La α-cobratoxina es una sustancia del veneno de ciertas cobras de Naja . Es un receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) antagonista que causa parálisis mediante la prevención de la unión de la acetilcolina a la nAChR.
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Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
ChemSpider |
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PubChem CID | |
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Propiedades | |
Masa molar | 7842,12 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Fuentes
La α-cobratoxina es una neurotoxina del veneno de cierto género Naja , incluida la cobra de Tailandia, la cobra escupidora indochina (Naja siamensis) y la cobra china (Naja atra). Las cobras que producen la toxina viven en regiones tropicales y subtropicales de América, África, Asia y Australia. El veneno, producido por estas serpientes, es una mezcla de proteínas, carbohidratos y otras sustancias. El veneno solo se usa cuando la serpiente lo necesita para sobrevivir, porque cuesta mucho esfuerzo producirlo. Si no es necesario envenenar a un sujeto, puede morder sin excretar el veneno. Cuando la serpiente lo usa, principalmente trata de inmovilizar o matar a su presa. [ cita requerida ]
Estructura
La α-cobratoxina forma tres bucles en forma de horquilla con su cadena polipeptídica. Los dos bucles menores son el bucle I (aminoácidos 1-17) y el bucle III (aminoácidos 43-57). El bucle II (aminoácidos 18-42) es el principal. Después de estos bucles, la α-cobratoxina tiene una cola (aminoácidos 58-71). Los bucles están unidos por cuatro enlaces disulfuro (Cys3-Cys20, Cys14-Cys41, Cys45-Cys56 y Cys57-Cys62). El bucle II contiene otro puente disulfuro en la punta inferior (Cys26-Cys30).
La estabilización del bucle principal se produce mediante la formación de hojas β. La estructura de la hoja β se extiende a los aminoácidos 53-57 del bucle III. Aquí forma una hoja β antiparalela de triple hebra. Esta hoja ß tiene un giro general hacia la derecha6. Esta hoja β consta de ocho enlaces de hidrógeno. La punta doblada se mantiene estable mediante dos enlaces de hidrógeno α-helicoidales y dos β-vueltas.
El primer bucle se estabiliza debido a un giro β y dos enlaces de hidrógeno de hoja β. El bucle III permanece intacto debido a un giro β e interacciones hidrofóbicas.
La cola de la estructura de la α-cobratoxina está unida al resto de la estructura mediante el puente disulfuro Cys57-Cys62. También está estabilizado por la cadena lateral fuertemente unida al hidrógeno de Asn63.
En conclusión, el conjunto se mantiene unido por enlaces disulfuro y los bucles se mantienen estables mediante ß-vueltas y ß-láminas. [1]
Formas disponibles
La α-cobratoxina puede presentarse tanto en forma monomérica como en forma dimérica unida por disulfuro. Los dímeros de α-cobratoxina pueden ser tanto homodiméricos como heterodiméricos con citotoxina 1, citotoxina 2 y citotoxina 3. Como homodímero todavía es capaz de unirse al tipo muscular y α7 nAChR, pero con una afinidad menor que en su forma monomérica. Además, el homodímero adquiere la capacidad de bloquear los nAChR α-3 / β-2. [2]
Bioinformática y reactividad
La secuencia de α-cobratoxina es: IRCFITPDITSKDCPNGHVCYTKTWCDAFCSIRGKRVDLGCAATCPTVKTGVDIQCCSTDNCNPFPTRKRP
El veneno tiene diferentes aminoácidos que pueden unirse de forma reactiva a los receptores de acetilcolina. Estos receptores pueden unirse a diferentes ligandos como acetilcolina, nicotina y cobratoxina. Lisina, K en la posición 23 se une selectivamente a Torpedo AChR (receptor de acetilcolina). Los aminoácidos que se unen tanto a los AChR neuronales como a los torpedos son triptófano en la posición 25, ácido aspártico en 27, fenilalanina en 29, arginina en 33 y 36 y fenilalanina en 65. Los aminoácidos responsables de la unión a alfa-7 AChR son cisteína en 26 y 30, alanina en 28 y lisina en las posiciones 35 y 49. [3]
Modo de acción
La α-cobratoxina se une de forma antagonista y lentamente reversible a los nAChR de tipo muscular y neuronal. Este enlace bloqueará la capacidad del receptor para unirse a la acetilcolina y, por lo tanto, inhibirá el flujo de iones a través de la membrana postsináptica, lo que provocará la paralización. [4] [5]
Los nAChR pueden obtener su conformación abierta mediante un movimiento de torsión como se ve en la figura X. Pero esta apertura solo duraría hasta 3 ms, que es demasiado corta para iniciar un flujo de iones. Cuando la acetilcolina se une al receptor, permanece en la conformación abierta durante un período más largo que es suficiente para provocar el flujo de iones. Cuando se formó un complejo con una proteína similar al receptor α7 (complejo AChBP) y 5 α-Cobratoxinas, ya no puede retorcerse. [6]
La cobratoxina se une al bolsillo de unión del ligando entre las subunidades α / γ o α / δ nAChR ( Chen et al. 2006 ). . Provoca un bloqueo postsináptico en los nAChR de NMJ al evitar la unión de acetilcolina a su receptor. Las neurotoxinas largas como la cobratoxina también bloquean los nAChR α7 neuronales ( Hue et al. 2007 ) , pero no está claro con qué eficacia la neurotoxina larga puede llegar al sistema nervioso central (SNC).
