Una neurona colinérgica es una célula nerviosa que utiliza principalmente el neurotransmisor acetilcolina (ACh) para enviar sus mensajes. Muchos sistemas neurológicos son colinérgicos . Las neuronas colinérgicas proporcionan la fuente principal de acetilcolina a la corteza cerebral y promueven la activación cortical durante la vigilia y el sueño con movimientos oculares rápidos . [1] El sistema colinérgico de las neuronas ha sido un foco principal de investigación en el envejecimiento y la degradación neuronal, específicamente en lo que se refiere a la enfermedad de Alzheimer . [2] La disfunción y pérdida del prosencéfalo basal.Las neuronas colinérgicas y sus proyecciones corticales se encuentran entre los primeros eventos patológicos de la enfermedad de Alzheimer. [3]
Anatomía
La mayoría de las investigaciones que involucran neuronas colinérgicas involucran las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal . Sin embargo, las neuronas colinérgicas solo representan aproximadamente el 5% de la población total de células del prosencéfalo basal. [1] La mayoría de estas neuronas se originan en diferentes áreas del prosencéfalo basal y tienen proyecciones extensas en casi todas las capas de la corteza. [1] [3] Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal son homólogas dentro de una región del prosencéfalo basal particular, pero varían entre las diferentes regiones. [1] En el tronco del encéfalo, la acetilcolina se origina en el núcleo pedunculopontino y el núcleo tegmental laterodorsal conocido colectivamente como el área tegmental mesopontina o complejo pontomesencefalotegmental. [4] [5]
Envejecimiento normal
El envejecimiento normal se describe como el envejecimiento no acompañado de disfunciones conductuales o cognitivas asociadas con el sistema del prosencéfalo basal colinérgico. [3] En el envejecimiento normal, hay hinchazones en forma de perlas dentro de las fibras colinérgicas con axones agrandados o engrosados , a menudo en racimos en forma de uva. [3] Esta inflamación de las fibras se puede inducir en un laboratorio al dañar el cuerpo celular de la neurona colinérgica, lo que implica que hay una degeneración lenta de las células y las fibras de las neuronas afectadas y sus axones que se proyectan. [3]
Efectos neuroprotectores
El factor de crecimiento nervioso protege las neuronas colinérgicas. [6] [7] La pequeña molécula no tóxica de urea no tiene un efecto neuroprotector sobre las neuronas colinérgicas por sí misma, pero cuando los cortes cerebrales experimentales se trataron con factor de crecimiento nervioso y urea, el número de neuronas colinérgicas en los cortes cerebrales aumentó significativamente cuando en comparación con las rebanadas tratadas solo con factor de crecimiento nervioso. [6] El efecto potenciador de la urea puede deberse a la inhibición del sistema de óxido nítrico dentro de la neurona colinérgica. [6]
Relación con el sistema circadiano de los mamíferos
Las neuronas colinérgicas, junto con las neuronas no colinérgicas, tienen funciones reguladoras del sueño / vigilia en el prosencéfalo basal que se pueden clasificar en función de sus patrones de activación en diferentes regiones. [1] El sistema colinérgico permite que el sistema circadiano tenga el ciclo de un día. La neurona colinérgica también puede desempeñar un papel en la memoria del tiempo y en la capacidad de un individuo para formar un recuerdo alrededor de una determinada hora del día, lo que se conoce como "estampado de tiempo". [8] El sistema colinérgico se caracteriza por una alta liberación de acetilcolina durante la fase activa del ritmo circadiano de un individuo. [8]
Patrones de disparo y sistema circadiano
En la banda diagonal del tabique medial del área del cerebro de Broca , las neuronas colinérgicas tienen tasas de activación muy bajas tanto durante el sueño despierto como no REM, y no muestran ráfagas rítmicas durante la actividad electroencefalográfica del hipocampo ( theta ) . Sin embargo, las neuronas colinérgicas en el núcleo preóptico magnocelular y Substantia innominata tienen tasas de activación aumentadas con actividad electroencefalografía cortical rápida ( gamma ) durante la vigilia y el sueño con movimientos oculares rápidos . Esto indica que las neuronas colinérgicas pueden ser activadas a través de los receptores α 1 por la noradrenalina , que fueron liberadas por las neuronas del locus coeruleus durante los ciclos de vigilia. [1] En un resumen básico, las neuronas colinérgicas siempre están activas durante los ciclos de sueño de vigilia o movimiento ocular rápido, y es más probable que activen la corteza cerebral para inducir la onda gamma y las actividades del ritmo Theta mientras promueven conductualmente los estados de vigilia y ojo rápido. movimiento del sueño. [1]
