La terapia con profármacos enzimáticos dirigidos ( DEPT ) utiliza enzimas introducidas artificialmente en el cuerpo para convertir los profármacos , que no tienen actividad biológica o tienen poca actividad, en la forma activa en la ubicación deseada dentro del cuerpo. [1] [2] [3] Muchos medicamentos de quimioterapia para el cáncer carecen de especificidad tumoral y las dosis requeridas para alcanzar niveles terapéuticos en el tumor suelen ser tóxicas para otros tejidos. Las estrategias DEPT son un método experimental para reducir la toxicidad sistémica de un fármaco, al lograr altos niveles del fármaco activo solo en el sitio deseado. Este artículo describe las variaciones de la tecnología DEPT.
ADEPT [4] es una estrategia para superar los problemas de falta de selectividad tumoral . Un anticuerpo diseñado/desarrollado contra un antígeno tumoral se une a una enzima y se inyecta en la sangre, lo que da como resultado la unión selectiva de la enzima en el tumor. Cuando la discriminación entre los niveles de enzima del tumor y del tejido normal es suficiente, se administra un profármaco en la circulación sanguínea, que se convierte en un fármaco citotóxico activo por la enzima, solo dentro del tumor. La selectividad se logra mediante la especificidad tumoral del anticuerpo y retrasando la administración del profármaco hasta que haya una gran diferencia entre los niveles de enzima del tumor y del tejido normal.
ADEPT ha demostrado actividad antitumoral en modelos de tumores animales de coriocarcinoma humano y carcinoma de colon y de mama .
El primer ensayo clínico a escala piloto de ADEPT se llevó a cabo en el Charing Cross Hospital de Londres , utilizando un anticuerpo anti-CEA F(ab′)2 conjugado con la enzima bacteriana carboxipeptidasa G2 (CPG2). [5]
El anticuerpo utilizado en el primer ensayo clínico de ADEPT era de origen murino y la enzima era bacteriana. Los anticuerpos del huésped contra ambos componentes de AEC estaban presentes en la sangre de todos los pacientes no inmunodeprimidos el día 10 después de la infusión de AEC. [6] Varios pacientes recibieron ciclosporina ya que se había demostrado en conejos que esto podría retrasar la aparición de anticuerpos del huésped contra las proteínas solubles. [7]
Un ensayo posterior a pequeña escala en el Royal Free Hospital de Londres utilizó los mismos agentes que en el ensayo del Charing Cross Hospital, pero el protocolo se modificó para proporcionar datos farmacocinéticos adicionales y la mayoría de los pacientes recibieron solo un ciclo de tratamiento. [8]