En química orgánica , la reacción de Conia-eno es una reacción de ciclación intramolecular entre un carbonilo enolizable como un éster o cetona y un alquino o alqueno , dando un producto cíclico con un nuevo enlace carbono-carbono. Como informaron inicialmente JM Conia y P. Le Perchec, la reacción Conia-eno es un análogo heteroátomo de la reacción eno que usa un enol como componente eno. [1] Como otras reacciones pericíclicas, la reacción original de Conia-eno requirió altas temperaturas para continuar, lo que limitó su aplicación más amplia. Sin embargo, las mejoras posteriores, particularmente en la catálisis de metales , han llevado a una expansión significativa del alcance de la reacción. En consecuencia, se han empleado varias formas de reacción de Conia-eno en la síntesis de moléculas complejas y productos naturales .
Reacción de conia-eno | |
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Lleva el nombre de | Jean-Marie Conia |
Tipo de reacción | Cicloadición |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reacción de conia-ene |
Historia y mecanismo
A finales de la década de 1960, el laboratorio del químico Jean-Marie Conia investigó pequeñas moléculas carbocíclicas, específicamente como productos de reacciones de tipo eno con carbonilos. [2] Estos esfuerzos culminaron en un artículo de revisión de 1975 titulado "La ciclación térmica de los compuestos carbonílicos insaturados". [1]
En su manifestación original, la reacción de Conia-eno comprendía la ciclación intramolecular de cetonas ε, ζ-insaturadas o aldehídos a ciclopentanos funcionalizados por calentamiento intenso. [1] [3] El mecanismo propuesto invocó un estado de transición similar a una reacción eno de seis miembros en el que el tautómero enol reacciona de manera concertada con el alqueno colgante.
Se encontró que las mismas condiciones daban anillos de seis y nueve miembros con los sustratos apropiados, aunque con rendimientos y diastereoselectividad más bajos. En el caso de las cetonas γ, δ- y δ, ε-insaturadas, el equilibrio favoreció el producto lineal sobre el ciclopropano o ciclobutano . También se encontró que las alquinil cetonas se ciclaban en condiciones térmicas, dando una mezcla de enonas cíclicas conjugadas y omitidas.
Dos inconvenientes clave impidieron una implementación más amplia de la reacción inicial de Conia-ene. Primero, las moléculas con grupos funcionales adicionales a menudo eran incompatibles con las altas temperaturas requeridas para la conversión. En segundo lugar, la regio y diastereoselectividad dependían completamente del sustrato, ofreciendo poco o ningún control sobre la orientación del producto.
Avances
En las décadas posteriores al descubrimiento de la reacción de Conia-eno, varias mejoras permitieron condiciones de reacción más suaves y un mayor control de la estereoquímica y regioquímica del producto. Por ejemplo, el componente carbonilo, anteriormente una cetona o aldehído, se convirtió en un éster de β-cetoéster o malonato sustituido . Dichos carbonilos se enolizan mucho más fácilmente, proporcionando un mejor acceso al tautómero enólico deseado. [4] Además, el componente de alqueno fue reemplazado por un alquino, que no solo dio una mejor ciclación de acuerdo con las reglas de Baldwin , sino que también proporcionó un producto que contenía un alqueno que sirvió como un mango útil para transformaciones posteriores. [5] Por último, los esfuerzos recientes han presentado reacciones de Conia-eno mediadas por metales y catalizadas por metales que pueden volverse asimétricas utilizando ligandos quirales. [6]
Modos de activación
Estos avances han producido cinco tipos principales de reacciones de Conia-eno caracterizadas por el modo de activación operativa: a saber, activación de enolato, alquino o eno-eno, y activación dual de uno o dos metales. Tenga en cuenta que aunque los mecanismos de las variantes de Conia-eno difieren de la ciclación inicial similar a ene, todavía se consideran reacciones de tipo Conia-eno o Conia-eno. [6] Además, debido a la complejidad de algunos sistemas de reacción de Conia-ene, el verdadero mecanismo puede encontrarse en algún lugar entre varios modos de activación diferentes.
Activación de enolato
La activación de Enolate es el modo de activación de Conia-ene más simple. En este modo, el material de partida de carbonilo se trata con una base fuerte, como nBuLi, NaH o tBuOK, para formar un enolato estabilizado con metal, que luego ataca al alquino unido y transfiere el catión metálico. Un ejemplo temprano de activación de enolato fue informado por Taguchi y colaboradores en 1999. [7] Los autores encontraron que en presencia de base catalítica, los ésteres de malonato sustituidos con alquinilo experimentan una fácil ciclación a los correspondientes ciclopentanos. También se obtuvieron altos rendimientos con análogos de cianoacetato, acetato de sulfonila y fosfonoacetato sustituidos.
