ADF / cofilin es una familia de proteínas de unión a actina asociadas con la rápida despolimerización de microfilamentos de actina que dan a la actina su característica inestabilidad dinámica . [1] Esta inestabilidad dinámica es fundamental para el papel de la actina en la contracción muscular, la motilidad celular y la regulación de la transcripción. [2]
Se han descrito en humanos y ratones tres genes muy conservados y muy (70% -82%) idénticos que pertenecen a esta familia: [3]
- CFL1 , que codifica cofilina 1 (no muscular o n-cofilina)
- CFL2 , que codifica la cofilina 2 (que se encuentra en el músculo: m-cofilina)
- DSTN , que codifica la destrina , también conocida como factor despolimerizante de actina o ADF
Las proteínas de unión a actina regulan el ensamblaje y el desensamblaje de los filamentos de actina. [4] La cofilina , un miembro de la familia de ADF / cofilina es en realidad una proteína con una identidad de secuencia del 70% con la destrina , lo que la convierte en parte de la familia de ADF / cofilina de pequeñas proteínas de unión a ADP. [5] [6] La proteína se une a los monómeros y filamentos de actina, actina G y actina F, respectivamente. [7] La cofilina provoca la despolimerización en el extremo negativo de los filamentos, lo que impide su reensamblaje. Se sabe que la proteína corta los filamentos de actina creando más extremos positivos en los fragmentos de filamentos. [4] Es probable que la cofilina / ADF (destrina) separe la F-actina sin tapar [6] y prefiere la ADP-actina. Estos monómeros pueden ser reciclados por profilina , activando los monómeros para volver a la forma de filamento nuevamente mediante un intercambio de ADP a ATP . A continuación, la ATP-actina está disponible para su ensamblaje. [4]
Estructura
La estructura de los factores despolimerizantes de actina está altamente conservada en muchos organismos debido a la importancia de la actina en muchos procesos celulares. [8] Las proteínas de la familia del factor despolimerizante de actina constan característicamente de cinco láminas beta, cuatro antiparalelas y una paralela, y cuatro hélices alfa con una hélice alfa central que proporciona la estructura y estabilidad de las proteínas. [8] El dominio de homología del factor despolimerizante de actina (dominio ADF-H) permite la unión a subunidades de actina e incluye la hélice alfa central, la extensión del terminal N y la hélice del terminal C. [9] [8]
- La extensión N-terminal consiste en un bucle inclinado que facilita la unión a G-actina pero no a F-actina debido al impedimento estérico presente en F-actina. [8]
- El extremo C-terminal puede formar enlaces de hidrógeno con F actina a través de su estructura amida y una serina en la posición S274. Esta serina está especialmente altamente conservada evolutivamente debido a su importancia en la unión de actina. [8]
- La hélice alfa central se inserta en la hendidura hidrófoba entre la primera y la tercera subunidades de actina durante la unión de actina. [8]
La cofilina se une a la actina monomérica (G-actina) y filamentosa (F-actina). Sus afinidades de unión son mayores para ADP-actina que para ADP-Pi y ATP-actina. Su unión cambia la torsión de la F-actina. La estructura de ADF fue caracterizada por primera vez en 1980 por James Bamburg. [10] Es posible que se necesiten cuatro histidinas de actina cerca del sitio de unión de la cofilina para la interacción cofilina / actina, pero la sensibilidad al pH por sí sola puede no ser una explicación suficiente para los niveles de interacción encontrados. La cofilina se aloja en la actina ADP-F debido a una mayor flexibilidad en esta forma de actina. La unión tanto de cofilin como de ADF (destrin) hace que se reduzca la longitud de cruce del filamento. Por tanto, las deformaciones aumentan la dinámica de los filamentos y el nivel de fragmentación del filamento observado. [6]
Función
La cofilina es un factor de unión a actina omnipresente necesario para la reorganización de los filamentos de actina. Los miembros de la familia ADF / Cofilin se unen a los monómeros de actina G y despolimerizan los filamentos de actina a través de dos mecanismos: cortando [11] y aumentando la tasa de salida de los monómeros de actina desde el extremo puntiagudo. [12] Se requieren filamentos de actina ADP / ADP-Pi "más antiguos" sin tropomiosina y con un pH adecuado para que la cofilina funcione de manera eficaz. En presencia de ATP-G-actina, la cofilina acelera la polimerización de la actina a través de su actividad de corte de actina (proporcionando extremos con púas libres para una mayor polimerización y nucleación por el complejo Arp2 / 3). [13] Como efecto in vivo de larga duración , la cofilina recicla la ADP-F-actina más antigua, lo que ayuda a las células a mantener la reserva de ATP-G-actina para una motilidad sostenida. El pH, la fosforilación y los fosfoinosítidos regulan la actividad de unión y asociación de la cofilina con la actina [7]
El complejo Arp2 / 3 y la cofilina trabajan juntos para reorganizar los filamentos de actina en el citoesqueleto . Arp 2/3, un complejo de proteínas de unión a actina, se une al lado de ATP-F-actina cerca del extremo con púas en crecimiento del filamento, lo que provoca la nucleación de una nueva rama de F-actina, [13] mientras se lleva a cabo la despolimerización impulsada por la cofilina después de disociarse del complejo Arp2 / 3. [4] También trabajan juntos para reorganizar los filamentos de actina con el fin de transportar más proteínas por vesícula para continuar el crecimiento de los filamentos. [14]
Cofilin también se une a otras proteínas como miosina , tropomiosina , α-actinina , gelsolina y scruin . Estas proteínas compiten con la cofilina por la unión de la actina. [6] Сofilin también juega un papel en la respuesta inmune innata [ cita requerida ] .
