El daño del ADN es claramente diferente de la mutación , aunque ambos son tipos de errores en el ADN . El daño del ADN es una estructura química anormal en el ADN, mientras que una mutación es un cambio en la secuencia de pares de bases estándar. