , la diabetes y los trastornos neurodegenerativos . [10]
Descubrimiento
En 1984, el laboratorio Hart estaba investigando en busca de residuos terminales de GlcNAc en las superficies de timocitos y linfocitos . Se utilizó β-1,4-galactosiltransferasa de leche bovina , que reacciona con residuos terminales de GlcNAc, para realizar el radiomarcaje con UDP- [ 3 H] galactosa. La eliminación β de los residuos de serina y treonina demostró que la mayor parte de la [ 3 H] galactosa estaba unida a las proteínas O- glucosídicamente; La cromatografía reveló que el principal producto de eliminación β era Galβ1-4GlcNAcitol. La insensibilidad al tratamiento con péptido N- glucosidasa proporcionó evidencia adicional para GlcNAc O- unida. La permeabilización de las células con detergente antes del radiomarcaje aumentó en gran medida la cantidad de [ 3 H] galactosa incorporada en Galβ1-4GlcNAcitol, lo que llevó a los autores a concluir que la mayoría de los residuos de monosacárido GlcNAc ligados a O eran intracelulares. [11]
Mecanismo
O -GlcNAc es generalmente una modificación dinámica que puede activarse y desactivarse en varias proteínas. Se cree que algunos residuos son modificados constitutivamente por O -GlcNAc. [12] [13] La modificación O -GlcNAc es instalada por OGT en un mecanismo secuencial bi-bi donde el azúcar donante, UDP-GlcNAc, se une primero a OGT seguido por la proteína sustrato. [14] La modificación de O -GlcNAc es eliminada por OGA en un mecanismo de hidrólisis que involucra asistencia anquimérica (catálisis asistida por sustrato) para producir la proteína no modificada y GlcNAc. [15] Si bien se han reportado estructuras cristalinas tanto para OGT [14] como para OGA, [16] [17] los mecanismos exactos por los cuales OGT y OGA reconocen sustratos no han sido completamente aclarados. A diferencia de la glicosilación ligada a N , para la cual la glicosilación se produce en una secuencia consenso específica (Asn-X-Ser / Thr, donde X es cualquier aminoácido excepto Pro), no se ha identificado una secuencia consenso definitiva para O -GlcNAc. En consecuencia, predecir los sitios de modificación de O -GlcNAc es un desafío, y la identificación de los sitios de modificación generalmente requiere métodos de espectrometría de masas . Para OGT, los estudios han demostrado que el reconocimiento de sustrato está regulado por una serie de factores que incluyen aspartato [18] y asparagina [19] motivos en escalera en el lumen del dominio TPR superhelical , residuos del sitio activo, [20] y proteínas adaptadoras. [21] Como las estructuras cristalinas han demostrado que OGT requiere que su sustrato esté en una conformación extendida, se ha propuesto que OGT tiene preferencia por sustratos flexibles. [20] En experimentos cinéticos in vitro que midieron la actividad de OGT y OGA en un panel de sustratos de proteínas, se demostró que los parámetros cinéticos de OGT eran variables entre varias proteínas, mientras que los parámetros cinéticos de OGA eran relativamente constantes entre varias proteínas. Este resultado sugirió que OGT es el "socio principal" en la regulación de O -GlcNAc y OGA reconoce principalmente sustratos a través de la presencia de O -GlcNAc en lugar de la identidad de la proteína modificada. [12]
Detección y caracterización
Existen varios métodos para detectar la presencia de O -GlcNAc y caracterizar los residuos específicos modificados.
Lectinas
La aglutinina de germen de trigo , una lectina vegetal , es capaz de reconocer residuos de GlcNAc terminales y, por tanto, se utiliza a menudo para la detección de O -GlcNAc. Esta lectina se ha aplicado en cromatografía de afinidad de lectinas para el enriquecimiento y detección de O -GlcNAc. [22]
Anticuerpos
Se utilizan habitualmente anticuerpos Pan- O -GlcNAc que reconocen la modificación de O -GlcNAc en gran medida independientemente de la identidad de la proteína modificada. Estos incluyen RL2, [23] un anticuerpo IgG generado contra proteínas del complejo de poro nuclear O -GlcNAcilado , y CTD110.6, [24] un anticuerpo IgM generado contra un péptido inmunogénico con una sola modificación de serina O -GlcNAc. Otros O anticuerpos-GlcNAc específica se ha informado y ha demostrado tener algo de dependencia de la identidad de la proteína modificada. [25]
Etiquetado metabólico
Se han desarrollado muchos indicadores químicos metabólicos para identificar O -GlcNAc. Los indicadores químicos metabólicos son generalmente análogos de azúcar que llevan un resto químico adicional que permite una reactividad adicional. Por ejemplo, GlcNAc peracetilada (Ac 4 GlcNAz) es un azido azúcar permeable a las células que se desesterifica intracelularmente por esterasas a GlcNAz y se convierte en UDP-GlcNAz en la ruta de rescate de hexosamina. OGT puede utilizar UDP-GlcNAz como donante de azúcar para producir la modificación O -GlcNAz. [26] La presencia del azúcar azido se puede visualizar mediante sondas químicas bioortogonales que contienen alquino en una reacción de cicloadición azida-alquino . Estas sondas pueden incorporar etiquetas fácilmente identificables como el péptido FLAG , biotina y moléculas de colorante . [26] [27] También se han utilizado etiquetas de masa basadas en polietilenglicol (PEG) para medir la estequiometría de O -GlcNAc. La conjugación de moléculas de PEG de 5 kDa conduce a un cambio de masa para las proteínas modificadas: las proteínas más fuertemente O -GlcNAciladas tendrán múltiples moléculas de PEG y, por lo tanto, migrarán más lentamente en la electroforesis en gel . [28] Se ha informado de otros indicadores químicos metabólicos que llevan azidas o alquinos (generalmente en las posiciones 2 o 6). [29] En lugar de análogos de GlcNAc, se pueden usar análogos de GalNAc y UDP-GalNAc está en equilibrio con UDP-GlcNAc en las células debido a la acción de UDP-galactosa-4'-epimerasa (GALE) . Se encontró que el tratamiento con Ac 4 GalNAz da como resultado un marcado mejorado de O -GlcNAc en relación con Ac 4 GlcNAz, posiblemente debido a un cuello de botella en el procesamiento de UDP-GlcNAc pirofosforilasa de GlcNAz-1-P a UDP-GlcNAz. [30] Se ha demostrado que Ac 3 GlcN-β-Ala-NBD-α-1-P (Ac-SATE) 2 , un indicador químico metabólico que se procesa intracelularmente a un análogo de UDP-GlcNAc marcado con fluoróforo, logra uno- etapa de marcaje fluorescente de O -GlcNAc en células vivas. [31]