Memoria de tiempo y sellado de tiempo
El núcleo supraquiasmático funciona como el reloj maestro hipotalámico , controlando el ritmo circadiano del cuerpo . El núcleo supraquiamático de ratones, hámsteres y ratas tiene una pequeña cantidad de inervación colinérgica. [8] Una "memoria de tiempo" es la memoria en un momento específico del día por el cual un individuo hizo una asociación con un determinado evento o lugar. La "marca de tiempo" es el proceso mediante el cual se codifica la hora específica del día para respaldar la formación de una memoria de tiempo. La situación debe ser importante y específica, sin prolongaciones innecesarias, para que se produzca una marca de tiempo. La acetilcolina excita las células en el núcleo supraquiasmático, por lo que la transmisión colinérgica de más acetilcolina al núcleo supraquiasmático debería apoyar la formación de una memoria temporal. [8]
El número de receptores de acetilcolina muscarínicos libres y disponibles (mAChR) es más alto cuando la liberación de acetilcolina está en los niveles más bajos. Cuando ocurre un evento memorable, hay una liberación masiva de acetilcolina que se adhiere a los mAChR. Una vez que estén involucradas demasiadas, los mAChR reducirán o bloquearán la entrada colinérgica adicional, lo que protege estas células y las redes de una entrada colinérgica adicional que podría interrumpir la señal. Esto permite que el núcleo supraquiasmático realice el sellado de tiempo y produzca una memoria temporal de lo que acaba de ocurrirle al individuo. [8] Si es correcto, esto explicaría el papel de la neurona colinérgica en la memoria.
Sistema circadiano y enfermedad de Alzheimer
El sistema circadiano es uno de los primeros sistemas que se daña en la enfermedad de Alzheimer . [8] Los pacientes de Alzheimer a menudo se quejan de sueño interrumpido, sueño reducido de movimientos oculares rápidos y aumento del despertar nocturno. Estas alteraciones empeoran constantemente a medida que avanza la enfermedad. Es normal en el envejecimiento que los ritmos circadianos se deterioren a medida que las fluctuaciones de la colina acetiltransferasa (ChAT) cambian de patrón y los niveles de acetilcolina fluctúan con más frecuencia. Como la enfermedad de Alzheimer cambia drásticamente la función colinérgica, el sistema circadiano sigue naturalmente los niveles modificados. La ritmicidad circadiana en la liberación de acetilcolina es fundamental para el procesamiento óptimo de la memoria, y una pérdida de esta ritmicidad contribuye a los problemas cognitivos en la enfermedad de Alzheimer. [8]
Comportamiento olfativo
La modulación circadiana de las neuronas colinérgicas podría ser importante para mediar los comportamientos sexuales en ratones. Las modificaciones de la actividad neuronal colinérgica del prosencéfalo basal interrumpieron la discriminación de olores de los olores simples y la investigación de los olores sociales. [9]
Desórdenes neurológicos
La degeneración de las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal se ha relacionado con los déficits de memoria progresivos relacionados con el envejecimiento, que eventualmente resulta en una función colinérgica disminuida. [2] La disfunción y pérdida de neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas demencias, especialmente en el Alzheimer. [2] [3] Hallazgos recientes implican que los déficits cognitivos relacionados con el envejecimiento se deben a deterioros de la función colinérgica más que a la pérdida de células colinérgicas. [2] Esto sugiere que será posible revertir el deterioro cognitivo, ya que las células no están muertas, sino que se están deteriorando.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y la sexta causa principal de muerte en los Estados Unidos. [10] [11] La proporción de muertes asociadas con la enfermedad de Alzheimer continúa creciendo rápidamente, aumentando en un 66% entre 2000 y 2008. [10] La enfermedad de Alzheimer generalmente implica una disminución en la actividad de la colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa , así como una disminución en liberación de acetilcolina. [3] [11] La investigación del sistema colinérgico puede proporcionar la clave para tratar y revertir esta devastadora enfermedad.
