Catepsina S

CTSS
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1GLO , 1MS6 , 1NPZ , 1NQC , 2C0Y , 2F1G , 2FQ9 , 2FRA , 2FRQ , 2FT2 , 2FUD , 2FYE , 2G6D , 2G7Y , 2H7J , 2HH5 , 2HHN , 2HXZ , 2OP3 , 2R9M , 2R9N , 2R9O , 3IEJ , 3KWN , 3MPE , 3MPF , 3N3G, 3N4C , 3OVX , 4P6E , 4P6G
Identificadores
Alias	CTSS , entrez: 1520, catepsina S
Identificaciones externas	OMIM : 116845 MGI : 107341 HomoloGene : 20867 GeneCards : CTSS
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 1 (humano) [1] Banda 1q21.3 Comienzo 150,730,188 pb [1] Fin 150,765,792 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 3 (ratón) [2] Banda 3 F2.1 | 3 40.74 cm Comienzo 95.526.786 pb [2] Fin 95.556.403 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • fibronectina • actividad de la peptidasa de tipo cisteína • colágeno de unión • actividad peptidasa • actividad endopeptidasa de tipo cisteína • laminina unión • actividad hidrolasa • proteoglicano de unión • actividad endopeptidasa de tipo serina Componente celular • organelo membrana-delimitada intracelular • región extracelular • endolysosome lumen • lisosomal lumen • lisosoma • extracelular • terciaria gránulo lumen • ficolina-1-rico gránulo lumen • matriz extracelular que contiene colágeno • endosoma tardío Proceso biológico • regulación positiva de la actividad de los canales de cationes • procesamiento y presentación de antígenos • respuesta inmune adaptativa • procesamiento de antígenos y presentación de exógena péptido antígeno vía MHC clase II • procesamiento de la proteína • matriz extracelular desmontaje • proteolisis • toll-like receptor vía de señalización • antígeno procesamiento y presentación de péptido antígeno • respuesta inmune • respuesta celular a la hormona tiroidea estímulo • colágeno catabólica proceso • proteolisis involucrado en proceso catabólico proteína celular • desmontaje de la membrana basal • respuesta al pH ácido • desgranulación de neutrófilos Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	1520	13040
Ensembl	ENSG00000163131	ENSMUSG00000038642
UniProt	P25774	O70370
RefSeq (ARNm)	NM_004079 NM_001199739	NM_001267695 NM_021281
RefSeq (proteína)	NP_001186668 NP_004070	NP_001254624 NP_067256
Ubicación (UCSC)	Crónicas 1: 150,73 - 150,77 Mb	Crónicas 3: 95,53 - 95,56 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La catepsina S es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CTSS . ^[5] Existen variantes de transcripción que utilizan señales de poliadenilación alternativas para este gen. ^[5]

La catepsina S es un miembro de la familia de la peptidasa C1 y es una cisteína proteasa lisosomal que puede participar en la degradación de proteínas antigénicas a péptidos para su presentación al MHC de clase II . La catepsina S puede funcionar como elastasa en un amplio rango de pH en macrófagos alveolares .

Función

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La catepsina S es una enzima lisosomal que pertenece a la familia de las cisteína proteasas de la papaína . Si bien se ha reconocido desde hace mucho tiempo un papel en la presentación de antígenos, ahora se entiende que la catepsina S tiene un papel en el prurito y el dolor, o nocicepción. La actividad nociceptiva resulta del funcionamiento de la catepsina S como una molécula de señalización mediante la activación de los receptores 2 y 4 activados por proteasa miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G. ^[6]

La catepsina S es expresada por células presentadoras de antígenos que incluyen macrófagos , linfocitos B , células dendríticas y microglía . La catepsina S es expresada por algunas células epiteliales . Su expresión aumenta notablemente en los queratinocitos humanos tras la estimulación con interferón-gamma y su expresión está elevada en los queratinocitos psoriásicos debido a la estimulación por factores proinflamatorios. Por el contrario, las células epiteliales tímicas corticales no expresan catepsina S.

Mientras que el pH óptimo de muchas proteasas lisosomales es ácido, la catepsina S es una excepción. Esta enzima permanece catalíticamente activa bajo pH neutro y tiene un pH óptimo entre los valores de pH 6,0 y 7,5. Muchas proteasas lisosomales quedan atrapadas dentro del lisosoma debido a un problema con su estabilidad. Por el contrario, la catepsina S permanece estable y tiene un papel fisiológico fuera del lisosoma. Las células inmunes, incluidos los macrófagos y la microglía, secretan catepsina S en respuesta a mediadores inflamatorios que incluyen lipopolisacáridos, citocinas proinflamatorias y neutrófilos. In vitro, la catepsina S retiene algo de actividad enzimática en presencia de urea 3M. La catepsina S se produce como un zimógeno y se activa mediante procesamiento.

La actividad de la catepsina S está estrechamente regulada por su inhibidor endógeno, la cistatina C, que también tiene un papel en la presentación de antígenos. La cistatina A y B tienen una actividad menor en comparación con la cistatina C.

Se supone que los sitios de escisión activos - (- Val-Val-Arg -) - de la catepsina S tienen al menos dos aminoácidos rodeándola de cada lado.