El marcaje metabólico también puede usarse para identificar compañeros de unión de proteínas O -GlcNAciladas. El grupo N- acetilo se puede alargar para incorporar un resto diazirina . El tratamiento de células con Ac 3 GlcNDAz-1-P (Ac-SATE) 2 peracetilado y protegido con fosfato conduce a la modificación de proteínas con O -GlcNDAz. Luego, la irradiación UV induce la fotoreticulación entre las proteínas que llevan la modificación O -GlcNDaz y las proteínas que interactúan. [32]
Se han identificado algunos problemas con varios indicadores químicos metabólicos, por ejemplo, su uso puede inhibir la vía biosintética de la hexosamina, [29] pueden no ser reconocidos por OGA y, por lo tanto, no pueden capturar el ciclo de O -GlcNAc, [33] o pueden incorporarse en modificaciones de glicosilación además de O -GlcNAc como se ve en proteínas secretadas. [34] Los indicadores químicos metabólicos con mangos químicos en la posición N- acetilo también pueden marcar proteínas acetiladas, ya que el grupo acetilo puede hidrolizarse en análogos de acetato que pueden utilizarse para la acetilación de proteínas. [35]
Marcado quimioenzimático
El etiquetado quimioenzimático proporciona una estrategia alternativa para incorporar asas para la química del clic . El sistema de etiquetado enzimático Click-IT O -GlcNAc, desarrollado por el grupo Hsieh-Wilson y posteriormente comercializado por Invitrogen , utiliza una enzima GalT Y289L mutante que es capaz de transferir azidogalactosa (GalNAz) a O -GlcNAc. [27] [36] La presencia de GalNAz (y por lo tanto también O -GlcNAc) se puede detectar con varias sondas que contienen alquinos con etiquetas identificables como biotina, [36] moléculas de colorante, [27] y PEG. [28]
Biosensor de transferencia de energía por resonancia Förster
Se ha desarrollado un biosensor de proteínas diseñado que puede detectar cambios en los niveles de O -GlcNAc utilizando la transferencia de energía de resonancia de Förster . Este sensor consta de cuatro componentes unidos en el siguiente orden: proteína fluorescente cian (CFP), un dominio de unión a O -GlcNAc (basado en GafD, una lectina sensible para β - O -GlcNAc terminal), un péptido CKII que es un conocido Sustrato OGT y proteína amarilla fluorescente (YFP). Tras la O- GlcNAcilación del péptido CKII, el dominio GafD se une al resto O -GlcNAc, llevando los dominios CFP e YFP en estrecha proximidad y generando una señal FRET. La generación de esta señal es reversible y puede usarse para monitorear la dinámica de O -GlcNAc en respuesta a varios tratamientos. Este sensor puede estar codificado genéticamente y usarse en células. [37] La adición de una secuencia de localización permite dirigir este sensor O -GlcNAc al núcleo, el citoplasma o la membrana plasmática. [38]
Espectrometría de masas
Los enfoques bioquímicos como la transferencia de Western pueden proporcionar evidencia de apoyo de que una proteína es modificada por O -GlcNAc; La espectrometría de masas (MS) puede proporcionar evidencia definitiva sobre la presencia de O -GlcNAc. Los estudios glucoproteómicos aplicando MS han contribuido a la identificación de proteínas modificadas por O -GlcNAc.
Como la O -GlcNAc es subestequiométrica y la supresión de iones se produce en presencia de péptidos no modificados, normalmente se realiza una etapa de enriquecimiento antes del análisis por espectrometría de masas. Esto se puede lograr usando lectinas, anticuerpos o marcaje químico. La modificación de O -GlcNAc es lábil bajo métodos de fragmentación inducida por colisión como la disociación inducida por colisión (CID) y la disociación por colisión de alta energía (HCD) , por lo que estos métodos de forma aislada no son fácilmente aplicables para el mapeo de sitios O -GlcNAc. HCD genera fragmentos de iones característicos de N- acetilhexosaminas que pueden usarse para determinar el estado de O- GLcNAcilación. [39] Con el fin de facilitar el mapeo del sitio con HCD, se puede usar la eliminación β seguida de la adición de Michael con ditiotreitol (BEMAD) para convertir la modificación lábil de O -GlcNAc en una etiqueta de masa más estable. Para el mapeo BEMAD de O -GlcNAc, la muestra debe tratarse con fosfatatasa; de lo contrario, se pueden detectar otras modificaciones postraduccionales de serina / treonina, como la fosforilación. [40] La disociación por transferencia de electrones (ETD) se usa para el mapeo de sitios, ya que ETD causa la escisión de la columna vertebral del péptido mientras deja intactas las modificaciones postraduccionales como O -GlcNAc. [41]
Los estudios proteómicos tradicionales realizan MS en tándem en las especies más abundantes en los espectros de masas de barrido completo, lo que prohíbe la caracterización completa de las especies de menor abundancia. Una estrategia moderna para la proteómica dirigida usa marcadores isotópicos, por ejemplo, dibromuro, para marcar proteínas O -GlcNAciladas. Este método permite la detección algorítmica de especies de baja abundancia, que luego son secuenciadas por MS en tándem. [42] La EM en tándem dirigida y la asignación de glicopéptidos dirigida permiten la identificación de secuencias de péptidos O -GlcNAcilados. Un ejemplo de sonda consiste en una etiqueta de afinidad de biotina, un silano escindible con ácido, un motivo de recodificación isotópico y un alquino. [43] [44] [45] El mapeo de sitio inequívoco es posible para péptidos con un solo residuo de serina / treonina. [46]
El procedimiento general para este método de glicoproteómica dirigida a isótopos (IsoTaG) es el siguiente:
- Etiquetar metabólicamente O -GlcNAc para instalar O -GlcNAz en proteínas
- Utilice la química de clic para vincular la sonda IsoTaG a O -GlcNAz
- Utilice perlas de estreptavidina para enriquecer las proteínas etiquetadas
- Trate las perlas con tripsina para liberar péptidos no modificados.