Indicaciones
Las indicaciones para la mordedura de una cobra, en este caso la Naja atra (cobra china) son el oscurecimiento de la herida por mordedura y el dolor e hinchazón de la zona que la rodea. La necrosis es un resultado muy severo de la mordedura de serpiente y puede seguir dañando a la víctima durante años después del ataque. [7] Por supuesto, la cobra china es solo una de las serpientes que producen cobratoxina, pero las otras serpientes causan indicaciones similares.
Efectos
La cobratoxina de la cobra de Tailandia pertenece a las neurotoxinas. Una propiedad importante de las neurotoxinas es que normalmente no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. En lugar de esto, bloquean la transmisión nerviosa en el cuerpo. La α-cobratoxina es una neurotoxina postsináptica que bloquea de forma reversible los receptores nicotínicos de acetilcolina. Por lo tanto, una mordedura de la cobra de Tailandia conduce a la parálisis muscular. Debido a esa parálisis, pueden desarrollarse problemas respiratorios que pueden provocar la muerte. El momento en que la neurotoxina comienza a afectar el cuerpo puede variar desde minutos hasta unas pocas horas después de la picadura. Al principio, el veneno causará debilidad como consecuencia del bloqueo de la transmisión nerviosa. Los primeros síntomas reales de la parálisis serán la ptosis palpebral (párpados caídos) y la oftalmoplejía externa, que también es un trastorno del movimiento ocular. La razón de esto es que los músculos oculares son más susceptibles, en comparación con otros músculos, al bloqueo de la transmisión nerviosa. Los siguientes músculos afectados son los músculos faciales y del cuello, seguidos por los músculos respiratorios y las extremidades después de unas pocas horas. Para entonces, la víctima tiene problemas para respirar y no sobrevivirá a esto durante mucho tiempo. [8]
Toxicidad
El veneno de Naja Kaouthia es un miembro de la familia de la toxina de tres dedos de la serpiente en la subfamilia de la alfa-neurotoxina tipo II. La dosis letal (DL50) de α-cobratoxina es de 0,1 mg / kg por inyección intravenosa en ratones15. La toxina se presenta como un monómero, pero puede formar un homodímero o heterodímeros con las citotoxinas 1, 2 y 3 a través de un enlace disulfuro. La forma monomérica puede unirse con alta afinidad a los receptores de acetilcolina alfa-7 nicotínicos (nAChR) musculares, torpedos y neuronales. Como se mencionó anteriormente, la unión al nAChR evita que la acetilcolina se una al receptor, lo que causa parálisis. [8]
Antitoxina y vacunas
En los últimos años se han producido algunos avances para crear una antitoxina o una vacuna para las mordeduras de serpientes tóxicas.