Activación de alquinos
En las reacciones de Conia-eno que proceden a través de la activación del alquino, un metal de transición tardío adecuado (Au, Ag, Pt, Pd) se coordina con el alquino y aumenta su electrofilicidad; por tanto, el tautómero enólico del carbonilo puede atacar más fácilmente. Toste y col. fueron pioneros en dos de los primeros ejemplos de activación de alquinos en 2004. [8] Usando un complejo catiónico de Au (I), los autores formaron una amplia variedad de productos ciclados a partir de materiales de partida de β-cetoéster lineal. En particular, las reacciones se llevan a cabo en condiciones suaves y dan una alta diastereoselectividad. Además, acortando el anclaje de alquino de tres carbonos a dos, también se puede acceder a ciclopentenos sustituidos. [9]
Activación ene-yne
En la activación de ene-yno, el menos común de los cinco modos, una sola especie de metal se coordina con el enol alqueno y el alquino unido, activando simultáneamente ambos restos para la reacción. Todos los complejos de níquel, cobalto y renio se han empleado de esta manera. [6] Un ejemplo representativo fue informado por Malacria et al. en 1994, en el que se trató un β-cetoéster sustituido con alquinilo con complejo de ciclopentadienilcobalto e irradiación para dar metilen ciclopentano disustituido. [10]
Activación dual de un metal
Para efectuar la activación dual por un solo metal, la misma especie de metal que activa el enolato también interactúa con el alquino. Aunque los mecanismos precisos son poco conocidos y probablemente varíen de un caso a otro, se propone que metales como In, Zn, Fe y Cu operen a través de este modo. [6] Un sistema de reacción que se cree que procede a través de la activación dual de un metal es el desarrollado por Shaw et al. en 2014. Usando un complejo catalítico de Fe (III) - (Salen), Shaw y sus colaboradores pudieron acceder a ciclopentanos quirales de una serie de β-cetoésteres unidos a alquinilo y análogos de los mismos. [11] La reacción toleró una amplia gama de cetonas (fenilo, homoalilo, ciclopropilo, 2-furilo, etc.), ésteres (etilo, terc-butilo, etc.) y análogos de ésteres (nitro, fosfono, ciano, sulfonilo, etc.).
Activación dual de dos metales
La activación dual de dos metales representa la combinación del modo de activación del enolato y el modo de activación del alquino en un solo sistema de reacción. Generalmente, un disco , oxófilo de metal (K, Na, Ag) activa el oxígeno enolato, mientras que un metal blando, carbophilic (Pd, Cu, Mo) coordenadas con el alquino. En algunos casos, sin embargo, el papel preciso de cada metal no está claro. [6] Por ejemplo, en un estudio de 2005, Toste et al. encontraron que el tratamiento de un β-cetoéster ligado a alquinilo con un complejo de fosfina de Pd (II) e Yb (OTf) 3 efectuaba una ciclación asimétrica al ciclopentano correspondiente. [12] Se propone que un enolato de Pd se añade a un alquino activado por Yb, aunque también hay un precedente para la activación de alquinos con Pd. [13]
Aplicaciones en síntesis total
Después de su desarrollo de reacciones de Conia-eno catalizadas por Au, Toste y sus colaboradores emplearon una transformación de este tipo hacia el producto natural alcaloide licopladina A. [14] A partir de la ciclohexenona quiral 1 , una serie de funcionalizaciones enona dio el éter silil enólico 2 como el Conia- ene precursor. Para efectuar la ciclación, se trató 2 con AuCl catalítico (PPh 3 ) y AgBF 4 para proporcionar yoduro de vinilo 3 con alto rendimiento como un solo diastereómero. El resto de la molécula se completó en tres pasos para dar (+) - licopladina A en ocho pasos y un rendimiento total del 17%.
En 2012, Carreira et al. sintetizó gomerona C racémica, un terpeno halogenado aislado del alga roja Laurencia majuscula, y empleó la ciclación de Conia-eno catalizada por Au como penúltimo paso. [15] Habiendo obtenido silil enol éter 7 en 11 pasos de la bicicleta 6 , en sí misma el producto de una cicloadición Diels-Alder entre siloxidieno 4 y enona 5 , los autores sometieron de 7 a 50% en moles de catalizador de Echavarren para entregar el triciclo 8 con un rendimiento del 65%. . Este compuesto se elabora luego a (±) -gomerona C mediante cloración del exo-metileno.
En 2020, Yang y sus colaboradores emplearon una reacción diastereoselectiva de Conia-eno durante su síntesis asimétrica de (+) - waihoensene, un terpenoide estructuralmente denso de Podocarpus totara var, sintetizado por primera vez por el grupo Lee en 2017. waihoensis. [16] El éster vinílogo 9 se funcionalizó por primera vez en seis pasos al precursor quiral Conia-eno 10 . El tratamiento posterior de 10 con tBuOK en DMSO dio la bicicleta 11 con un rendimiento del 83% como un solo diastereómero. Este compuesto requirió ocho transformaciones adicionales para alcanzar (+) - waihoensene en 15 pasos y un rendimiento total del 4%.
Referencias
- ^ a b c Conia, JM; Le Perchec, P. (1975). "La ciclación térmica de compuestos carbonílicos insaturados". Síntesis . 1 (1): 1–19. doi : 10.1055 / s-1975-23652 .
- ^ Conia, JM (1968). "Síntesis de compuestos de ciclopropilcarbonilo" . Angew. Chem. En t. Ed . 7 (8): 570–575. doi : 10.1002 / anie.196805701 .
- ^ "Reacción Conia-Ene" . Portal de Química Orgánica .
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