Bloqueador de canales

Un bloqueador de canales es el mecanismo biológico en el que se usa una molécula particular para prevenir la apertura de canales iónicos con el fin de producir una respuesta fisiológica en una célula. El bloqueo de canales lo realizan diferentes tipos de moléculas, como cationes, aniones, aminoácidos y otras sustancias químicas. Estos bloqueadores actúan como antagonistas de los canales iónicos , impidiendo la respuesta que normalmente proporciona la apertura del canal.

Tetrodotoxina, un ejemplo de molécula de bloqueo de canales.

Los canales de iones permiten el paso selectivo de iones a través de las membranas celulares mediante la utilización de proteínas que funcionan como poros, que permiten el paso de la carga eléctrica dentro y fuera de la célula. [1] Estos canales iónicos suelen estar cerrados, lo que significa que requieren un estímulo específico para hacer que el canal se abra y se cierre. Estos tipos de canales de iones regulan el flujo de iones cargados a través de la membrana y, por lo tanto, median el potencial de membrana de la célula.

Las moléculas que actúan como bloqueadores de canales son importantes en el campo de la farmacología, ya que una gran parte del diseño de fármacos es el uso de antagonistas de canales iónicos para regular la respuesta fisiológica. La especificidad de las moléculas de bloqueo de canales en ciertos canales lo convierte en una herramienta valiosa en el tratamiento de numerosos trastornos. [2] [3]

Canales de iones

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Ejemplo de canal de iones de potasio dependiente del voltaje en relación con las concentraciones de iones cambiantes

Para comprender el mecanismo de los bloqueadores de canales, es fundamental comprender la composición de los canales iónicos. Su función principal es contribuir al potencial de membrana en reposo de una célula a través del flujo de iones a través de la membrana celular. Para lograr esta tarea, los iones deben poder cruzar la región hidrófoba de una membrana de bicapa lipídica , un proceso desfavorable. Para ayudar en el transporte de iones, los canales de iones forman un poro hidrófilo a través de la membrana que permite la transferencia generalmente desfavorable de moléculas hidrófilas. [4] Varios canales iónicos tienen distintos mecanismos de función. Incluyen:

Las moléculas que actúan como bloqueadores de los canales iónicos pueden usarse en relación con cualquiera de estos diversos canales. Por ejemplo, los canales de sodio, que son esenciales para la producción de potenciales de acción , se ven afectados por muchas toxinas diferentes. La tetrodotoxina (TTX), una toxina que se encuentra en el pez globo, bloquea completamente el transporte de iones de sodio al bloquear la región del filtro de selectividad del canal. [5] Gran parte de la estructura de los poros de los canales iónicos se ha dilucidado a partir de estudios que utilizaron toxinas para inhibir la función de los canales. [6] [7] [8]

Identidad

Herramientas como la cristalografía de rayos X y la electrofisiología han sido esenciales para localizar los sitios de unión de las moléculas de bloque de canales abiertos. Al estudiar la composición biológica y química de los canales iónicos, los investigadores pueden determinar la composición de las moléculas que se unen a determinadas regiones. La cristalografía de rayos X proporciona una imagen estructural del canal y la molécula en cuestión. [9] La determinación de la hidrofobicidad de los dominios del canal a través de gráficos de hidrofobicidad también proporciona pistas sobre la composición química de la molécula y por qué se une a una determinada región. Por ejemplo, si una proteína se une a una región hidrófoba del canal (y, por lo tanto, tiene una región transmembrana), la molécula en cuestión podría estar compuesta por los aminoácidos alanina , leucina o fenilalanina , ya que todos ellos son hidrófobos. [10] La electrofisiología también es una herramienta importante para identificar la estructura del canal, ya que analizar los factores iónicos que conducen a la activación del canal puede ser fundamental para comprender las acciones inhibidoras de las moléculas de bloqueo del canal abierto. [3] [9]

Este diagrama de un receptor de NMDA muestra los puntos de unión de un conjunto diverso de moléculas que pueden afectar la función del receptor. Leyenda: 1. Membrana celular 2. Canal bloqueado por Mg 2+ en el sitio de bloqueo (3) 3. Sitio de bloqueo por Mg 2+ 4. Sitio de unión de compuestos alucinógenos 5. Sitio de unión para Zn 2+ 6. Sitio de unión para agonistas ( glutamato) y / o ligandos antagonistas (APV) 7. Sitios de glicosilación 8. Sitios de unión a protones 9. Sitios de unión a glicina 10. Sitio de unión a poliaminas 11. Espacio extracelular 12. Espacio intracelular