Sellos histológicos
Aunque la degeneración de las células colinérgicas del prosencéfalo basal se ha observado en muchas otras demencias, la enfermedad de Alzheimer tiene dos características histológicas distintivas: placas de beta amiloide y ovillos neurofibrilares . [2] Las placas de beta amiloide son fibrillas de alto peso molecular y son componentes importantes del cerebro senil de la enfermedad de Alzheimer. [3] [12] Parece haber una vasta patología microvascular intrínseca del cerebro en estos casos, lo que sugiere un vínculo entre la producción de amiloide beta, deficiencias en la función cerebrovascular y déficits colinérgicos del prosencéfalo basal en la EA. [2] Parece que el beta amiloide (1-42) media su acción citotóxica al afectar las proteínas clave que desempeñan un papel en la inducción de la apoptosis . [2] También hay evidencia que muestra que las proteínas beta amiloides en realidad se unen a las neuronas colinérgicas e inhiben físicamente la actividad de ChAT en cultivos tratados con oligómeros de beta amiloide. [13] Las otras características histológicas, los ovillos neurofibrilares , son las inclusiones intracelulares formadas por agregados de proteína tau hiperfosforilada . Esto se encuentra solo en poblaciones seleccionadas de pacientes con Alzheimer. Esta proteína tau tiene una patología específica y se ha encontrado tanto en pacientes con deterioro cognitivo leve (un precursor del Alzheimer) como en el propio Alzheimer. Los ovillos neurofibrilares parecen aumentar dentro del complejo colinérgico del prosencéfalo basal con la vejez y a un ritmo más acelerado en pacientes con Alzheimer. [2]
Causa probable de neuronas colinérgicas vulnerables
La "hipótesis colinérgica" es una patología bien establecida de la participación de las neuronas colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer debido a su papel en la memoria. [7] La investigación en 2007 determinó por qué las neuronas colinérgicas se estaban volviendo más vulnerables a la formación de placa beta amiloide. Existe una vía tanto para la maduración como para la degradación del factor de crecimiento nervioso , que hace que las neuronas colinérgicas se vuelvan vulnerables. [7] Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal dependen en gran medida del suministro interno constante de factor de crecimiento nervioso durante toda la vida. Si se interrumpe el suministro de factor de crecimiento nervioso, la atrofia colinérgica podría comenzar a ocurrir en estas neuronas y cambiar su fenotipo . Este suministro podría interrumpirse si hay una falla en la cascada de proteasa y el precursor proNGF no se puede convertir en factor de crecimiento nervioso. Esto es causado por un aumento en la actividad de la metaloproteinasa -9 de la matriz , que aumenta la degradación del factor de crecimiento nervioso y reduce su producción. Esta doble falla de la estimulación del factor de crecimiento nervioso conduce a la atrofia progresiva de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal , lo que a su vez contribuye a la disminución del aprendizaje y la memoria relacionados con el Alzheimer. [7]
Modelo de enfermedad
La mayoría de los estudios sobre la enfermedad de Alzheimer han utilizado cerebros de ratones o ratas con acumulación de placa beta amiloide como modelo de la enfermedad. En 2013, el Dr. Su-Chun Zhang y su equipo de investigación derivaron neuronas colinérgicas a partir de células madre neuroepiteliales en un entorno de laboratorio, lo que facilitó la prueba de posibles tratamientos sin el uso de animales vivos. [14]
Tratamientos potenciales
