Las conexinas ( Cx ) ( TC # 1.A.24 ), o proteínas de unión gap , son proteínas transmembrana relacionadas estructuralmente que se ensamblan para formar uniones gap de vertebrados. Una familia de proteínas completamente diferente, las innexinas , forman uniones gap en los invertebrados . [1] Cada unión gap se compone de dos hemicanales o conexiones, que consisten en matrices homo o heterohexámeras de conexinas, y la conexión en una membrana plasmática se acopla de un extremo a otro con una conexión en la membrana de una célula estrechamente opuesta. El hemicanal está formado por seis subunidades de conexina, cada una de las cuales consta de cuatro segmentos transmembrana. Las uniones entre huecos son esenciales para muchos procesos fisiológicos, como la despolarización coordinada del músculo cardíaco , el desarrollo embrionario adecuado y la respuesta conducida en la microvasculatura. Por esta razón, las mutaciones en genes que codifican conexina pueden provocar anomalías funcionales y del desarrollo.
Connexin | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Connexin | |||||||
Pfam | PF00029 | |||||||
InterPro | IPR013092 | |||||||
PROSITE | PDOC00341 | |||||||
TCDB | 1.A.24 | |||||||
Superfamilia OPM | 194 | |||||||
Proteína OPM | 2zw3 | |||||||
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Nomenclatura
Las conexinas se denominan comúnmente de acuerdo con sus pesos moleculares, por ejemplo, Cx26 es la proteína conexina de 26 kDa. Una nomenclatura competitiva es el sistema de proteínas de unión gap , donde las conexinas se clasifican por sus formas α (GJA) y β (GJB), con conexinas adicionales agrupadas en las agrupaciones C, D y E, seguidas de un número de identificación, por ejemplo, GJA1 corresponde a Cx43. Tras una votación en la Conferencia Gap Junction (2007) en Elsinore, la comunidad acordó utilizar el sistema de nomenclatura GJ para los genes que codifican las conexinas, pero deseaba conservar la nomenclatura de las conexinas para las proteínas codificadas utilizando el peso de la proteína humana para la numeración. de proteínas ortólogas.
Estructura
Las conexinas contienen cuatro segmentos transmembrana altamente ordenados (TMS), terminales citoplasmáticos C y N principalmente no estructurados, un bucle citoplásmico (CL) y dos bucles extracelulares, (EL-1) y (EL-2). Las conexinas se ensamblan en grupos de seis para formar hemicanales o conexiones, y luego dos hemicanales se combinan para formar una unión gap.
Está disponible la estructura cristalina del canal de unión gap formado por Cx26 humano (también conocido como GJB2) con una resolución de 3,5 Å. [2] El mapa de densidad mostró los dos hemicanales que atraviesan la membrana y la disposición de los cuatro TMS de los seis protómeros que forman cada hemicanal. Los hemicanales presentan una entrada citoplasmática cargada positivamente, un embudo, una vía transmembrana cargada negativamente y una cavidad extracelular. El poro se estrecha en el embudo, que está formado por las seis hélices amino-terminales que recubren la pared del canal, lo que determina así la restricción de tamaño molecular en la entrada del canal.
La familia de genes de conexina es diversa, con veintiún miembros identificados en el genoma humano secuenciado y veinte en el ratón (diecinueve de los cuales son pares ortólogos). Suelen pesar entre 25 y 60 kDa, y tienen una longitud media de 380 aminoácidos. Se ha observado que las diversas conexinas se combinan en uniones gap tanto homoméricas como heteroméricas, cada una de las cuales puede exhibir diferentes propiedades funcionales que incluyen conductancia de poros, selectividad de tamaño, selectividad de carga, control de voltaje y control químico. [3]
Biosíntesis e internalización
Un aspecto notable de las conexinas es que tienen una vida media relativamente corta de sólo unas pocas horas. [4] El resultado es la presencia de un ciclo dinámico por el cual las conexinas se sintetizan y reemplazan. Se ha sugerido que esta corta vida permite que tengan lugar procesos fisiológicos más finamente regulados, como en el miometrio .