En un organismo modelo
El ADF / cofilin se encuentra en las membranas onduladas y en el borde de ataque de las células móviles. [12] En particular, ADF / cofilin promueve el desmontaje del filamento en la parte posterior del cepillo en Xenopus laevis lamellipodia , una protuberancia de células de fibroblastos caracterizadas por redes de actina. Las subunidades se agregan a los extremos con púas y se pierden en los extremos puntiagudos orientados hacia atrás. Se encontró que el aumento de la constante de velocidad, k, para la disociación de actina de los extremos puntiagudos cortaba los filamentos de actina. A través de esta experimentación, se encontró que ATP o ADP-Pi probablemente están involucrados en la unión a filamentos de actina. [14]
Mecanismo de acción
La F-actina (actina filamentosa) se estabiliza cuando se une al ATP debido a la presencia de una serina en la segunda subunidad de la actina que es capaz de formar enlaces de hidrógeno con el último grupo fosfato del ATP y una histidina cercana unida al principal. círculo. Esta interacción estabiliza la estructura internamente debido a las interacciones entre el bucle principal y la segunda subunidad. Cuando el ATP se hidroliza a ADP, la serina ya no puede formar un enlace de hidrógeno a ADP debido a la pérdida del fosfato inorgánico que hace que la cadena lateral de la serina se retuerza, provocando un cambio conformacional en la segunda subunidad. [15] [12] Este cambio conformacional también hace que la serina ya no pueda formar un enlace de hidrógeno con la histidina adherida al bucle principal y esto debilita el enlace entre las subunidades uno y tres, provocando que toda la molécula se retuerza. Esta torsión ejerce presión sobre la molécula y la desestabiliza. [2]
El factor despolimerizante de actina puede unirse a la F-actina desestabilizada insertando la hélice central en la hendidura entre la primera y la tercera subunidades de actina. El factor despolimerizante de actina se une a la F-actina de manera cooperativa e induce un cambio conformacional en la F-actina que hace que se retuerza más y se desestabilice más. Esta torsión provoca la ruptura del enlace entre los monómeros de actina, despolimerizando el filamento. [2]
Regulación
Fosforilación
El factor de despolimerización de actina está regulado por la fosforilación de una serina en el terminal C por LIM quinasas . [16] El factor despolimerizante de actina se activa cuando se desfosforila y se inhibe cuando se fosforila. [17]
pH
Un ambiente alcalino estabiliza el fosfato inorgánico liberado cuando el ATP se hidroliza a ADP, por lo que un pH más alto aumenta la posibilidad de que el ATP unido a F-actina se hidrolice a ADP dando como resultado la desestabilización de la actina. [18]
Unión de tropomiosina
La F-actina se une a la proteína Tropomiosina y al factor despolimerizante de actina de manera competitiva y mutuamente exclusiva. La unión de la Tropomiosina con F-actina no coopera, por lo que la unión de Tropomiosina no induce un cambio conformacional en la F-actina y no hace que se desestabilice. [17] Sin embargo, debido a que la F-actina no puede unirse a la tropomiosina y al factor despolimerizante de actina al mismo tiempo debido a que la tropomiosina bloquea el sitio de unión del factor despolimerizante de actina cuando se une a la actina, la tropomiosina actúa como un protector de la actina contra la despolimerización. [19]
Referencias
- ^ Actina + Despolimerización + Factores en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.(MeSH)
- ↑ a b c Dominguez R, Holmes KC (2011). "Estructura y función de la actina" . Revisión anual de biofísica . 40 : 169–86. doi : 10.1146 / annurev-biophys-042910-155359 . PMC 3130349 . PMID 21314430 .
- ^ Menon S, Gupton SL (1 de enero de 2016). "Bloques de construcción del cerebro funcional: dinámica del citoesqueleto en el desarrollo neuronal" . Revista internacional de biología celular y molecular . 322 : 183–245. doi : 10.1016 / bs.ircmb.2015.10.002 . ISBN 9780128048092. PMC 4809367 . PMID 26940519 .
- ^ a b c d Cooper, GM y RE Hausman. The Cell: A Molecular Approach, 3ª ed. Washington DC: ASM Press 2004 págs. 436-440.
- ^ Gunning PW, Ghoshdastider U, Whitaker S, Popp D, Robinson RC (2015). "La evolución de filamentos de actina composicional y funcionalmente distintos" . Revista de ciencia celular . 128 (11): 2009-19. doi : 10.1242 / jcs.165563 . PMID 25788699 .
