Las quinasas dependientes de ciclina ( CDK ) son las familias de proteína quinasas descubiertas por primera vez por su papel en la regulación del ciclo celular . También participan en la regulación de la transcripción , el procesamiento del ARNm y la diferenciación de las células nerviosas. [1] Están presentes en todos los eucariotas conocidos y su función reguladora en el ciclo celular se ha conservado evolutivamente. De hecho, las células de levadura pueden proliferar normalmente cuando su gen CDK ha sido reemplazado por el gen humano homólogo. [1] [2] Las CDK son proteínas relativamente pequeñas, con pesos moleculares que oscilan entre 34 y 40 kDa, y contienen poco más que eldominio quinasa . [1] Por definición, una CDK se une a una proteína reguladora llamada ciclina . Sin ciclina, la CDK tiene poca actividad quinasa; sólo el complejo ciclina-CDK es una quinasa activa, pero su actividad típicamente puede ser modulada adicionalmente por fosforilación y otras proteínas de unión, como p27 . Las CDK fosforilan sus sustratos en serinas y treoninas, por lo que son serina-treonina quinasas . [1] La secuencia de consenso para el sitio de fosforilación en la secuencia de aminoácidos de un sustrato de CDK es [S / T *] PX [K / R], donde S / T * es la serina o treonina fosforilada , P es prolina , X es cualquier aminoácido, K es lisina y R es arginina . [1]
Quinasa dependiente de ciclina | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.7.11.22 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Tipos
CDK | ! Socio de ciclina | Función | Fenotipo de deleción en ratones |
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Cdk1 | Ciclina B | Fase M | Ninguno |
Cdk2 | Ciclina E | Transición G1 / S | Tamaño reducido, proliferación de células progenitoras neurales impartidas. Viable, pero tanto machos como hembras estériles. |
Cdk2 | Ciclina A | Fase S, fase G2 | |
Cdk3 | Ciclina C | Fase G1 | Sin defectos. Viable, fértil. |
Cdk4 | Ciclina D | Fase G1 | Tamaño reducido, diabetes deficiente en insulina. Viable, pero tanto hombres como mujeres infértiles. |
CDK y ciclinas en el ciclo celular
La mayoría de los complejos ciclina-CDK conocidos regulan la progresión a través del ciclo celular . Las células animales contienen al menos nueve CDK, cuatro de las cuales, CDK1, 2, 3 y 4, están directamente involucradas en la regulación del ciclo celular. [1] En células de mamíferos, CDK1, con sus socios ciclina A2 y B1, por sí sola puede impulsar el ciclo celular. [4] Otro, CDK7, está implicado indirectamente como quinasa activadora de CDK. [1] Los complejos de ciclina-CDK fosforilan sustratos apropiados para la fase particular del ciclo celular. [3] Los complejos ciclina-CDK de la fase anterior del ciclo celular ayudan a activar los complejos ciclina-CDK en la fase posterior. [1]
Fase | Ciclina | CDK |
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G0 | C | Cdk3 |
G1 | D, E | Cdk4, Cdk2, Cdk6 |
S | A, E | Cdk2 |
G2 | A | Cdk2, Cdk1 |
METRO | B | Cdk1 |
Especies | Nombre | Nombre original | Tamaño (aminoácidos) | Función |
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Saccharomyces cerevisiae | Cdk1 | Cdc28 | 298 | Todas las etapas del ciclo celular |
Schizosaccharomyces pombe | Cdk1 | Cdc2 | 297 | Todas las etapas del ciclo celular |
Drosophila melanogaster | Cdk1 | Cdc2 | 297 | METRO |
Cdk2 | Cdc2c | 314 | G1 / S, S, posiblemente M | |
Cdk4 | Cdk4 / 6 | 317 | G1, promueve el crecimiento | |
Xenopus laevis | Cdk1 | Cdc2 | 301 | METRO |
Cdk2 | 297 | S, posiblemente M | ||
Homo sapiens | Cdk1 | Cdc2 | 297 | METRO |
Cdk2 | 298 | G1, S, posiblemente M | ||
Cdk4 | 301 | G1 | ||
Cdk6 | 326 | G1 |
Una lista de CDK con su proteína reguladora, ciclina u otra:
- CDK1 ; ciclina A , ciclina B
- CDK2 ; ciclina A , ciclina E
- CDK3 ; ciclina C
- CDK4 ; ciclina D1 , ciclina D2 , ciclina D3
- CDK5 ; CDK5R1 , CDK5R2 . Consulte también CDKL5 .