- Escindir glicopéptidos recodificados isotópicamente de perlas utilizando ácido suave
- Obtenga un espectro de masas de barrido completo a partir de glicopéptidos recodificados isotópicamente
- Aplicar algoritmo para detectar una firma isotópica única de la sonda
- Realice MS en tándem en las especies recodificadas isotópicamente para obtener secuencias de aminoácidos de glicopéptidos
- Buscar secuencias identificadas en la base de datos de proteínas
Se han desarrollado otras metodologías para el perfil cuantitativo de O -GlcNAc utilizando marcaje isotópico diferencial. [47] Las sondas de ejemplo consisten generalmente en una etiqueta de afinidad de biotina, un enlazador escindible (ácido o fotoescindible), una etiqueta isotópica pesada o ligera y un alquino. [48] [49]
Estrategias para manipular O -GlcNAc
Se han desarrollado diversas estrategias químicas y genéticas para manipular O -GlcNAc, tanto a nivel de todo el proteoma como en proteínas específicas.
Metodos quimicos
Se han informado inhibidores de moléculas pequeñas tanto para OGT [50] [51] como para OGA [52] [53] que funcionan en células o in vivo . Los inhibidores de OGT dan como resultado una disminución global de O -GlcNAc, mientras que los inhibidores de OGA dan como resultado un aumento global de O -GlcNAc; estos inhibidores no pueden modular O -GlcNAc en proteínas específicas.
La inhibición de la vía biosintética de la hexosamina también puede disminuir los niveles de O -GlcNAc. Por ejemplo, los análogos de glutamina azaserina y 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON) pueden inhibir la GFAT , aunque estas moléculas también pueden afectar de forma no específica a otras vías. [54]
Síntesis de proteínas
La ligación de proteínas expresadas se ha utilizado para preparar proteínas modificadas con O -GlcNAc de una manera específica del sitio. Existen métodos para la incorporación de síntesis de péptidos en fase sólida de serina, treonina o cisteína modificadas con GlcNAc. [55] [56]
Métodos genéticos
Mutagénesis dirigida al sitio
Puede usarse mutagénesis dirigida al sitio de residuos de serina o treonina modificada con O -GlcNAc a alanina para evaluar la función de O -GlcNAc en residuos específicos. Como la cadena lateral de la alanina es un grupo metilo y, por lo tanto, no puede actuar como un sitio O -GlcNAc, esta mutación elimina de forma permanente la O -GlcNAc en un residuo específico. Si bien la fosforilación de serina / treonina puede modelarse mediante mutagénesis a aspartato o glutamato , que tienen cadenas laterales de carboxilato cargadas negativamente , ninguno de los 20 aminoácidos canónicos recapitula suficientemente las propiedades de O -GlcNAc. [57] La mutagénesis a triptófano se ha utilizado para imitar el volumen estérico de O -GlcNAc, aunque el triptófano es mucho más hidrófobo que O -GlcNAc. [58] [59] La mutagénesis también puede perturbar otras modificaciones postraduccionales, por ejemplo, si una serina se fosforila o se O- GlcNAcilación alternativamente, la mutagénesis de alanina elimina permanentemente las posibilidades tanto de fosforilación como de O -GlcNAcilación.