Antagonista del receptor

Los bloqueadores de canales son antagonistas de los canales necesarios para producir una función fisiológica normal en las células. Muchos canales tienen puntos de unión para elementos reguladores que pueden promover o reprimir la función normal dependiendo de los requisitos dentro de la célula y el organismo. La función normal de la unión de agonistas es la generación de cambios celulares que conducen a varios efectos posteriores; estos efectos van desde la alteración del potencial de membrana hasta el inicio de cascadas de señalización . [11] Por el contrario, cuando los bloqueadores de canales abiertos se unen a la célula, impiden la función normal de unión del agonista. Por ejemplo, los canales dependientes de voltaje se abren y cierran en función del potencial de membrana y son críticos en la generación de potenciales de acción al permitir que los iones fluyan por gradientes establecidos. Sin embargo, los bloqueadores de canales abiertos pueden unirse a estos canales para evitar que los iones fluyan, inhibiendo así el inicio de un potencial de acción. [12]

Especificidad de moléculas

Muchos compuestos orgánicos diferentes pueden actuar como bloqueadores de canales a pesar de la especificidad del canal. Los canales han desarrollado estructuras que, debido a sus regiones que atraviesan la membrana, pueden discriminar entre varios iones o compuestos. Por ejemplo, algunos objetos son demasiado grandes para caber en canales que están especificados estructuralmente para transportar objetos más pequeños, como un ion de potasio que intenta encajar en un canal de sodio. Por el contrario, algunos objetos son demasiado pequeños para ser estabilizados adecuadamente por ciertos poros del canal, como un ion de sodio que intenta pasar a través de un canal de potasio. [11] [13] En ambos casos, no se permite el flujo de canal. Sin embargo, siempre que un compuesto en particular posea una afinidad química adecuada por un canal, ese compuesto puede unirse y bloquear el poro del canal. Por ejemplo, TTX puede unirse e inactivar los canales de sodio activados por voltaje, a pesar del hecho de que TTX es mucho más grande y químicamente diferente que los iones de sodio. Dadas las disparidades de tamaño y propiedades químicas entre TTX y un ión de sodio, este es un ejemplo de estructura que se utiliza para bloquear canales generalmente específicos. [14]

Cinética

Un bloqueo de canal puede ser inducido por muchos tipos diferentes de compuestos orgánicos siempre que puedan unirse a alguna porción del poro del canal objetivo. La cinética de los bloqueadores de canales se entiende principalmente a través de su uso como anestésicos . Los anestésicos locales actúan induciendo un estado de bloqueo fásico en las neuronas objetivo. [13] Inicialmente, los bloqueadores de canales abiertos no previenen eficazmente los potenciales de acción, ya que pocos canales están bloqueados y el bloqueador en sí puede liberarse del canal de forma rápida o lenta, según sus características. Sin embargo, los bloqueos fásicos se producen cuando la despolarización repetida aumenta la afinidad de los bloqueadores por los canales de la neurona. La combinación de un aumento en los canales disponibles y el cambio en la conformación del canal para aumentar la afinidad de unión del bloqueador son responsables de esta acción. [13] [15] [16]

Usos terapéuticos

Se han asociado varias enfermedades neurodegenerativas con una activación excesiva del receptor de NMDA destinada a mediar la neurotoxicidad dependiente del calcio. Los investigadores han examinado muchos antagonistas de NMDA diferentes y su eficacia terapéutica, ninguno de los cuales ha concluido que sea seguro y eficaz. [17] Durante años, los investigadores han estado investigando los efectos de un bloqueo de canal abierto, la memantina , como una opción de tratamiento para la neurotoxicidad. Plantearon la hipótesis de que las tasas de bloqueo y desbloqueo más rápidas y la cinética general de la memantina podrían ser la razón subyacente de la tolerancia clínica. [17] [3] Como antagonista no competitivo, la memantina debería llevar los niveles de NMDA cerca de lo normal a pesar de la alta concentración de glutamato . Con base en esta información, los investigadores especularon que algún día la memantina podría usarse como un bloqueo de canal abierto para prevenir el aumento de los niveles de glutamato asociados con la neurotoxicidad con pocos o ningún efecto secundario en comparación con otras opciones de tratamiento. [17]

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer , un trastorno neurodegenerativo específico, está relacionada con las interrupciones de la neurotransmisión glutaminérgica que se cree que provocan los síntomas cognitivos básicos del Alzheimer. [18] [2] [3] Los investigadores sugieren que los agonistas del receptor NMDA no competitivos pueden usarse para ayudar en el manejo de estos síntomas sin producir efectos secundarios graves. [18] Como uno de los únicos medicamentos aprobados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se ha demostrado que la memantina permite que las corrientes excitadoras postsinápticas no se vean afectadas mientras disminuye la incidencia y amplitud de las corrientes inhibitorias postsinápticas. [19] La evidencia apoya la hipótesis de que tanto la fuerte dependencia del voltaje como la cinética rápida de la memantina pueden ser responsables de la disminución de los efectos secundarios y del progreso cognitivo. [20]