Del núcleo a la membrana
A medida que los ribosomas los traducen, las conexinas se insertan en la membrana del retículo endoplásmico (RE). [5] Es en la sala de emergencias donde las conexinas se pliegan correctamente, lo que produce dos bucles extracelulares, EL-1 y EL-2. También es en el RE donde comienza la oligomerización de moléculas de conexina en hemicanales, un proceso que puede continuar también en el compartimento intermedio UR-Golgi. [4] La disposición de estos hemicanales puede ser homotípica, heterotípica y combinada heterotípica / heteromérica. Después de salir de la sala de emergencias y pasar por ERGIC , las conexinas plegadas generalmente ingresarán a la red cis -Golgi. [6] Sin embargo, algunas conexinas, como Cx26, pueden transportarse independientemente del Golgi. [7] [8] [9] [10] [11]
Ensamblaje de unión de espacio
Después de insertarse en la membrana plasmática de la célula, los semicanales se difunden libremente dentro de la bicapa lipídica. [12] A través de la ayuda de proteínas específicas, principalmente cadherinas , los hemicanales son capaces de acoplarse con hemicanales de células adyacentes formando uniones gap. [13] Estudios recientes han demostrado la existencia de comunicación entre las uniones adherentes y las uniones gap, [14] lo que sugiere un mayor nivel de coordinación de lo que se pensaba anteriormente.
Función
Las uniones gap de conexina se encuentran solo en vertebrados , mientras que un grupo de proteínas funcionalmente análogo (pero no relacionado genéticamente), las innexinas , son responsables de las uniones gap en especies de invertebrados . También se han identificado ortólogos de innexina en cordados , pero ya no son capaces de formar uniones gap. En cambio, los canales formados por estas proteínas (llamados pannexinas ) actúan como poros transmembrana muy grandes que conectan los compartimentos intra y extracelulares.
Dentro del SNC , las uniones gap proporcionan un acoplamiento eléctrico entre las células progenitoras, las neuronas y las células gliales. Mediante el uso de ratones knockout de conexina específicos , los estudios revelaron que el acoplamiento celular es esencial para la señalización visual. En la retina , los niveles de luz ambiental influyen en el acoplamiento celular proporcionado por los canales de unión gap, adaptando la función visual para diversas condiciones de iluminación. El acoplamiento celular se rige por varios mecanismos, incluida la expresión de conexina. [dieciséis]
Decrock y col. . han discutido una plataforma multinivel a través de la cual las conexinas y pannexinas pueden influir en las siguientes funciones celulares dentro de un tejido: (1) los canales de unión gap de conexina (GJC) permiten la comunicación directa célula-célula de moléculas pequeñas, (2) los hemicanales de conexina y los canales de pannexina pueden contribuir a las vías de señalización autocrina / paracrina , y (3) diferentes dominios estructurales de estas proteínas permiten funciones independientes del canal, como la adhesión célula-célula , interacciones con el citoesqueleto y la activación de vías de señalización intracelular. [17] Por lo tanto, conexinas y pannexinas tienen contribuciones multifacéticas al desarrollo cerebral y procesos específicos en la unidad neurogliovascular, incluida la transmisión sináptica y la plasticidad, la señalización glial, el control vasomotor y la integridad de la barrera hematoencefálica en el SNC maduro. [17]
Especificidad del sustrato
Diferentes conexinas pueden presentar diferentes especificidades por los solutos. Por ejemplo, la adenosina pasó aproximadamente 12 veces mejor a través de los canales formados por Cx32 mientras que el AMP y el ADP pasaron aproximadamente 8 veces mejor, y el ATP más de 300 veces mejor, a través de los canales formados por Cx43. Por tanto, la adición de fosfato a la adenosina parece cambiar su permeabilidad relativa de los canales formados por Cx32 a los canales formados por Cx43. Esto puede tener consecuencias funcionales porque el estado energético de una célula podría controlarse mediante la expresión de conexina y la formación de canales. [18]
Reacción de transporte
La reacción de transporte catalizada por las uniones gap de conexina es:
- Moléculas pequeñas (citoplasma de la célula 1) ⇌ moléculas pequeñas (citoplasma de la célula 2)
Connexinas humanas e implicaciones en la enfermedad
Connexin | Gene | Ubicación y función |
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Cx43 | GJA1 | Expresado en la superficie de la vasculatura con placa aterosclerótica y regulado positivamente durante la aterosclerosis en ratones. Puede tener efectos patológicos. También se expresa entre células de la granulosa , que es necesaria para la proliferación. Normalmente se expresa en astrocitos, también se detecta en la mayoría de los astrocitomas humanos y en el componente astroglial de los tumores glioneuronales. [19] También es la principal conexina cardíaca, que se encuentra principalmente en el miocardio ventricular. [20] Asociado con displasia oculodentodigital . |
Cx46 | GJA3 | |
Cx37 | GJA4 | Inducida en el músculo liso vascular durante la arteriogénesis coronaria. Las mutaciones de Cx37 no son letales. Forma uniones gap entre los ovocitos y las células de la granulosa, y son necesarias para la supervivencia de los ovocitos. |
Cx40 | GJA5 | Expresado selectivamente en miocitos auriculares. Responsable de mediar en la activación eléctrica coordinada de las aurículas. [21] |
Cx33 | GJA6 (GJA6P) | Pseudogén en humanos |
Cx50 | GJA8 | Gap uniones entre las células horizontales tipo A en la retina del ratón y del conejo [22] |
Cx59 | GJA10 | |
Cx62 | GJA10 | Human Cx62 cumple con Cx57 (mouse). Ubicación en la célula horizontal tipo B portadora de axones en la retina del conejo [23] |
Cx32 | GJB1 | Componente principal de la mielina periférica. Las mutaciones en el gen humano causan la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ligada al cromosoma X , una neuropatía hereditaria. En el cerebro humano normal, CX32 se expresa en neuronas y oligodendrocitos. [19] |
Cx26 | GJB2 | Mutado en el síndrome de Vohwinkel así como Queratitis-ictiosis-Sordera (KID) Síndrome . |
Cx31 | GJB3 | Puede asociarse con Erythrokeratodermia variabilis . |
Cx30.3 | GJB4 | Fonseca y col. confirmó la expresión de Cx30.3 en timocitos . [24] Puede estar asociado con Erythrokeratodermia variabilis. |
Cx31.1 | GJB5 | |
Cx30 | GJB6 | Mutado en el síndrome de Clouston (displasia ectodérmica hidrótica) |
Cx25 | GJB7 | |
Cx45 | GJC1 / GJA7 | Células epiteliales del conducto pancreático humano. [25] Nódulo auriculoventricular. |
Cx47 | GJC2 / GJA12 | Expresado en uniones gap de oligodentrocitos [26] |
Cx31.3 | GJC3 | Ortólogo humano de Cx29 murino. No se sabe que forme uniones de brecha. [27] |
Cx36 | GJD2 / GJA9 | Función de las células beta pancreáticas, que media la liberación de insulina. Neuronas en todo el sistema nervioso central donde sincronizan la actividad neuronal. [28] |
Cx31.9 | GJD3 / GJC1 | |
Cx39 | GJD4 | |
Cx40.1 | GJD4 | |
Cx23 | GJE1 |
Las uniones entre huecos son esenciales para muchos procesos fisiológicos, como la despolarización coordinada del músculo cardíaco , el desarrollo embrionario adecuado y la respuesta conducida en la microvasculatura. Por esta razón, la deleción o mutación de las diversas isoformas de conexina produce fenotipos y patologías distintivos. [29] Si bien las mutaciones en Cx43 se relacionan principalmente con la displasia oculodentodigital, las mutaciones en Cx47 se relacionan con la enfermedad similar a Pelizaeus-Merzbacher y el linfedema. Las mutaciones de Cx40 están relacionadas principalmente con la fibrilación auricular. Aún no se han descrito mutaciones en Cx37, pero se han implicado polimorfismos en el gen Cx37 en el desarrollo de enfermedad arterial. [30]
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enlaces externos
- Medios relacionados con conexinas en Wikimedia Commons
- Connexins en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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