Mientras que las proteasas lisosomales degradan de forma terminal las proteínas en los lisosomas, la catepsina S tiene su propio papel fisiológico distintivo.

Papel en la presentación de antígenos

Esta enzima tiene un papel fundamental en la presentación de antígenos . Las moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad interactúan con pequeños fragmentos de péptidos para su presentación en la superficie de las células inmunitarias presentadoras de antígenos. La catepsina S participa en la degradación de la cadena Ii o invariante que evita la carga del antígeno en el complejo. Esta degradación ocurre en el lisosoma. Cronológicamente, la acción de la catepsina S sigue a dos escisiones realizadas por las aspartil proteasas . La catepsina S escinde el fragmento restante de Ii (IiP1) y deja una pequeña parte de Ii conocida como CLIP que permanece directamente asociada con el complejo.

La degradación proteolítica de Ii es importante ya que facilita la disociación de CLIP de MHC II y luego, el complejo puede cargar el antígeno seleccionado. Después de cargar el antígeno, la molécula de MHC II se mueve hacia la superficie celular. Por lo tanto, podemos especular que la sobreexpresión de catepsina S puede conducir a una degradación prematura de Ii, carga ocasional de MHC II y un ataque autoinmune. Por el contrario, la inhibición de la catepsina S conducirá a un retraso en la degradación de Ii y a la carga del antígeno en el MHC II, así como a la presencia inapropiada de fragmentos de Li sin escindir en el MHC II en la superficie celular. Dañará y debilitará la respuesta inmunológica. Por ejemplo, este tipo de MHC II no será muy eficaz para inducir la proliferación de células T.

En los macrófagos, la catepsina S puede ser sustituido por la catepsina F .

Papel en la degradación de ECM

La catepsina S secretada escinde algunas proteínas de la matriz extracelular (MEC). La catepsina S puede considerarse la elastasa más potente conocida. La lista de sustratos de catepsina S propuestos incluye laminina , fibronectina elastina, osteocalcina y algunos colágenos . También escinde el condroitín sulfato , el heparán sulfato y los proteoglicanos de la membrana basal . La catepsina S juega un papel activo en la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la angiogénesis.debido a sus actividades elastolíticas y colagenolíticas. Por ejemplo, la escisión de laminina-5 por catepsina S conduce a la generación de péptidos proangiogénicos. La expresión de catepsina S puede desencadenarse por factores proinflamatorios secretados por células tumorales.

En la tumorogénesis , la catepsina S promueve el crecimiento tumoral.

Papel en la regulación de las citocinas

También se ha demostrado que la expresión y la actividad de la catepsina S están reguladas al alza en la piel de los pacientes con psoriasis . Aún se desconoce si tiene un papel definitivo en la causa de la patología de la psoriasis; sin embargo, en el mismo estudio se demostró que escinde y activa especialmente la citocina proinflamatoria IL-36γ asociada a la psoriasis ^[7].

Nocicepción

La catepsina S interviene en la nocicepción , incluidos el prurito y el dolor gastrointestinal. El mecanismo por el cual la catepsina S provoca picazón y dolor es consistente con la capacidad de esta cisteína proteasa para activar los receptores activados por proteasa 2 y 4. ^{[8] [6]}

Inhibidores de la catepsina S

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Los inhibidores sintéticos de la catepsina S participaron en numerosos estudios preclínicos para los trastornos inmunitarios, incluida la artritis reumatoide. Actualmente, al menos uno de ellos participa en un ensayo clínico para la psoriasis. LHVS (morfolinurea-leucina-homofenilalanina-vinilsulfona-fenilo) es el inhibidor sintético de la catepsina S más ampliamente estudiado. La CI50 de LHVS es de aproximadamente 5 nM. La inhibición de la catepsina S por LHVS ha demostrado ser neuroprotectora después de una lesión cerebral traumática. ^[9] La lista de inhibidores comerciales también incluye paecilopeptina (acetil-Leu-Val-CHO) y algunos otros.

Importancia clínica

Se ha demostrado que la catepsina S es un factor pronóstico significativo para los pacientes con astrocitomas tipo IV (glioblastoma multiforme), y su inhibición ha mostrado una mejora en el tiempo de supervivencia en una media de 5 meses. Esto se debe a que la enzima cisteína ya no puede actuar junto con otras proteasas para romper la matriz extracelular del cerebro. Entonces se detiene la propagación del tumor. Los científicos acaban de anunciar que esta enzima predice la muerte, ya que se ha demostrado que está asociada tanto con enfermedades cardíacas como con cáncer. (¿citación?)