- CDK6 ; ciclina D1 , ciclina D2 , ciclina D3
- CDK7 ; ciclina H
- CDK8 ; ciclina C
- CDK9 ; ciclina T1 , ciclina T2a , ciclina T2b , ciclina K
- CDK10
- CDK11 ( CDC2L2 ); ciclina L
- CDK12 ; ciclina L
- CDK13 ( CDC2L5 ); ciclina L
Regulación de actividad
Los niveles de CDK permanecen relativamente constantes durante todo el ciclo celular y la mayor parte de la regulación es postraduccional. La mayor parte del conocimiento de la estructura y función de las CDK se basa en las CDK de S. pombe (Cdc2), S. cerevisiae (CDC28) y vertebrados (CDC2 y CDK2). Los cuatro mecanismos principales de regulación de CDK son la unión de ciclina, fosforilación de CAK , fosforilación inhibidora reguladora y unión de subunidades inhibidoras de CDK (CKI). [5]
Unión de ciclina
El sitio activo , o sitio de unión al ATP, de todas las quinasas es una hendidura entre un pequeño lóbulo amino-terminal y un lóbulo carboxi-terminal más grande. [1] La estructura de la Cdk2 humana reveló que las CDK tienen un sitio de unión de ATP modificado que puede regularse mediante la unión de ciclina. [1] La fosforilación por la quinasa de activación de CDK (CAK) en Thr 161 en el bucle T aumenta la actividad del complejo. Sin ciclina, un bucle flexible llamado bucle de activación o bucle en T bloquea la hendidura y la posición de varios residuos de aminoácidos clave no es óptima para la unión de ATP. [1] Con ciclina, dos hélices alfa cambian de posición para permitir la unión de ATP. Uno de ellos, la hélice L12 que viene justo antes del bucle en T en la secuencia primaria, se convierte en una hebra beta y ayuda a reorganizar el bucle en T, por lo que ya no bloquea el sitio activo. [1] La otra hélice alfa llamada hélice PSTAIRE se reordena y ayuda a cambiar la posición de los residuos de aminoácidos clave en el sitio activo. [1]
Existe una especificidad considerable en la que la ciclina se une a la CDK. [3] Además, la unión de ciclina determina la especificidad del complejo ciclina-CDK para sustratos particulares. [3] Las ciclinas pueden unirse directamente al sustrato o localizar la CDK en un área subcelular donde se encuentra el sustrato. La especificidad de sustrato de las ciclinas S es impartida por el lote hidrófobo (centrado en la secuencia MRAIL), que tiene afinidad por las proteínas del sustrato que contienen un motivo RXL (o Cy) hidrófobo. Ciclina B1 y B2 pueden localizar Cdk1 en el núcleo y el Golgi, respectivamente, a través de una secuencia de localización fuera de la región de unión a CDK. [1]
Fosforilación
La actividad quinasa completa requiere una fosforilación activadora en una treonina adyacente al sitio activo de la CDK . [1] La identidad de la quinasa de activación de CDK (CAK) que realiza esta fosforilación varía entre los organismos modelo. [1] El momento de esta fosforilación también varía. En células de mamíferos, la fosforilación activadora se produce después de la unión de ciclina. [1] En las células de levadura, ocurre antes de la unión de la ciclina. [1] La actividad de CAK no está regulada por vías conocidas del ciclo celular y la unión de ciclina es el paso limitante para la activación de CDK. [1]
A diferencia de la fosforilación activante, la fosforilación inhibidora de CDK es vital para la regulación del ciclo celular. Varias quinasas y fosfatasas regulan su estado de fosforilación. Una de las quinasas que colocan el fosfato de tirosina es Wee1 , una quinasa conservada en todos los eucariotas. [1] La levadura de fisión también contiene una segunda quinasa Mik1 que puede fosforilar la tirosina. [1] Los vertebrados contienen una segunda quinasa diferente llamada Myt1 que está relacionada con Wee1 pero puede fosforilar tanto la treonina como la tirosina. [1] Las fosfatasas de la familia Cdc25 desfosforilan tanto la treonina como la tirosina. [1]