S -GlcNAc
La espectrometría de masas identificó S -GlcNAc como una modificación postraduccional encontrada en residuos de cisteína. Los experimentos in vitro demostraron que OGT podría catalizar la formación de S -GlcNAc y que OGA es incapaz de hidrolizar S -GlcNAc. [60] Aunque un informe anterior sugirió que OGA es capaz de hidrolizar tioglucósidos, esto solo se demostró en el ariltioglucósido para -nitrofenol - S -GlcNAc; El para -nitrotiofenol es un grupo saliente más activado que un residuo de cisteína. [61] Estudios recientes han apoyado el uso de S -GlcNAc como un modelo estructural enzimáticamente estable de O -GlcNAc que puede incorporarse mediante síntesis de péptidos en fase sólida o mutagénesis dirigida al sitio. [62] [57] [55] [63]
OGT diseñado
Las construcciones de fusión de un nanocuerpo y OGT truncada con TPR permiten la O- GLcNAcilación específica de proteínas inducida por proximidad en las células. El nanocuerpo puede dirigirse hacia etiquetas de proteínas, por ejemplo, GFP , que se fusionan con la proteína diana, o el nanocuerpo puede dirigirse hacia proteínas endógenas. Por ejemplo, un nanocuerpo que reconoce una secuencia de EPEA C-terminal puede dirigir la actividad enzimática de OGT a la α-sinucleína . [64]
Funciones de O -GlcNAc
Apoptosis
Se ha sugerido que la apoptosis, una forma de muerte celular controlada, está regulada por O -GlcNAc. En varios cánceres, se ha informado que los niveles elevados de O -GlcNAc suprimen la apoptosis. [65] [66] Se ha informado que la caspasa-3 , caspasa-8 y caspasa-9 son modificadas por O -GlcNAc. La caspasa-8 se modifica cerca de sus sitios de escisión / activación; La modificación de O -GlcNAc puede bloquear la escisión y activación de la caspasa-8 por impedimento estérico. La disminución farmacológica de O -GlcNAc con 5 S -GlcNAc aceleró la activación de la caspasa, mientras que el aumento farmacológico de O -GlcNAc con tiamet-G inhibió la activación de la caspasa. [59]
Epigenética
Escritores y borradores
Las proteínas que regulan la genética a menudo se clasifican como escritoras, lectoras y borradoras, es decir, enzimas que instalan modificaciones epigenéticas, proteínas que reconocen estas modificaciones y enzimas que eliminan estas modificaciones. [67] Hasta la fecha, se ha identificado O -GlcNAc en las enzimas escritoras y borradoras. O -GlcNAc se encuentra en múltiples ubicaciones en EZH2 , la subunidad catalítica de metiltransferasa de PRC2 , y se cree que estabiliza EZH2 antes de la formación del complejo PRC2 y regula la actividad de di- y tri-metiltransferasa. [68] [69] Se sabe que los tres miembros de la familia de dioxigenasas de diez-once translocaciones (TET) ( TET1 , TET2 y TET3 ) están modificados por O -GlcNAc. [70] Se ha sugerido que la O -GlcNAc causa la exportación nuclear de TET3, reduciendo su actividad enzimática al agotarla del núcleo. [71] La O- GlcNAcilación de HDAC1 se asocia con una fosforilación activante elevada de HDAC1. [72]
Histona O -GlcNAcilación
Se sabe que las proteínas histonas , el componente proteico primario de la cromatina , son modificadas por O -GlcNAc. [7] O -GlcNAc se ha identificado en todas las histonas centrales ( H2A , [7] H2B , [7] H3 , [73] y H4 [7] ). Se ha sugerido que la presencia de O -GlcNAc en las histonas afecta la transcripción de genes, así como otras marcas de histonas como la acetilación [7] y la monoubiquitinación . [74] Se ha informado que TET2 interactúa con el dominio TPR de OGT y facilita el reclutamiento de OGT a histonas. [75] Esta interacción está asociada con H2B S112 O -GlcNAc, que a su vez está asociada con la monoubiquitinación H2B K120. [74] Se ha descubierto que la fosforilación de OGT T444 a través de AMPK inhibe la asociación OGT-cromatina y regula negativamente H2B S112 O -GlcNAc. [76]
Detección de nutrientes
El producto de la vía biosintética de la hexosamina, UDP-GlcNAc, es utilizado por OGT para catalizar la adición de O -GlcNAc. Esta vía integra información sobre las concentraciones de varios metabolitos, incluidos aminoácidos, carbohidratos, ácidos grasos y nucleótidos. En consecuencia, los niveles de UDP-GlcNAc son sensibles a los niveles de metabolitos celulares. La actividad de la OGT está regulada en parte por la concentración de UDP-GlcNAc, lo que establece un vínculo entre el estado de los nutrientes celulares y la O -GlcNAc. [77]
La privación de glucosa causa una disminución en los niveles de UDP-GlcNAc y una disminución inicial en O -GlcNAc, pero contrariamente a la intuición , O -GlcNAc se regula al alza significativamente más tarde. Se ha demostrado que este último aumento depende de la activación de AMPK y p38 MAPK , y este efecto se debe parcialmente a aumentos en los niveles de proteína y ARNm de OGT. [78] También se ha sugerido que este efecto depende del calcio y CaMKII . [79] La p38 activada es capaz de reclutar OGT para objetivos proteicos específicos, incluido el neurofilamento H ; La modificación de O -GlcNAc del neurofilamento H mejora su solubilidad. [78] Durante la privación de glucosa, la glucógeno sintasa es modificada por O -GlcNAc que inhibe su actividad. [80]
Estrés oxidativo
Se ha descubierto que NRF2 , un factor de transcripción asociado con la respuesta celular al estrés oxidativo, está indirectamente regulado por O -GlcNAc. KEAP1 , una proteína adaptadora para el complejo de ligasa de ubiquitina E3 dependiente de cullina 3 , media la degradación de NRF2; El estrés oxidativo conduce a cambios conformacionales en KEAP1 que reprimen la degradación de NRF2. La modificación de O -GlcNAc de KEAP1 en S104 es necesaria para la ubiquitinación eficaz y la posterior degradación de NRF2, uniendo O -GlcNAc al estrés oxidativo. La privación de glucosa conduce a una reducción de O -GlcNAc y reduce la degradación de NRF2. Las células que expresan un mutante KEAP1 S104A son resistentes a la ferroptosis inducida por esstina , de acuerdo con niveles más altos de NRF2 tras la eliminación de S104 O -GlcNAc. [81]
Los niveles elevados de O -GlcNAc se han asociado con una síntesis disminuida de glutatión hepático , un importante antioxidante celular . La sobredosis de paracetamol conduce a la acumulación del metabolito fuertemente oxidante NAPQI en el hígado, que es desintoxicado por glutatión. En ratones, la desactivación de OGT tiene un efecto protector contra la lesión hepática inducida por acetaminofén, mientras que la inhibición de OGA con tiamet-G exacerba la lesión hepática inducida por acetaminofén. [82]
Agregación de proteínas
Se ha descubierto que la O -GlcNAc ralentiza la agregación de proteínas, aunque se desconoce la generalidad de este fenómeno.