Fibrosis quística

La fibrosis quística es una enfermedad genética progresiva que está relacionada con la disfunción del regulador transmembrana de la FQ ( CFTR ). [21] El bloqueo de este canal por ciertas sustancias citoplasmáticas con carga negativa da como resultado una reducción del transporte de iones de cloruro y aniones de bicarbonato, así como una reducción de la secreción de fluidos y sales. Esto da como resultado una acumulación de moco espeso, que es característico de la fibrosis quística. [21]

Farmacología

Anestésicos

Los bloqueadores de canales son esenciales en el campo de los anestésicos. Los inhibidores de los canales de sodio se utilizan tanto como antiepilépticos como como antiarrítmicos , ya que pueden inhibir los tejidos hiperexcitables en un paciente. [22] La introducción de bloqueadores de los canales de sodio específicos en un tejido permite la unión preferencial del bloqueador a los canales de sodio, lo que resulta en una inhibición final del flujo de sodio al tejido. Con el tiempo, este mecanismo conduce a una disminución general de la excitación del tejido. La hiperpolarización prolongada interrumpe la recuperación normal del canal y permite una inhibición constante, proporcionando un control dinámico de los anestésicos en un entorno determinado. [22]

Enfermedad de Alzheimer

La exposición excesiva al glutamato produce neurotoxicidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Específicamente, la sobreactivación de los receptores de glutamato de tipo NMDA se ha relacionado con la excitotoxicidad de las células neurales y la muerte celular. [18] [2] Una posible solución a esto es una disminución en la actividad del receptor NMDA, sin interferir tan drásticamente como para causar efectos secundarios clínicos. [23]

En un intento por prevenir una mayor neurodegeneración, los investigadores han utilizado memantina, un bloqueo de canal abierto, como forma de tratamiento. Hasta ahora, el uso de memantina en pacientes con enfermedad de Alzheimer da como resultado rápidamente un progreso clínico en muchos síntomas diferentes. Se cree que la memantina funciona eficazmente debido a su capacidad para modificar rápidamente su cinética, lo que evita la acumulación en el canal y permite la transmisión sináptica normal. Se ha descubierto que otros bloqueadores de canales bloquean toda la actividad del receptor NMDA, lo que da lugar a efectos secundarios clínicos adversos. [3]

Disfunción del canal CFTR

Los reguladores transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) funcionan en el transporte de iones cloruro, anión bicarbonato y fluidos. [24] Se expresan principalmente en las membranas apicales de las células epiteliales de los tejidos respiratorio, pancreático, gastrointestinal y reproductivo. [21] [24] La función CFTR anormalmente elevada da como resultado una secreción excesiva de líquido. Se ha demostrado que los inhibidores de CFTR de alta afinidad, como CFTR inh- 172 y GlyH-101, son eficaces en el tratamiento de las diarreas secretoras. [25] [26] En teoría, los bloqueadores de los canales de CFTR también pueden ser útiles como anticonceptivos masculinos. Los canales CFTR median la entrada del anión bicarbonato, que es esencial para la capacitación de los espermatozoides . [27]

Se conocen varios tipos de sustancias que bloquean los canales iónicos de cloruro de CFTR. Algunas de las sustancias más conocidas y estudiadas incluyen sulfonilureas, arilaminobenzenoatos y estilbenos disulfónicos. [28] [29] [30] Estos bloqueadores son dependientes de los lados ya que ingresan al poro exclusivamente desde el lado citoplasmático, dependientes del voltaje ya que los potenciales de membrana hiperpolarizados favorecen la entrada de sustancias con carga negativa en el poro desde el lado citoplásmico, y el ion cloruro dependiente de la concentración, ya que los iones de cloruro extracelulares altos repelen electrostáticamente a los bloqueadores cargados negativamente hacia el citoplasma. [31]

Hay varias clases principales de bloqueadores de canales, que incluyen:

  • Bloqueadores de los canales de calcio (Ca 2+ )
  • Bloqueadores de los canales de cloruro (Cl - )
  • Bloqueadores de los canales de potasio (K + )
  • Bloqueadores de los canales de sodio (Na + )

También existen los siguientes tipos que actúan sobre los canales iónicos activados por ligandos (LGIC) mediante la unión a sus poros:

  • Antagonistas del receptor 5-HT 3
  • Antagonistas del receptor GABA A
  • antagonistas del receptor nACh
  • Antagonistas del receptor NMDA

También se sabe que los bloqueadores de canales actúan en los receptores AMPA , receptores de glicina , receptores de Kainato , receptores P2X y canales activados por zinc (Zn 2+ ) . El tipo de inhibición mediada por bloqueadores de canales puede denominarse no competitivo o no competitivo .

  • Canal de iones
  • Abridor de canal

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