Inhibidores de CDK
Un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CKI) es una proteína que interactúa con un complejo ciclina-CDK para bloquear la actividad de la quinasa, generalmente durante G1 o en respuesta a señales del entorno o del ADN dañado. [1] En las células animales, hay dos familias principales de CKI: la familia INK4 y la familia CIP / KIP . [1] Las proteínas de la familia INK4 son estrictamente inhibidoras y se unen a los monómeros CDK. Las estructuras cristalinas de los complejos CDK6-INK4 muestran que la unión de INK4 retuerce la CDK para distorsionar la unión de ciclina y la actividad quinasa. Las proteínas de la familia CIP / KIP se unen tanto a la ciclina como a la CDK de un complejo y pueden ser inhibidoras o activantes. Las proteínas de la familia CIP / KIP activan los complejos de ciclina D y CDK4 o CDK6 mejorando la formación de complejos. [1]
En levaduras y Drosophila, las CKI son fuertes inhibidores de S- y M-CDK, pero no inhiben G1 / S-CDK. Durante G1, los niveles altos de CKI evitan que los eventos del ciclo celular ocurran fuera de orden, pero no evitan la transición a través del punto de control de Inicio, que se inicia a través de G1 / S-CDK. Una vez que se inicia el ciclo celular, la fosforilación por las primeras G1 / S-CDK conduce a la destrucción de las CKI, aliviando la inhibición en las transiciones posteriores del ciclo celular. En células de mamíferos, la regulación de CKI funciona de manera diferente. La proteína de mamífero p27 (Dacapo en Drosophila) inhibe las CDK G1 / S y S, pero no inhibe las CDK S y M. [1]
Suk1 o Cks
Las CDK que participan directamente en la regulación del ciclo celular se asocian con proteínas pequeñas de 9 a 13 kiloDalton llamadas Suk1 o Cks . [3] Estas proteínas son necesarias para la función CDK, pero se desconoce su función precisa. [3] Cks1 se une al lóbulo carboxi de la CDK y reconoce residuos fosforilados. Puede ayudar al complejo ciclina-CDK con sustratos que tienen múltiples sitios de fosforilación al aumentar la afinidad por el sustrato. [3]
Activadores no ciclina
Ciclinas virales
Los virus pueden codificar proteínas con homología de secuencia con las ciclinas. Un ejemplo muy estudiado es la K-ciclina (o v-ciclina) del virus del herpes del sarcoma de Kaposi (ver sarcoma de Kaposi ), que activa CDK6. Los complejos de ciclina-CDK virales tienen diferentes especificidades de sustrato y sensibilidades de regulación. [6]
Activadores CDK5
Las proteínas p35 y p39 activan CDK5. Aunque carecen de homología de secuencia de ciclina, las estructuras cristalinas muestran que p35 se pliega de manera similar a las ciclinas. Sin embargo, la activación de CDK5 no requiere la fosforilación del bucle de activación. [6]
RINGO / Speedy
Las proteínas sin homología con la familia de las ciclinas pueden ser activadores directos de las CDK. [7] Una familia de tales activadores es la familia RINGO / Speedy, [7] que se descubrió originalmente en Xenopus. Los cinco miembros descubiertos hasta ahora activan directamente Cdk1 y Cdk2, pero el complejo RINGO / Speedy-CDK2 reconoce diferentes sustratos que el complejo ciclina A-CDK2. [6]
Historia
Leland H. Hartwell , R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2001 por su descripción completa de los mecanismos de ciclina y quinasas dependientes de ciclina, que son fundamentales para la regulación del ciclo celular.
