La ciclina es una familia de proteínas que controla la progresión de una célula a través del ciclo celular mediante la activación de las enzimas quinasas dependientes de ciclina (CDK) o un grupo de enzimas necesarias para la síntesis del ciclo celular . [1]
Etimología [ editar ]
Las ciclinas fueron descubiertas originalmente por R. Timothy Hunt en 1982 mientras estudiaba el ciclo celular de los erizos de mar. [2] [3]
En una entrevista para "The Life Scientific" (transmitida el 13/12/2011) presentada por Jim Al-Khalili , R. Timothy Hunt explicó que el nombre "ciclina" fue originalmente nombrado por su afición al ciclismo. Fue solo después del nombramiento que se hizo evidente su importancia en el ciclo celular. Como era apropiado, el nombre se quedó. [4] R. Timothy Hunt : "Por cierto, el nombre ciclina, que yo acuñé, era realmente una broma, es porque me gustaba mucho el ciclismo en ese momento, pero iban y venían en la celda ..." [4]
Función [ editar ]
Las ciclinas se nombraron originalmente porque su concentración varía de forma cíclica durante el ciclo celular. (Tenga en cuenta que las ciclinas ahora se clasifican de acuerdo con su estructura de caja de ciclina conservada, y no todas estas ciclinas alteran su nivel a lo largo del ciclo celular. [5] ) Las oscilaciones de las ciclinas, es decir, fluctuaciones en la expresión del gen de ciclina y destrucción por la ubiquitina la vía del proteasoma mediada, induce oscilaciones en la actividad de Cdk para impulsar el ciclo celular. Una ciclina forma un complejo con Cdk, que comienza a activarse, pero la activación completa también requiere fosforilación. La formación de complejos da como resultado la activación del sitio activo de Cdk. Las ciclinas en sí mismas no tienen actividad enzimática, pero tienen sitios de unión para algunos sustratos y dirigen las Cdks a ubicaciones subcelulares específicas. [5]
Las ciclinas, cuando se unen a las quinasas dependientes , como la proteína p34 / cdc2 / cdk1 , forman el factor promotor de la maduración . Los MPF activan otras proteínas a través de la fosforilación . Estas proteínas fosforiladas, a su vez, son responsables de eventos específicos durante la división del ciclo, como la formación de microtúbulos y la remodelación de la cromatina.. Las ciclinas se pueden dividir en cuatro clases según su comportamiento en el ciclo celular de células somáticas de vertebrados y células de levadura: ciclinas G1, ciclinas G1 / S, ciclinas S y ciclinas M. Esta división es útil cuando se habla de la mayoría de los ciclos celulares, pero no es universal, ya que algunas ciclinas tienen diferentes funciones o tiempos en diferentes tipos de células.
Las ciclinas G1 / S suben a finales de G1 y caen al principio de la fase S. El complejo de ciclina Cdk-G1 / S comienza a inducir los procesos iniciales de replicación del ADN, principalmente mediante la detención de los sistemas que impiden la actividad de Cdk en la fase S en G1. Las ciclinas también promueven otras actividades para avanzar en el ciclo celular, como la duplicación del centrosoma en vertebrados o el cuerpo del polo del huso en la levadura. El aumento de la presencia de ciclinas G1 / S va acompañado de un aumento de las ciclinas S.
Las ciclinas G1 no se comportan como las otras ciclinas, ya que las concentraciones aumentan gradualmente (sin oscilación), a lo largo del ciclo celular en función del crecimiento celular y las señales externas reguladoras del crecimiento. La presencia de ciclinas G coordina el crecimiento celular con la entrada a un nuevo ciclo celular.
Las ciclinas S se unen a Cdk y el complejo induce directamente la replicación del ADN. Los niveles de ciclinas S permanecen altos, no solo durante la fase S, sino también a través de G2 y la mitosis temprana, para promover eventos tempranos en la mitosis.