Los tratamientos potenciales para la enfermedad de Alzheimer incluyen el uso de memantina , un antagonista del receptor de NMDA no competitivo de afinidad moderada que bloquea preferentemente la actividad excesiva del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) sin interrumpir la actividad normal. Este tratamiento se basa en la teoría de que los trastornos neurales degenerativos tienen procesos excitotóxicos debido a la sobreestimulación inapropiada del receptor NMDA . [3] En un modelo de rata, el tratamiento con memantina administrado de forma preventiva a ciertas ratas con lesión de pre-β-amiloide (1-42) redujo significativamente la pérdida de fibras colinérgicas. El tratamiento con memantina revirtió los déficits de atención y aprendizaje en ratas afectadas por beta amiloide (1-42). Estos datos indican la capacidad de la memantina para rescatar las fibras colinérgicas neocorticales (que se originan en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal ) de los efectos neurotóxicos de los oligómeros beta amiloides (1-42) . También debe tenerse en cuenta que la memantina es capaz de inhibir el truncamiento de la glucógeno sintasa quinasa-3 (desencadenada por la calpaína activada), que se cree que juega un papel clave en la patogénesis del Alzheimer, afectando la fosforilación de tau (el segundo sello histológico). [3]
Otro tratamiento implica el uso de colina acetiltransferasa exógena como suplemento en neuronas colinérgicas. Las neuronas colinérgicas tienen actividad de colina acetiltransferasa y acetilcolina significativamente reducida, que se correlaciona con la gravedad de la demencia o deficiencias cognitivas. [12] El problema con esta terapia es que la colina acetiltransferasa está bloqueada en gran medida por la barrera hematoencefálica. PTD-ChAT es una proteína de fusión formada tanto por el dominio de transducción de proteínas como por la colina acetiltransferasa; puede atravesar la barrera hematoencefálica y las membranas celulares. Regula los niveles de acetilcolina en el cerebro, curando a los ratones tratados con PTD-ChAT de sus déficits de memoria y cognitivos. [12]
Otras enfermedades potenciales
Las neuronas colinérgicas tienen un efecto en otras enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson , enfermedad de Huntington y síndrome de Down . [2] [3] [15] Al igual que con el Alzheimer, la degeneración de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal y la disminución del neurotransmisor acetilcolina tienen un efecto drástico en la función cognitiva y conductual. [2]
Referencias
- ↑ a b c d e f g Deurveilher S, Semba K (febrero de 2011). "Regulación basal del prosencéfalo de la actividad cortical y estados de sueño-vigilia: funciones de las neuronas colinérgicas y no colinérgicas". Sueño y ritmos biológicos . 9 : 65–70. doi : 10.1111 / j.1479-8425.2010.00465.x .
- ^ a b c d e f g h yo j Schliebs R, Arendt T (agosto de 2011). "El sistema colinérgico en el envejecimiento y la degeneración neuronal". Investigación del cerebro conductual . 221 (2): 555–63. doi : 10.1016 / j.bbr.2010.11.058 . PMID 21145918 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Nyakas C, Granic I, Halmy LG, Banerjee P, Luiten PG (agosto de 2011). "El sistema colinérgico del prosencéfalo basal en el envejecimiento y la demencia. Rescate de neuronas colinérgicas de amiloide-β42 neurotóxico con memantina" (PDF) . Investigación del cerebro conductual . 221 (2): 594–603. doi : 10.1016 / j.bbr.2010.05.033 . PMID 20553766 .
- ^ Woolf NJ, Butcher LL (mayo de 1986). "Sistemas colinérgicos en el cerebro de rata: III. Proyecciones del tegmento pontomesencefálico al tálamo, tectum, ganglios basales y prosencéfalo basal". Boletín de investigación del cerebro . 16 (5): 603–37. doi : 10.1016 / 0361-9230 (86) 90134-6 . PMID 3742247 .