Vacuna genética
En 2005 se desarrolló una vacuna genética para la cobratoxina que codifica una variante de cobratoxina no tóxica. Para desarrollar este componente no tóxico, se realizaron algunas alteraciones en el ADNc de la cobratoxina. Se sustituyeron dos residuos, críticos para la unión a los receptores nicotínicos de acetilcolina (Asp27 por Arg y Arg33 por Gly). Esta proteína creada tiene la misma estructura 3D que la toxina original pero también conduce a una inmunidad protectora. Esta vacuna sintetizada podría proteger a una víctima contra un peligroso veneno de serpiente. Debido a estos resultados prometedores, se debe considerar la creación de un programa de salud global que pueda salvar a las personas que están en riesgo de sufrir una mordedura de serpiente. [9]
Rediocidas A y G
Se ha descubierto que los rediócidos A y G son una posible antitoxina de la α-cobratoxina. Estos rediocidas se unen al mismo receptor nicotínico de acetilcolina que el veneno de serpiente. Debido a que varios sitios de unión están ocupados con rediocidas, la α-cobratoxina ya no puede unirse al receptor. A partir de una investigación se descubrió que los rediocidas pueden prolongar el tiempo de supervivencia de los ratones infectados por cobratoxina. Cuando se inyecta el rediocida (0,5 mg / kg) inmediatamente después de la intoxicación, el tiempo de supervivencia no se prolonga. Cuando se inyecta treinta minutos antes de la intoxicación, se prolonga el tiempo de supervivencia. Los rediocidas pueden unirse al receptor nicotínico de acetilcolina. Cuando la cobratoxina ya se ha unido, esta unión es mucho más fuerte y los rediocidas no pueden competir con ella. [10]
Aplicaciones en biomedicina
Aunque la cobratoxina es un veneno relativamente tóxico y peligroso, también tiene un lado beneficioso. Es un veneno natural y biológico y sus componentes ciertamente tienen un valor terapéutico potencial que es útil para la biomedicina. [11]
Analgésico
En 2011, una investigación mostró que la cobratoxina podría inhibir la nocicepción, la sensación de dolor. Durante esta investigación, se indujo dolor inflamatorio en ratas usando formalina. Los resultados mostraron que la cobratoxina exhibía un efecto analgésico dependiente de la dosis sobre este dolor inducido por formalina. Aparentemente, cuando se activan los receptores nAChr en el sistema nervioso central, se provocan efectos antinociceptivos. [12]
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple, abreviadamente EM, es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC). El sistema inmunológico ataca el SNC lo que conduce a la desmielinización. La mielina forma una capa, la vaina de mielina, alrededor de los axones y las neuronas. Cuando esta vaina se daña, el transporte de potenciales de acción ya no funcionará eficazmente. La causa de esta enfermedad aún se desconoce, pero existe la posibilidad de que la enfermedad sea inducida o empeorada por una infección viral. Parece ser que los venenos de cobra como la cobratoxina tienen una "actividad antiviral, inmunomoduladora y neuromoduladora". Estas propiedades lo convierten en un candidato adecuado para un estudio en sujetos con EM y contribuyen al proceso de la enfermedad. [ cita requerida ]
Cáncer de pulmón
En 2009, los resultados prometedores mostraron que el receptor de acetilcolina juega un papel importante en el desarrollo del cáncer de pulmón. Es ampliamente conocido que la nicotina estimula el crecimiento de tumores en nuestros pulmones. Al unirse a este receptor, activa algunas vías que bloquearán la apoptosis. Como consecuencia, se produce una proliferación celular no regulada. Esta proliferación celular causada por la nicotina podría bloquearse mediante el uso de cobratoxina. La cobratoxina bloquea el receptor de acetilcolina debido a su alta afinidad. [13] Desafortunadamente, en 2011 esta teoría fue refutada. Los ratones tratados con cobratoxina no mostraron ninguna reducción significativa en el crecimiento tumoral. La conclusión de estos resultados, en contraste con los resultados anteriores, fue que los inhibidores del receptor de acetilcolina no suprimieron el crecimiento de los tumores pulmonares ni prolongaron la vida de los ratones. [14]
Referencias
- ↑ Betzel C, Lange G, Pal GP, Wilson KS, Maelicke A, Saenger W (1991). "La estructura cristalina refinada de la alfa-cobratoxina de Naja naja siamensis a una resolución de 2,4 A" . La revista de química biológica . 266 (32): 21530–6. doi : 10.2210 / pdb2ctx / pdb . PMID 1939183 .
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- ^ Protein Data Bank de: http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do [ se necesita cita completa ] [ enlace muerto permanente ]
- ^ Samson AO, Levitt M (2008). "Mecanismo de inhibición del receptor de acetilcolina por alfa-neurotoxinas como lo revela la dinámica del modo normal" . Bioquímica . 47 (13): 4065–70. doi : 10.1021 / bi702272j . PMC 2750825 . PMID 18327915 .
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enlaces externos
- Medios relacionados con la cobratoxina en Wikimedia Commons