La síntesis de péptidos en fase sólida se utilizó para preparar α-sinucleína de longitud completa con una modificación de O -GlcNAc en T72. Los ensayos de agregación de tioflavina T y la microscopía electrónica de transmisión demostraron que esta α-sinucleína modificada no forma agregados fácilmente. [56]
Se demostró que el tratamiento de ratones transgénicos JNPL3 tau con un inhibidor de OGA aumentaba la proteína tau O -GlcNAcilación asociada a microtúbulos . El análisis inmunohistoquímico del tronco encefálico reveló una disminución de la formación de ovillos neurofibrilares . Se demostró que la tau O -GlcNAcilada recombinante se agrega más lentamente que la tau no modificada en un ensayo de agregación de tioflavina S in vitro . Se obtuvieron resultados similares para una construcción de TAB1 O -GlcNAcilada preparada de forma recombinante frente a su forma no modificada. [83]
Fosforilación de proteínas
Diafonía
Muchos sitios de fosforilación conocidos y sitios de O- GlcNAcilación están cerca uno del otro o se superponen. [46] Como la proteína O -GlcNAcilación y fosforilación ocurren en los residuos de serina y treonina, estas modificaciones postraduccionales pueden regularse entre sí. Por ejemplo, en CKIIα , se ha demostrado que S347 O -GlcNAc antagoniza la fosforilación de T344. [55] Se ha observado inhibición recíproca, es decir, inhibición de la fosforilación de O -GlcNAcilación y O -GlcNAcilación de fosforilación, en otras proteínas, incluido el receptor de estrógeno murino β , [84] RNA Pol II , [85] tau, [86] p53 , [87] CaMKIV , [88] p65 , [89] β-catenina , [90] y α-sinucleína. [56] También se ha observado una cooperación positiva entre estas dos modificaciones postraduccionales, es decir, la fosforilación induce la O -GlcNAcilación o la O -GlcNAcilación induce la fosforilación. Esto se ha demostrado en MeCP2 [28] y HDAC1. [72] En otras proteínas, p. Ej., Cofilina , la fosforilación y la O- GLcNAcilación parecen ocurrir independientemente una de la otra. [91]
En algunos casos, se están investigando estrategias terapéuticas para modular la O- GlcNAcilación para tener un efecto aguas abajo sobre la fosforilación. Por ejemplo, la elevación de tau O -GlcNAcilación puede ofrecer un beneficio terapéutico al inhibir la hiperfosforilación patológica de tau. [92]
Además de la fosforilación, se ha descubierto que la O -GlcNAc influye en otras modificaciones postraduccionales como la acetilación de lisina [89] y la monoubiquitinación. [74]
Quinasas
Las proteínas quinasas son las enzimas responsables de la fosforilación de los residuos de serina y treonina. Se ha identificado O -GlcNAc en más de 100 (~ 20% del kinoma humano ) quinasas, y esta modificación a menudo se asocia con alteraciones en la actividad quinasa o el alcance del sustrato quinasa. [93]
El primer informe de una quinasa regulada directamente por O -GlcNAc se publicó en 2009. CaMKIV está glicosilada en múltiples sitios, aunque se encontró que S189 era el sitio principal. Un mutante S189A se activó más fácilmente mediante la fosforilación de CaMKIV T200, lo que sugiere que O -GlcNAc en S189 inhibe la actividad de CaMKIV. El modelado de homología mostró que S189 O -GlcNAc puede interferir con la unión de ATP . [88]
Se sabe que AMPK y OGT se modifican entre sí, es decir, AMPK fosforila OGT y OGT O -GlcNAcila AMPK. La activación de AMPK por el ribonucleótido AICA se asocia con la localización nuclear de OGT en miotubos de músculo esquelético de ratón C2C12 diferenciados, lo que da como resultado un aumento de O -GlcNAc nuclear . Este efecto no se observó en células proliferantes y células mioblásticas indiferenciadas. [94] Se ha descubierto que la fosforilación de AMPK de OGT T444 bloquea la asociación de OGT con la cromatina y reduce H2B S112 O -GlcNAc. [76] Se ha descubierto que la sobreexpresión de GFAT, la enzima que controla el flujo de glucosa en la vía biosintética de la hexosamina, en el tejido adiposo de ratón conduce a la activación de AMPK y la inhibición de ACC aguas abajo y oxidación elevada de ácidos grasos . El tratamiento con glucosamina en adipocitos cultivados 3T3L1 mostró un efecto similar. [95] La relación exacta entre O -GlcNAc y AMPK no se ha aclarado por completo, ya que varios estudios han informado que la inhibición de OGA inhibe la activación de AMPK, [94] La inhibición de OGT también inhibe la activación de AMPK, [76] regula al alza la O -GlcNAc mediante el tratamiento con glucosamina activa La caída de AMPK, [95] y OGT activa AMPK; [96] Estos resultados sugieren que la comunicación indirecta adicional entre las vías de AMPK y O -GlcNAc o efectos específicos del tipo de célula.
