Autofagia mediada por chaperona ( CMA ) se refiere a la selección de chaperona dependiente de solubles citosólicas proteínas que entonces están dirigidos a los lisosomas y directamente translocadas través de la membrana lisosoma para la degradación. [1] Las características únicas de este tipo de autofagia son la selectividad de las proteínas que se degradan por esta vía y el transporte directo de estas proteínas a través de la membrana lisosomal sin el requisito de la formación de vesículas adicionales ( Figura 1 ).
Pasos y componentes moleculares
Las proteínas que se degradan a través de CMA son proteínas citosólicas o proteínas de otros compartimentos una vez que alcanzan el citosol. Por lo tanto, algunos de los componentes que participan en la CMA están presentes en el citosol mientras que otros se encuentran en la membrana lisosomal ( Tabla I ).
La selección específica de proteínas para la degradación en todas las formas de autofagia se entendió mejor a medida que los estudios descubrieron el papel de los acompañantes como hsc70. Aunque hsc70 dirige la proteína citosólica a la CMA en función del reconocimiento de la secuencia de aminoácidos específica, funciona de manera diferente cuando dirige las proteínas a la macro o microautofagia. [2]
En un mecanismo para que una proteína sea un sustrato de CMA, debe tener en su secuencia de aminoácidos un motivo pentapéptido relacionado bioquímicamente con KFERQ. [3] Este motivo dirigido a CMA es reconocido por una chaperona citosólica, proteína análoga de choque térmico de 70 kDa (hsc70) que dirige el sustrato a la superficie del lisosoma. [4] Este complejo de sustrato proteína-chaperona se une a la proteína de membrana asociada al lisosoma tipo 2A (LAMP-2A), que actúa como receptor de esta vía. [5] LAMP-2A, una proteína de membrana de un solo tramo, es una de las tres variantes empalmadas de un solo gen lamp2 . [6] Las otras dos isoformas LAMP-2B y LAMP-2C están involucradas en la macroautofagia y el tráfico vesicular, respectivamente. Las proteínas del sustrato se despliegan después de unirse a LAMP-2A en un proceso probablemente mediado por la membrana hsc70 asociada y sus co-chaperonas Bag1, hip, hop y hsp40, también detectadas en la membrana lisosomal. [7] Esta unión de los sustratos a los monómeros de LAMP-2A desencadena el ensamblaje de multímeros LAMP-2A que actúan como el complejo de translocación activo a través del cual los sustratos pueden pasar después de desplegarse. [8] Aquí, el complejo de translocación elige solo las proteínas del sustrato que pueden desplegarse para la internalización por los lisosomas. Por ejemplo, la investigación con sustrato artificial de CMA mostró que la unión de la chaperona hsc70 al sustrato o la unión lisosomal no requiere necesariamente que la proteína del sustrato sea capaz de desplegarse; sin embargo, la translocación lisosómica hace que el despliegue sea un criterio necesario para que se internalice. [2] La translocación del sustrato requiere la presencia de hsc70 dentro de la luz lisosomal, que puede actuar arrastrando los sustratos hacia los lisosomas o previniendo su regreso al citosol. [9] Después de la translocación, las proteasas lisosomales degradan rápidamente las proteínas del sustrato. La Figura 1 muestra los diferentes pasos de CMA.
El paso limitante para CMA es la unión de las proteínas del sustrato a LAMP-2A y, en consecuencia, los niveles de LAMP-2A en la membrana lisosomal se correlacionan directamente con la actividad de CMA. Por lo tanto, para modular la actividad de esta vía autofágica, la célula regula estrictamente los niveles del receptor CMA en la membrana lisosomal controlando las tasas de degradación de los monómeros LAMP-2A en los lisosomas y mediante la síntesis de novo de moléculas LAMP-2A. Además, el transporte de sustratos también depende de la eficiencia del ensamblaje de LAMP-2A en el complejo de translocación. [8]
El montaje y desmontaje del complejo de translocación CMA está mediado por chaperones hsp90 y hsc70, respectivamente. [8] La degradación de los monómeros LAMP-2A en la membrana lisosomal ocurre en microdominios lipídicos discretos ricos en colesterol de la membrana lisosomal y está mediada por la catepsina A y una metaloproteasa lisosomal no identificada. [10] Por lo tanto, el ensamblaje, desensamblaje de LAMP-2A en un complejo de translocación activa y su degradación en las regiones de microdominio resalta la naturaleza dinámica de este proceso y la importancia de la movilidad lateral del receptor CMA en la membrana lisosomal.
Funciones fisiologicas
CMA contribuye al mantenimiento de la homeostasis celular facilitando el reciclaje de aminoácidos de las proteínas degradadas (contribución al equilibrio energético celular ) y eliminando proteínas anormales o dañadas (contribución al control de calidad celular ). [11]
La CMA está activa en todo momento en diferentes tejidos (hígado, riñón, cerebro) y en casi todos los tipos de células en cultivo estudiado. Sin embargo, se activa al máximo en respuesta a factores estresantes y cambios en el estado nutricional celular. Cuando el suministro de nutrientes es limitado, las células responden activando la autofagia, con el fin de degradar los componentes intracelulares para proporcionar energía y bloques de construcción, que la célula puede utilizar en este terrible estado. [12] La macroautofagia se activa a los 30 minutos de la inanición y permanece en alta actividad durante al menos 4 a 8 horas después de la inanición. Si el estado de inanición persiste durante más de 10 horas, las células cambian a la forma selectiva de autofagia, a saber, CMA, que se sabe que alcanza una meseta de activación máxima ~ 36 horas en ayunas y permanece en estos niveles hasta ~ 3 días. La selectividad de CMA para proteínas citosólicas individuales permite que las células degrade solo aquellas proteínas que podrían no ser necesarias en estas condiciones de inanición para generar aminoácidos para la síntesis de proteínas esenciales. Por ejemplo, algunos de los sustratos de CMA mejor caracterizados son enzimas involucradas en la glucólisis, una vía conocida por ser menos activa en condiciones de ayuno. [13] [14]
La CMA es importante para regular el metabolismo celular . El agotamiento específico de CMA en el hígado da como resultado un uso robusto de glucógeno hepático acompañado de acumulación de grasa en el hígado, junto con una alteración de la homeostasis de la glucosa, aumento del gasto energético y reducción de la adiposidad periférica. [14] Los análisis proteómicos identificaron varias enzimas de las vías de metabolismo de los carbohidratos y los lípidos como sustratos de CMA, y su degradación alterada en los ratones knock-out explicando el fenotipo metabólico anormal de los ratones deficientes en CMA. [14] La capacidad de la CMA para degradar selectivamente las enzimas involucradas en el metabolismo de los ácidos grasos libres (es decir, la vía linoélica y linólica) ha demostrado ser clave para la activación de las células madre hematopoyéticas , [15] apoyando así el papel de la CMA en la función de las células madre.
Se ha demostrado que la actividad de CMA se modula a través de la señalización del receptor alfa del ácido retinoico y se activa específicamente mediante derivados del ácido retinoico todo trans diseñados en células cultivadas. [dieciséis]
La CMA también es responsable de la eliminación selectiva de proteínas dañadas y que ya no funcionan. Esta función es crítica cuando las células están expuestas a agentes que causan daño a las proteínas, ya que la selectividad de la CMA asegura que solo las proteínas dañadas se dirijan a los lisosomas para su degradación. Por ejemplo, el estrés oxidativo y la exposición a compuestos tóxicos son estímulos que regulan positivamente la CMA. [17] En consecuencia, las células defectuosas para CMA son más susceptibles a estas agresiones que las células de control. [18]
La CMA también realiza varias funciones especializadas , según la proteína específica que se degrada a través de esta vía y el tipo de célula involucrada. Por ejemplo, los sustratos de CMA conocidos incluyen, MEF2D, un factor neuronal importante para la supervivencia; Pax2, un factor de transcripción, importante para la regulación del crecimiento de las células tubulares renales; IκBα, inhibidor conocido de NFκB. También se ha sugerido que la CMA contribuye a la presentación de antígenos en células dendríticas. [19] [20] [21]
La CMA se activa durante la activación de las células T debido al aumento de la expresión del receptor de CMA LAMP-2A. [22] La CMA es esencial para la activación de las células T a través de la degradación de los reguladores negativos de la activación de las células T (Itch, RCAN1). En consecuencia, el agotamiento específico de CMA en las células T da como resultado una deficiencia de la respuesta inmune después de la inmunización o infección. [22]
La CMA aumenta con el estrés genotóxico . [23] Por el contrario, la disminución de la actividad de CMA se asocia con una mayor inestabilidad del genoma y una disminución de la supervivencia celular. La CMA participa en la eliminación de Chk1, una proteína clave para la progresión del ciclo celular, y las células con CMA deteriorada tienen una reparación defectuosa del ADN. [23]
La CMA degrada las proteínas de las gotitas de lípidos ( perilipina 2 y perilipina 3 ). [24] La eliminación de estas proteínas de la cubierta de gotitas de lípidos por CMA precede a la lipólisis y la lipofagia. [24] En consecuencia, la actividad de CMA defectuosa conduce a la acumulación masiva de gotitas de lípidos y esteatosis. [14] [24]
Patología
La actividad de CMA disminuye con la edad en muchos tipos de células de roedores viejos y en células de humanos mayores. [25] [26] [27] Este deterioro de la CMA en el envejecimiento se debe principalmente a una disminución en los niveles de LAMP-2A en la membrana lisosomal, debido a la reducción de la estabilidad del receptor de CMA y no a la disminución de la síntesis de novo. Los estudios en un modelo de ratón transgénico en el que los niveles normales de LAMP-2A se mantienen durante toda la vida, mostraron que estos animales tenían células 'más limpias', una mejor respuesta al estrés y, en general, una mejor salud. [27] Estos estudios apoyan la posible contribución de la disminución de la actividad CMA a la homeostasis celular deficiente y la respuesta ineficaz al estrés característico de los organismos viejos. Una dieta rica en grasas inhibe la CMA. [28] Esto se debe a una disminución en la estabilidad del receptor CMA en la superficie lisosomal.
También se ha descrito un defecto primario en la actividad de la CMA en enfermedades neurodegenerativas , como la enfermedad de Parkinson [29] [30] [31] y ciertas tauopatías. [32] [33] En estos casos, el defecto radica en la unión 'estrecha' a la membrana lisosómica de proteínas patógenas que se sabe que se acumulan en estos trastornos (α-sinucleína, UCHL1 en la enfermedad de Parkinson y Tau mutante en las tauopatías). Estas proteínas tóxicas a menudo se unen a LAMP-2A con una afinidad anormal que ejerce un "efecto de obstrucción" en la membrana lisosomal y, por tanto, inhiben la degradación mediada por CMA de otras proteínas de sustrato citosólico. [29] [30]
También se han establecido vínculos entre la CMA y el cáncer . [34] [35] [36] La CMA está regulada al alza en muchos tipos diferentes de células cancerosas humanas y el bloqueo de la CMA en estas células reduce sus capacidades proliferativas, tumorigénicas y metastásicas. De hecho, la interferencia de la expresión de LAMP-2A en tumores experimentales ya formados en ratones resultó en su regresión. [34]
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