Ver también

• Catepsina

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000163131 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000038642 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. "Entrez Gen: CTSS catepsina S" .
6. Reddy VB, Sun S, Azimi E, Elmariah SB, Dong X, Lerner EA (julio de 2015). "Redefiniendo el concepto de receptores activados por proteasa: catepsina S evoca picazón a través de la activación de Mrgprs" . Comunicaciones de la naturaleza . 6 : 7864. Bibcode : 2015NatCo ... 6.7864R . doi : 10.1038 / ncomms8864 . PMC 4520244 . PMID 26216096 .  
7. Ainscough JS, Macleod T, McGonagle D, Brakefield R, Baron JM, Alase A, Wittmann M, Stacey M (marzo de 2017). "La catepsina S es el principal activador de la citoquina proinflamatoria IL-36γ asociada a la psoriasis" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 114 (13): E2748 – E2757. doi : 10.1073 / pnas.1620954114 . PMC 5380102 . PMID 28289191 .  
8. Elmariah SB, Reddy VB, Lerner EA (25 de junio de 2014). "Catepsina S señales a través de PAR2 y genera un nuevo agonista del receptor de ligando unido" . PLOS ONE . 9 (6): e99702. Código Bibliográfico : 2014PLoSO ... 999702E . doi : 10.1371 / journal.pone.0099702 . PMC 4070910 . PMID 24964046 .  
9. Xu J, Wang H, Ding K, Lu X, Li T, Wang J, Wang C, Wang J (24 de octubre de 2013). "La inhibición de la catepsina S produce efectos neuroprotectores después de una lesión cerebral traumática en ratones" . Mediadores de la inflamación . 2013 (2013): 187873. doi : 10.1155 / 2013/187873 . PMC 3824312 . PMID 24282339 .  

Lectura adicional

• Shi GP, Munger JS, Meara JP, Rich DH, Chapman HA (abril de 1992). "Clonación molecular y expresión de catepsina S de macrófagos alveolares humanos, una cisteína proteasa elastinolítica". La Revista de Química Biológica . 267 (11): 7258–62. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 42513-6 . PMID  1373132 .
• Wang J, Tsirka SE (2005). "Contribución de la proteólisis extracelular y la microglía a la hemorragia intracerebral". Neurocrit Care . 3 (1): 77–85. doi : 10.1385 / NCC: 3: 1: 077 . PMID  16159103 . S2CID  26759184 .
• Wiederanders B, Brömme D, Kirschke H, von Figura K, Schmidt B, Peters C (julio de 1992). "Conservación filogenética de cisteína proteinasas. Clonación y expresión de un ADNc que codifica la catepsina S humana". La Revista de Química Biológica . 267 (19): 13708-13. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 42271-5 . PMID  1377692 .
• Ritonja A, Colić A, Dolenc I, Ogrinc T, Podobnik M, Turk V (junio de 1991). "La secuencia completa de aminoácidos de la catepsina S bovina y una secuencia parcial de la catepsina L bovina" . Cartas FEBS . 283 (2): 329–31. doi : 10.1016 / 0014-5793 (91) 80620-I . PMID  2044774 .
• Munger JS, Haass C, Lemere CA, Shi GP, Wong WS, Teplow DB, Selkoe DJ, Chapman HA (octubre de 1995). "Procesamiento lisosomal de la proteína precursora de amiloide a péptidos beta A: un papel distinto para la catepsina S" . La revista bioquímica . 311 (1): 299-305. doi : 10.1042 / bj3110299 . PMC  1136152 . PMID  7575468 .
• Lemere CA, Munger JS, Shi GP, Natkin L, Haass C, Chapman HA, Selkoe DJ (abril de 1995). "La cisteína proteasa lisosomal, catepsina S, está aumentada en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down. Un estudio inmunocitoquímico" . La Revista Estadounidense de Patología . 146 (4): 848–60. PMC  1869262 . PMID  7717452 .
• Hall A, Håkansson K, Mason RW, Grubb A, Abrahamson M (marzo de 1995). "Base estructural para la especificidad biológica de la cistatina C. Identificación de leucina 9 en la región de unión N-terminal como un residuo que confiere selectividad en la inhibición de las cisteína peptidasas de mamíferos" . La Revista de Química Biológica . 270 (10): 5115–21. doi : 10.1074 / jbc.270.10.5115 . PMID  7890620 .
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• Söderström M, Salminen H, Glumoff V, Kirschke H, Aro H, Vuorio E (julio de 1999). "Expresión de catepsina durante el desarrollo esquelético". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión génica . 1446 (1–2): 35–46. doi : 10.1016 / S0167-4781 (99) 00068-8 . PMID  10395917 .
• Cao H, Hegele RA (2000). "Polimorfismo del promotor -25G / A del gen de la catepsina S humana (CTSS)" . Revista de Genética Humana . 45 (2): 94–5. doi : 10.1007 / s100380050019 . PMID  10721671 .
• Luke C, Schick C, Tsu C, Whisstock JC, Irving JA, Brömme D, Juliano L, Shi GP, Chapman HA, Silverman GA (junio de 2000). "Las modificaciones simples del bucle del sitio reactivo de serpina convierten SCCA2 en un inhibidor de proteinasa de cisteína: un papel crítico para la prolina P3 'en la facilitación de la escisión de RSL". Bioquímica . 39 (24): 7081–91. doi : 10.1021 / bi000050g . PMID  10852705 .

Enlaces externos

• La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: C01.034
• Base de datos en línea de BRENDA para enzimas: 3.4.22.27
• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P25774 ( Cathepsin S) en el PDBe-KB .

• Portal de biología