Se ha demostrado que el reconocimiento del sustrato de CKIIα se altera con la S347 O -GlcNAcilación. [55]
Fosfatasas
Se ha demostrado que las subunidades de proteína fosfatasa 1 PP1β y PP1γ forman complejos funcionales con OGT. Un fosfopéptido sintético pudo ser desfosforilado y O -GlcNAcilado por un inmunoprecipitado OGT. Este complejo se ha denominado "complejo yin-yang", ya que reemplaza una modificación de fosfato con una modificación de O -GlcNAc. [97]
MYPT1 es otra subunidad de proteína fosfatasa que forma complejos con OGT y está O- GlcNAcilada. MYPT1 parece tener un papel en la dirección de OGT hacia sustratos específicos. [98]
Interacciones proteína-proteína
La O- GlcNAcilación de una proteína puede alterar su interactoma. Como la O -GlcNAc es altamente hidrófila, su presencia puede alterar las interacciones proteína-proteína hidrófobas. Por ejemplo, O -GlcNAc interrumpe la interacción Sp1 con TAF II 110, [99] y O -GlcNAc interrumpe la interacción CREB con TAF II 130 y CRTC. [100] [101]
Algunos estudios también han identificado casos en los que las interacciones proteína-proteína son inducidas por O -GlcNAc. Se ha aplicado el marcaje metabólico con O -GlcNDAz que contiene diazirina para identificar interacciones proteína-proteína inducidas por O -GlcNAc. [32] Utilizando un glucopéptido de cebo basado aproximadamente en una secuencia de consenso para O -GlcNAc, α-enolasa , EBP1 y 14-3-3 se identificaron como posibles lectores de O -GlcNAc. La cristalografía de rayos X mostró que 14-3-3 reconocía O -GlcNAc a través de un surco anfipático que también se une a ligandos fosforilados. [102] También se ha propuesto que la Hsp70 actúe como lectina para reconocer O -GlcNAc. [103] Se ha sugerido que O -GlcNAc juega un papel en la interacción de α-catenina y β-catenina. [90]
Estabilidad y degradación de proteínas
Co-translacional O GlcNAc se ha identificado en Sp1 y NUP62 . Esta modificación suprime la ubiquitinación cotraduccional y, por tanto, protege a los polipéptidos nacientes de la degradación proteasomal. Se han observado efectos protectores similares de O -GlcNAc sobre Sp1 de longitud completa. Se desconoce si este patrón es universal o solo se aplica a proteínas específicas. [13]
La fosforilación de proteínas se usa a menudo como una marca para la degradación posterior. La proteína p53 supresora de tumores se dirige a la degradación proteasómica mediante la fosforilación de T155 mediada por el signalosoma de COP9 . La O- GlcNAcilación de p53 S149 se ha asociado con una disminución de la fosforilación de T155 y la protección de p53 de la degradación. [87] La β-catenina O- GlcNAcilación compite con la fosforilación de T41, que indica la degradación de la β-catenina, estabilizando la proteína. [90]
Se ha demostrado que la O- GLcNAcilación de la subunidad Rpt2 ATPasa del proteasoma 26S inhibe la actividad del proteasoma. Las pruebas de varias secuencias de péptidos revelaron que esta modificación ralentiza la degradación proteasómica de los péptidos hidrófobos; la degradación de los péptidos hidrófilos no parece verse afectada. [104] Se ha demostrado que esta modificación suprime otras vías que activan el proteasoma, como la fosforilación de Rpt6 por la proteína quinasa dependiente de cAMP . [105]
OGA-S se localiza en las gotas de lípidos y se ha propuesto que activa localmente el proteasoma para promover la remodelación de las proteínas de la superficie de las gotas de lípidos. [106]
Respuesta al estrés
Se han asociado varios estímulos de estrés celular con cambios en O -GlcNAc. El tratamiento con peróxido de hidrógeno , cloruro de cobalto (II) , luz UVB , etanol , cloruro de sodio , choque térmico y arsenito de sodio , resultan en niveles elevados de O -GlcNAc. La eliminación de OGT sensibiliza a las células al estrés térmico. La O -GlcNAc elevada se ha asociado con la expresión de Hsp40 y Hsp70. [107]
Relevancia terapéutica
Enfermedad de Alzheimer
Numerosos estudios han identificado la fosforilación aberrante de tau como un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. [108] La O -GlcNAcilación de tau bovina se caracterizó por primera vez en 1996. [109] Un informe posterior en 2004 demostró que la tau del cerebro humano también es modificada por O -GlcNAc. Se demostró que la O- GlcNAcilación de tau regula la fosforilación de tau con hiperfosforilación de tau observada en el cerebro de ratones que carecen de OGT, [110] que se ha asociado con la formación de ovillos neurofibrilares. El análisis de muestras de cerebro mostró que la proteína O- GlcNAcilación está comprometida en la enfermedad de Alzheimer y el fragmento helicoidal emparejado-tau no fue reconocido por los métodos tradicionales de detección de O -GlcNAc, lo que sugiere que la tau patológica ha alterado la O -GlcNAcilación en relación con la tau aislada de muestras cerebrales de control. Se propuso elevar la tau O -GlcNAcilación como una estrategia terapéutica para reducir la fosforilación de tau. [86]
Para probar esta hipótesis terapéutica, se desarrolló un inhibidor de OGA selectivo y permeable a la barrera hematoencefálica, el tiamet-G. El tratamiento con Thiamet-G fue capaz de aumentar la tau O -GlcNAcilación y suprimir la fosforilación de tau en cultivo celular e in vivo en ratas Sprague-Dawley sanas. [53] Un estudio posterior mostró que el tratamiento con tiamet-G también aumentó la tau O -GlcNAcilación en un modelo de ratón transgénico JNPL3 tau. En este modelo, la fosforilación de tau no se vio afectada significativamente por el tratamiento con tiamet-G, aunque se observó una disminución del número de ovillos neurofibrilares y una pérdida de neuronas motoras más lenta. Además, se observó que la O- GlcNAcilación de tau ralentizaba la agregación de tau in vitro . [83]
La inhibición de OGA con MK -8719 se está investigando en ensayos clínicos como una posible estrategia de tratamiento para la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías, incluida la parálisis supranuclear progresiva . [92] [111] [112]
Cáncer
La desregulación de O -GlcNAc está asociada con la proliferación de células cancerosas y el crecimiento tumoral.