- ^ a b c d McGough A, Pope B, Chiu W, Weeds A (agosto de 1997). "Cofilin cambia el giro de F-actina: implicaciones para la dinámica del filamento de actina y la función celular" . J. Cell Biol . 138 (4): 771–81. doi : 10.1083 / jcb.138.4.771 . PMC 2138052 . PMID 9265645 .
- ^ a b Lappalainen P, Drubin DG (julio de 1997). "Cofilin promueve la rápida renovación de filamentos de actina in vivo". Naturaleza . 388 (6637): 78–82. Código Bibliográfico : 1997Natur.388R..78L . doi : 10.1038 / 40418 . PMID 9214506 . S2CID 205027806 .
- ^ a b c d e f Inada N (marzo de 2017). "Factor despolimerizante de actina vegetal: desmontaje del microfilamento de actina y más" . Revista de Investigación Vegetal . 130 (2): 227–238. doi : 10.1007 / s10265-016-0899-8 . PMC 5897475 . PMID 28044231 .
- ^ Paavilainen VO, Oksanen E, Goldman A, Lappalainen P (julio de 2008). "Estructura del dominio de homología del factor despolimerizante de actina en complejo con actina" . The Journal of Cell Biology . 182 (1): 51–9. doi : 10.1083 / jcb.200803100 . PMC 2447895 . PMID 18625842 .
- ^ Bamburg, JR; Harris, HE; Weeds, AG (17 de noviembre de 1980). "Purificación parcial y caracterización de un factor despolimerizante de actina del cerebro" . FEBS Lett . 121 (1): 178–82. doi : 10.1016 / 0014-5793 (80) 81292-0 . PMID 6893966 . S2CID 42641895 .
- ^ Ichetovkin I, Han J, Pang KM, Knecht DA, Condeelis JS (abril de 2000). "Los filamentos de actina son cortados por la cofilina de dictyostelium nativa y recombinante, pero en diferentes grados". Cell Motil. Citoesqueleto . 45 (4): 293-306. doi : 10.1002 / (SICI) 1097-0169 (200004) 45: 4 <293 :: AID-CM5> 3.0.CO; 2-1 . PMID 10744862 .
- ^ a b c Carlier MF, Laurent V, Santolini J y col. (Marzo de 1997). "El factor despolimerizante de actina (ADF / cofilin) mejora la tasa de rotación de filamentos: implicación en la motilidad basada en actina" . J. Cell Biol . 136 (6): 1307–22. doi : 10.1083 / jcb.136.6.1307 . PMC 2132522 . PMID 9087445 .
- ^ a b Ichetovkin I, Grant W, Condeelis J (enero de 2002). "Cofilin produce filamentos de actina recién polimerizados que se prefieren para la nucleación dendrítica por el complejo Arp2 / 3". Curr. Biol . 12 (1): 79–84. doi : 10.1016 / s0960-9822 (01) 00629-7 . PMID 11790308 . S2CID 15747359 .
- ^ a b Svitkina TM, Borisy GG (mayo de 1999). "Complejo Arp2 / 3 y factor despolimerizante de actina / cofilina en la organización dendrítica y trituración de la matriz de filamentos de actina en lamellipodia" . J. Cell Biol . 145 (5): 1009–26. doi : 10.1083 / jcb.145.5.1009 . PMC 2133125 . PMID 10352018 .
- ^ "¿Cómo se despolimerizan los filamentos de actina?" . MBInfo . Consultado el 16 de junio de 2018 .
- ^ Prunier C, Prudent R, Kapur R, Sadoul K, Lafanechère L (junio de 2017). "LIM quinasas: cofilin y más allá" . Oncotarget . 8 (25): 41749–41763. doi : 10.18632 / oncotarget.16978 . PMC 5522193 . PMID 28445157 .
- ^ a b Bamburg JR, McGough A, Ono S (septiembre de 1999). "Dar un nuevo giro a la actina: ADF / cofilins modulan la dinámica de la actina". Tendencias en biología celular . 9 (9): 364–70. doi : 10.1016 / S0962-8924 (99) 01619-0 . PMID 10461190 .
- ^ Pope BJ, Zierler-Gould KM, Kühne R, Weeds AG, Ball LJ (febrero de 2004). "Estructura de la solución de cofilina humana: unión a actina, sensibilidad al pH y relación con el factor despolimerizante de actina" . La revista de química biológica . 279 (6): 4840–8. doi : 10.1074 / jbc.M310148200 . PMID 14627701 .
- ^ Bernstein BW, Bamburg JR (1982). "La unión de la tropomiosina a la F-actina protege a la F-actina del desmontaje por el factor de despolimerización de la actina cerebral (ADF)". Motilidad celular . 2 (1): 1–8. doi : 10.1002 / cm . 970020102 . PMID 6890875 .
enlaces externos
- MBInfo - Cofilina en la despolimerización de filamentos de actina
Ver también
- Cofilina 1