Importancia médica
Las CDK se consideran un objetivo potencial para los medicamentos contra el cáncer. Si es posible interrumpir selectivamente la regulación del ciclo celular en las células cancerosas al interferir con la acción de la CDK, la célula morirá. En la actualidad, algunos inhibidores de CDK como el seliciclib se encuentran en ensayos clínicos. Aunque originalmente se desarrolló como un fármaco potencial contra el cáncer, seliciclib también ha demostrado inducir la apoptosis en los granulocitos neutrófilos , que median la inflamación . [8] Esto significa que podrían desarrollarse nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis y la fibrosis quística .
Flavopiridol ( alvocidib ) es el primer inhibidor de CDK que se prueba en ensayos clínicos después de haber sido identificado en una selección de agentes anticancerosos en 1992. Compite por el sitio ATP de las CDK. [9] Palbociclib y abemaciclib han sido aprobados para el manejo del receptor hormonal (receptor de estrógeno / receptor de progestágeno) que expresa cáncer de mama metastásico en combinación con terapia endocrina. [10] [11]
Sin embargo, se requiere más investigación porque la interrupción de la vía mediada por CDK tiene consecuencias potencialmente graves; Si bien los inhibidores de CDK parecen prometedores, debe determinarse cómo se pueden limitar los efectos secundarios para que solo se vean afectadas las células diana. Como estas enfermedades se tratan actualmente con glucocorticoides , que a menudo tienen efectos secundarios graves, incluso un éxito menor sería una mejora. [10]
Las complicaciones del desarrollo de un fármaco CDK incluyen el hecho de que muchas CDK no están involucradas en el ciclo celular, sino en otros procesos como la transcripción, la fisiología neural y la homeostasis de la glucosa. [12]
Droga | CDK inhibidos |
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Flavopiridol ( alvocidib ) | 1, 2, 4, 6, 7, 9 |
Olomoucine | 1, 2, 5 |
Roscovitina ( Seliciclib ) | 1, 2, 5, 7, 9 [13] [14] [15] |
Purvalanol | 1, 2, 5 |
Paullones | 1, 2, 5 |
Butryolactona | 1, 2, 5 |
Palbociclib | 4, 6 |
Tio / oxoflavopiridoles | 1 |
Oxindoles | 2 |
Aminotiazoles | 4 |
Benzocarbazoles | 4 |
Pirimidinas | 4 |
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab Morgan DO (2007). El ciclo celular: principios de control (1ª ed.). Londres: New Science Press. ISBN 978-0-87893-508-6.
- ^ Lee MG, Enfermera P (1987). "Complementación utilizada para clonar un homólogo humano del gen cdc2 de control del ciclo celular de la levadura de fisión". Naturaleza . 327 (6117): 31–5. Código Bibliográfico : 1987Natur.327 ... 31L . doi : 10.1038 / 327031a0 . PMID 3553962 . S2CID 4300190 .
- ^ a b c d e f g Morgan DO (1997). "Quinasas dependientes de ciclina: motores, relojes y microprocesadores". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 13 : 261–91. doi : 10.1146 / annurev.cellbio.13.1.261 . PMID 9442875 .
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- ^ a b c Nebreda AR (abril de 2006). "Activación de CDK por proteínas no ciclina". Opinión actual en biología celular . 18 (2): 192–8. doi : 10.1016 / j.ceb.2006.01.001 . PMID 16488127 .
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- ^ Singh R, Bhardwaj V, Das P, Purohit R. Análogos naturales que inhiben isoformas de proteína quinasa dependiente de ciclina selectiva: una perspectiva computacional. J Biomol Struct Dyn [Internet]. 6 de diciembre de 2019; 1-10. Disponible en: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07391102.2019.1696709
Otras lecturas
- Loyer P, Trembley JH, Katona R, Kidd VJ, Lahti JM (septiembre de 2005). "Papel de los complejos CDK / ciclina en la transcripción y empalme de ARN". Señalización celular . 17 (9): 1033–51. doi : 10.1016 / j.cellsig.2005.02.005 . PMID 15935619 .
enlaces externos
- Cyclin-Dependent + Kinases en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- EC 2.7.11.22
- KEGG - Ciclo celular humano