Las concentraciones de ciclina M aumentan a medida que la célula comienza a entrar en mitosis y las concentraciones alcanzan su punto máximo en la metafase. Los cambios celulares en el ciclo celular, como el ensamblaje de los husos mitóticos y la alineación de las cromátidas hermanas a lo largo de los husos, son inducidos por complejos M ciclina-Cdk. La destrucción de las ciclinas M durante la metafase y la anafase, una vez satisfecho el punto de control de ensamblaje del huso, provoca la salida de la mitosis y la citocinesis. [6] La expresión de ciclinas detectadas inmunocitoquímicamente en células individuales en relación con el contenido de ADN celular (fase del ciclo celular), [7] o en relación con el inicio y la terminación de la replicación del ADN durante la fase S, puede medirse mediante citometría de flujo . [8]
El virus del herpes del sarcoma de Kaposi ( KSHV ) codifica una ciclina de tipo D (ORF72) que se une a CDK6 y es probable que contribuya a los cánceres relacionados con el KSHV. [9]
Estructura de dominio [ editar ]
Las ciclinas son generalmente muy diferentes entre sí en la estructura primaria o secuencia de aminoácidos. Sin embargo, todos los miembros de la familia de las ciclina son similares en los 100 aminoácidos que forman la caja de ciclina. Las ciclinas contienen dos dominios de un pliegue todo α similar , el primero ubicado en el extremo N-terminal y el segundo en el extremo C-terminal . Se cree que todas las ciclinas contienen una estructura terciaria similar de dos dominios compactos de 5 hélices α. La primera de las cuales es la caja de ciclina conservada, fuera de la cual las ciclinas son divergentes. Por ejemplo, las regiones amino-terminales de las ciclinas S y M contienen motivos de caja de destrucción corta que se dirigen a estas proteínas para la proteólisis en la mitosis.
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Tipos [ editar ]
Hay varias ciclinas diferentes que están activas en diferentes partes del ciclo celular y que hacen que la Cdk fosforile diferentes sustratos. También hay varias ciclinas "huérfanas" para las que no se ha identificado ningún socio de Cdk. Por ejemplo, la ciclina F es una ciclina huérfana que es esencial para la transición G 2 / M. [12] [13] Un estudio en C. elegans reveló las funciones específicas de las ciclinas mitóticas. [14] [15]En particular, estudios recientes han demostrado que la ciclina A crea un entorno celular que promueve el desprendimiento de microtúbulos de los cinetocoros en prometafase para garantizar una corrección de errores eficiente y una segregación cromosómica fiel. Las células deben separar sus cromosomas con precisión, un evento que se basa en la unión bi-orientada de los cromosomas a los microtúbulos del huso a través de estructuras especializadas llamadas cinetocoros. En las primeras fases de la división, existen numerosos errores en la forma en que los cinetocoros se unen a los microtúbulos del huso. Los apegos inestables promueven la corrección de errores al provocar un desprendimiento, realineamiento y reacoplamiento constantes de los microtúbulos de los cinetocoros en las células a medida que intentan encontrar el apego correcto. La proteína ciclina A gobierna este proceso manteniendo el proceso en marcha hasta que se eliminan los errores. En células normales,La expresión persistente de ciclina A evita la estabilización de los microtúbulos unidos a los cinetocoros incluso en células con cromosomas alineados. A medida que disminuyen los niveles de ciclina A, las uniones de los microtúbulos se estabilizan, lo que permite que los cromosomas se dividan correctamente a medida que avanza la división celular. Por el contrario, en las células deficientes en ciclina A, las uniones de microtúbulos se estabilizan prematuramente. En consecuencia, estas células pueden fallar en corregir errores, lo que lleva a tasas más altas de segregación errónea de cromosomas.En consecuencia, estas células pueden fallar en corregir errores, lo que lleva a tasas más altas de segregación errónea de cromosomas.En consecuencia, estas células pueden fallar en corregir errores, lo que lleva a tasas más altas de segregación errónea de cromosomas.[dieciséis]
Grupos principales [ editar ]
Hay dos grupos principales de ciclinas:
- Ciclinas G 1 / S: esenciales para el control del ciclo celular en la transición G 1 / S ,
- Ciclina A / CDK2 - activa en fase S.
- Cyclin D / CDK4 , Cyclin D / CDK6 y Cyclin E / CDK2: regula la transición de la fase G 1 a la S.
- Ciclinas G 2 / M: esenciales para el control del ciclo celular en la transición G2 / M ( mitosis ). Las ciclinas G 2 / M se acumulan de manera constante durante G 2 y se destruyen abruptamente cuando las células salen de la mitosis (al final de la fase M ).
- Ciclina B / CDK1 : regula la progresión de la fase G 2 a la fase M.