Se ha descubierto que la O- GlcNAcilación de la enzima glucolítica PFK1 en S529 inhibe la actividad enzimática de PFK1, reduciendo el flujo glucolítico y redirigiendo la glucosa hacia la vía de las pentosas fosfato . El modelado estructural y los experimentos bioquímicos sugirieron que O -GlcNAc en S529 inhibiría la activación alostérica de PFK1 por la fructosa 2,6-bisfosfato y la oligomerización en formas activas. En un modelo de ratón, los ratones inyectados con células que expresan el mutante PFK1 S529A mostraron un menor crecimiento tumoral que los ratones inyectados con células que expresan PFK1 de tipo salvaje. Además, la sobreexpresión de OGT mejoró el crecimiento tumoral en el último sistema, pero no tuvo un efecto significativo sobre el sistema con PFK1 mutante. La hipoxia induce PFK1 S529 O -GlcNAc y aumenta el flujo a través de la vía de las pentosas fosfato para generar más NADPH, que mantiene los niveles de glutatión y desintoxica las especies reactivas de oxígeno , lo que confiere una ventaja de crecimiento a las células cancerosas. Se encontró que PFK1 estaba glicosilado en tejidos tumorales de mama y pulmón humanos. [113] También se ha informado que la OGT regula positivamente HIF-1α . HIF-1α normalmente se degrada en condiciones normóxicas por prolil hidroxilasas que utilizan α-cetoglutarato como cosustrato . OGT suprime los niveles de α-cetoglutarato, protegiendo al HIF-1α de la degradación proteasomal por pVHL y promoviendo la glucólisis aeróbica . En contraste con el estudio anterior sobre PFK1, este estudio encontró que la elevación de OGT o O -GlcNAc regulaba positivamente PFK1, aunque los dos estudios son consistentes en encontrar que los niveles de O -GlcNAc están asociados positivamente con el flujo a través de la vía de las pentosas fosfato. Este estudio también encontró que la disminución de O -GlcNAc mató selectivamente a las células cancerosas a través de la apoptosis inducida por estrés del ER . [sesenta y cinco]
Las líneas celulares de adenocarcinoma ductal pancreático humano (PDAC) tienen niveles más altos de O -GlcNAc que las células epiteliales del conducto pancreático humano (HPDE). Las células PDAC tienen cierta dependencia de O -GlcNAc para la supervivencia, ya que la desactivación de OGT inhibió selectivamente la proliferación de células PDAC (la desactivación de OGT no afectó significativamente la proliferación de células HPDE), y la inhibición de OGT con 5 S -GlcNAc mostró el mismo resultado. La hiper- O- GlcNAcilación en células PDAC pareció ser antiapoptótica, inhibiendo la escisión y activación de caspasa-3 y caspasa-9 . Se encontró que numerosos sitios en la subunidad p65 de NF-κB estaban modificados por O -GlcNAc de una manera dinámica; O -GlcNAc en p65 T305 y S319 a su vez regulan positivamente otras modificaciones asociadas con la activación de NF-κB tales como acetilación de K310 mediada por p300 y fosforilación de S536 mediada por IKK . Estos resultados sugirieron que el NF-κB es activado constitutivamente por O -GlcNAc en el cáncer de páncreas. [66] [89]
Se ha descubierto que la estabilización con OGT de EZH2 en varias líneas celulares de cáncer de mama inhibe la expresión de genes supresores de tumores. [68] En modelos de carcinoma hepatocelular , O -GlcNAc se asocia con la activación de la fosforilación de HDAC1, que a su vez regula la expresión del regulador del ciclo celular p21 Waf1 / Cip1 y el regulador de la motilidad celular E-cadherina . [72]
Se ha descubierto que la OGT estabiliza la SREBP-1 y activa la lipogénesis en líneas celulares de cáncer de mama. Esta estabilización dependía del proteasoma y AMPK. La caída de OGT dio como resultado una disminución de la SREBP-1 nuclear, pero la inhibición proteasomal con MG132 bloqueó este efecto. La caída de OGT también aumentó la interacción entre SREBP-1 y la ubiquitina ligasa E3 FBW7. La AMPK se activa mediante la fosforilación de T172 tras la caída de OGT y la AMPK fosforila SREBP-1 S372 para inhibir su escisión y maduración. La caída de OGT tuvo un efecto disminuido sobre los niveles de SREBP-1 en líneas celulares sin AMPK. En un modelo de ratón, la caída de OGT inhibió el crecimiento del tumor, pero la sobreexpresión de SREBP-1 rescató parcialmente este efecto. [96] Estos resultados contrastan con los de un estudio anterior que encontró que la desactivación / inhibición de OGT inhibía la fosforilación de AMPK T172 y aumentaba la lipogénesis. [76]
En líneas celulares de cáncer de mama y próstata, se han asociado niveles elevados de OGT y O -GlcNAc tanto in vitro como in vivo con procesos asociados con la progresión de la enfermedad, por ejemplo, angiogénesis , invasión y metástasis . Se descubrió que la desactivación o inhibición de OGT regula a la baja el factor de transcripción FoxM1 y regula al alza el inhibidor del ciclo celular p27 Kip1 (que está regulado por la expresión dependiente de FoxM1 del componente de ligasa de ubiquitina E3 Skp2 ), lo que provoca la detención del ciclo celular G1. Esto pareció depender de la degradación proteasómica de FoxM1, ya que la expresión de un mutante de FoxM1 que carecía de un degron rescató los efectos de la caída de OGT. Se encontró que FoxM1 no era directamente modificado por O -GlcNAc, lo que sugiere que la hiper- O -GlcNAcilación de los reguladores de FoxM1 altera la degradación de FoxM1. La selección de OGT también redujo los niveles de proteínas reguladas por FoxM1 asociadas con la invasión y metástasis del cáncer ( MMP-2 y MMP-9 ) y la angiogénesis ( VEGF ). [114] [115] También se ha informado que la modificación de O -GlcNAc de la cofilina S108 es importante para la invasión de células de cáncer de mama al regular la localización subcelular de la cofilina en invadopodios . [91]
Diabetes
La O -GlcNAc elevada se ha asociado con la diabetes.