- ^ Woolf NJ, Butcher LL (diciembre de 1989). "Sistemas colinérgicos en el cerebro de rata: IV. Proyecciones descendentes del tegmento pontomesencefálico". Boletín de investigación del cerebro . 23 (6): 519–40. doi : 10.1016 / 0361-9230 (89) 90197-4 . PMID 2611694 .
- ^ a b c Zassler B, Dechant G, Humpel C (2005). "La urea mejora el efecto neuroprotector inducido por el factor de crecimiento nervioso sobre las neuronas colinérgicas en cortes de cerebro de rata organotípicos". Neurociencia . 130 (2): 317–23. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2004.09.010 . PMID 15664688 .
- ^ a b c d Cuello AC, Bruno MA (junio de 2007). "El fallo en la maduración del NGF y su mayor degradación como causa probable de la vulnerabilidad de las neuronas colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer". Investigación neuroquímica . 32 (6): 1041–5. doi : 10.1007 / s11064-006-9270-0 . PMID 17404842 .
- ^ a b c d e f g Hut RA, Van der Zee EA (agosto de 2011). "El sistema colinérgico, la ritmicidad circadiana y la memoria del tiempo". Investigación del cerebro conductual . 221 (2): 466–80. doi : 10.1016 / j.bbr.2010.11.039 . PMID 21115064 .
- ^ Smith RS, Hu R, DeSouza A, Eberly CL, Krahe K, Chan W, Araneda RC (julio de 2015). "Modulación muscarínica diferencial en el bulbo olfatorio" . La Revista de Neurociencia . 35 (30): 10773–85. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.0099-15.2015 . PMC 4518052 . PMID 26224860 .
- ^ a b Asociación de Alzheimer (2012). "Datos y cifras de la enfermedad de Alzheimer de 2012". Alzheimer y demencia . 8 (2): 131–68. doi : 10.1016 / j.jalz.2012.02.001 . PMID 22404854 .
- ^ a b Auld DS, Kornecook TJ, Bastianetto S, Quirion R (octubre de 2002). "Enfermedad de Alzheimer y el sistema colinérgico del prosencéfalo basal: relaciones con los péptidos beta-amiloides, la cognición y las estrategias de tratamiento". Avances en neurobiología . 68 (3): 209–45. doi : 10.1016 / S0301-0082 (02) 00079-5 . PMID 12450488 .
- ^ a b c Fu AL, Li Q, Dong ZH, Huang SJ, Wang YX, Sun MJ (septiembre de 2004). "Terapia alternativa de la enfermedad de Alzheimer mediante la suplementación con colina acetiltransferasa". Cartas de neurociencia . 368 (3): 258–62. doi : 10.1016 / j.neulet.2004.05.116 . PMID 15364407 .
- ^ Nunes-Tavares N, Santos LE, Stutz B, Brito-Moreira J, Klein WL, Ferreira ST, de Mello FG (junio de 2012). "Inhibición de la colina acetiltransferasa como mecanismo de disfunción colinérgica inducida por oligómeros del péptido amiloide-β" . La revista de química biológica . 287 (23): 19377–85. doi : 10.1074 / jbc.m111.321448 . PMC 3365976 . PMID 22505713 .
- ^ Liu Y, Weick JP, Liu H, Krencik R, Zhang X, Ma L, Zhou GM, Ayala M, Zhang SC (mayo de 2013). "Células similares a eminencia ganglionar medial derivadas de células madre embrionarias humanas corrigen los déficits de aprendizaje y memoria" . Biotecnología de la naturaleza . 31 (5): 440–7. doi : 10.1038 / nbt.2565 . PMC 3711863 . PMID 23604284 .
- ^ Szutowicz A, Bielarczyk H, Jankowska-Kulawy A, Pawełczyk T, Ronowska A (agosto de 2013). "Acetil-CoA el factor clave para la supervivencia o muerte de las neuronas colinérgicas en el curso de enfermedades neurodegenerativas" . Investigación neuroquímica . 38 (8): 1523–42. doi : 10.1007 / s11064-013-1060-x . PMC 3691476 . PMID 23677775 .