Subtipos [ editar ]
Los subtipos de ciclina específicos junto con su correspondiente CDK (entre paréntesis) son:
| Especies | G1 | G1 / S | S | METRO |
|---|---|---|---|---|
| S. cerevisiae | Cln3 (Cdk1) | Cln 1,2 (Cdk1) | Clb 5,6 (Cdk1) | Clb 1,2,3,4 (Cdk 1) |
| S. pombe | Puc1? ( Cdc2 ) | Puc1, Cig1? (Cdc2) | Cig2, Cig1? (Cdc2) | Cdc13 (Cdc2) |
| D. melanogaster | ciclina D (Cdk4) | ciclina E (Cdk2) | ciclina E, A (Cdk2,1) | ciclina A, B, B3 (Cdk1) |
| X. laevis | o no conocido o no presente | ciclina E (Cdk2) | ciclina E, A (Cdk2,1) | ciclina A, B, B3 (Cdk1) |
| H. sapiens | ciclina D 1,2,3 ( Cdk4 , Cdk6 ) | ciclina E ( Cdk2 ) | ciclina A ( Cdk2 , Cdk1 ) | ciclina B ( Cdk1 ) |
| familia | miembros |
|---|---|
| A | CCNA1 , CCNA2 |
| B | CCNB1 , CCNB2 , CCNB3 |
| C | CCNC |
| D | CCND1 , CCND2 , CCND3 |
| mi | CCNE1 , CCNE2 |
| F | CCNF |
| GRAMO | CCNG1 , CCNG2 |
| H | CCNH |
| I | CCNI , CCNI2 |
| J | CCNJ , CCNJL |
| K | CCNK |
| L | CCNL1 , CCNL2 |
| O | CCNO |
| PAG | CCNP |
| T | CCNT1 , CCNT2 |
| Y | CCNY , CCNYL1 , CCNYL2 , CCNYL3 |
Otras proteínas que contienen este dominio [ editar ]
Además, la siguiente proteína humana contiene un dominio de ciclina:
CNTD1
Historia [ editar ]
Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2001 por su descubrimiento de la ciclina y la quinasa dependiente de ciclina. [17]
Referencias [ editar ]
- ^ Galderisi U, Jori FP, Giordano A (agosto de 2003). "Regulación del ciclo celular y diferenciación neuronal" . Oncogén . 22 (33): 5208-19. doi : 10.1038 / sj.onc.1206558 . PMID 12910258 .
- ^ Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T (junio de 1983). "Ciclina: una proteína especificada por el ARNm materno en los huevos de erizo de mar que se destruye en cada división de escisión" . Celular . 33 (2): 389–96. doi : 10.1016 / 0092-8674 (83) 90420-8 . PMID 6134587 .
- ^ "Tim Hunt - biográfico" . NobelPrize.org .
- ^ a b "La ciencia de la vida" . BBC Radio 4 . BBC . Consultado el 13 de diciembre de 2011 .
- ↑ a b Morgan D (2006). El ciclo celular: principios de control . Oxford: Prensa de la Universidad de Oxford. ISBN 978-0-19-920610-0.
- ^ Clute P, Pines J (junio de 1999). "Control temporal y espacial de la destrucción de ciclina B1 en metafase". Biología celular de la naturaleza . 1 (2): 82–7. doi : 10.1038 / 10049 . PMID 10559878 . S2CID 21441201 .
- ^ Darzynkiewicz Z, Gong J, Juan G, Ardelt B, Traganos F (septiembre de 1996). "Citometría de proteínas ciclina" . Citometría . 25 (1): 1–13. doi : 10.1002 / (SICI) 1097-0320 (19960901) 25: 1 <1 :: AID-CYTO1> 3.0.CO; 2-N . PMID 8875049 .
- ^ Darzynkiewicz Z, Zhao H, Zhang S, Lee MY, Lee EY, Zhang Z (mayo de 2015). "Inicio y terminación de la replicación del ADN durante la fase S en relación con las ciclinas D1, E y A, p21WAF1, Cdt1 y la subunidad p12 de la ADN polimerasa δ revelada en células individuales por citometría" . Oncotarget . 6 (14): 11735–50. doi : 10.18632 / oncotarget.4149 . PMC 4494901 . PMID 26059433 .
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- ↑ van der Voet M, Lorson MA, Srinivasan DG, Bennett KL, van den Heuvel S (diciembre de 2009). "Las ciclinas mitóticas de C. elegans tienen funciones distintas y superpuestas en la segregación cromosómica" . Ciclo celular . 8 (24): 4091-102. doi : 10.4161 / cc.8.24.10171 . PMC 3614003 . PMID 19829076 .
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- ^ "El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2001" . La Fundación Nobel . Consultado el 15 de marzo de 2009 .
Lectura adicional [ editar ]
- Krieger M, Scott MP, Matsudaira PT, Lodish HF, Darnell JE, Zipursky L, Kaiser C, Berk A (2004). Biología celular molecular (Quinta ed.). Nueva York: WH Freeman y CO. ISBN 0-7167-4366-3.
Enlaces externos [ editar ]
- Motivo lineal eucariota clase de motivo de recurso LIG_CYCLIN_1