Las células β pancreáticas sintetizan y secretan insulina para regular los niveles de glucosa en sangre. Un estudio encontró que la inhibición de OGA con estreptozotocina seguida de tratamiento con glucosamina resultó en acumulación de O -GlcNAc y apoptosis en células β; [116] un estudio posterior mostró que un análogo de la estreptozotocina basado en galactosa era incapaz de inhibir la OGA pero aun así resultó en apoptosis, lo que sugiere que los efectos apoptóticos de la estreptozotocina no se deben directamente a la inhibición de la OGA. [117]
Se ha sugerido que la O -GlcNAc atenúa la señalización de la insulina . En los adipocitos 3T3-L1 , la inhibición de OGA con PUGNAc inhibió la captación de glucosa mediada por insulina. Tratamiento PUGNAC también inhibió la insulina estimula la Akt fosforilación T308 y aguas abajo GSK3 fosforilación S9. [118] En un estudio posterior, la estimulación de las células COS-7 con insulina provocó que la OGT se localizara en la membrana plasmática. La inhibición de PI3K con wortmanina revirtió este efecto, lo que sugiere dependencia del fosfatidilinositol (3,4,5) -trifosfato . El aumento de los niveles de O -GlcNAc sometiendo a las células a condiciones elevadas de glucosa o al tratamiento con PUGNAc inhibió la fosforilación estimulada por insulina de la actividad de Akt T308 y Akt. Se mejoró la fosforilación de IRS1 en S307 y S632 / S635, que está asociada con la señalización atenuada de la insulina. Experimentos posteriores en ratones con administración adenoviral de OGT mostraron que la sobreexpresión de OGT regulaba negativamente la señalización de insulina in vivo . Se encontró que muchos componentes de la vía de señalización de la insulina, incluida la β-catenina , [118] IR-β , IRS1, Akt, PDK1 y la subunidad p110α de PI3K, estaban directamente modificados por O -GlcNAc. [119] También se ha informado que la señalización de la insulina conduce a la fosforilación de tirosina OGT y la activación de OGT, lo que resulta en un aumento de los niveles de O -GlcNAc. [120]
Como PUGNAc también inhibe las β-hexosaminidasas lisosómicas , el inhibidor selectivo de OGA NButGT se desarrolló para investigar más la relación entre O -GlcNAc y la señalización de insulina en los adipocitos 3T3-L1. Este estudio también encontró que PUGNAc resultó en un deterioro de la señalización de la insulina, pero NButGT no lo hizo, según lo medido por los cambios en la fosforilación de Akt T308, lo que sugiere que los efectos observados con PUGNAc pueden deberse a efectos fuera del objetivo además de la inhibición de OGA. [121]
enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson está asociada con la agregación de α-sinucleína. [122] Dado que se ha descubierto que la modificación de O -GlcNAc de la α-sinucleína inhibe su agregación, se está explorando la elevación de la α-sinucleína O -GlcNAc como estrategia terapéutica para tratar la enfermedad de Parkinson. [56] [123]
Enfermedad infecciosa
Bacteriano
El tratamiento de macrófagos con lipopolisacárido (LPS) , un componente principal de la membrana externa de las bacterias gramnegativas , da como resultado una O -GlcNAc elevada en modelos celulares y de ratón. Durante la infección, OGT citosólico fue de- S nitrosilado y activado. La supresión de O -GlcNAc con DON inhibió la O -GlcNAcilación y la translocación nuclear de NF-κB, así como la inducción aguas abajo de la sintasa de óxido nítrico inducible y la producción de IL-1β . El tratamiento con DON también mejoró la supervivencia celular durante el tratamiento con LPS. [124]
Viral
O -GlcNAc se ha implicado en la tormenta de citocinas inducida por el virus de la influenza A (IAV) . Específicamente, se ha demostrado que la O- GlcNAcilación de S430 en el factor regulador de interferón-5 (IRF5) promueve su interacción con el factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6) en modelos celulares y de ratón. TRAF6 media la ubiquitinación de IRF5 unida a K63, que es necesaria para la actividad de IRF5 y la posterior producción de citocinas. El análisis de muestras clínicas mostró que los niveles de glucosa en sangre estaban elevados en pacientes infectados con IAV en comparación con individuos sanos. En pacientes infectados con IAV, los niveles de glucosa en sangre se correlacionaron positivamente con los niveles de IL-6 e IL-8 . La O- GlcNAcilación de IRF5 también fue relativamente mayor en células mononucleares de sangre periférica de pacientes infectados con IAV. [125]
Otras aplicaciones
Las terapias peptídicas son atractivas por su alta especificidad y potencia, pero a menudo tienen perfiles farmacocinéticos deficientes debido a su degradación por las proteasas séricas . [126] Aunque O -GlcNAc generalmente se asocia con proteínas intracelulares, se ha encontrado que los péptidos terapéuticos modificados por O -GlcNAc han mejorado la estabilidad del suero en un modelo de ratón y tienen una estructura y actividad similar en comparación con los péptidos no modificados respectivos. Este método se ha aplicado para diseñar péptidos GLP-1 y PTH. [127]
Ver también
- O -GlcNAc transferasa (OGT)
- O -GlcNAcase (OGA)
- Glicosilación O- unida
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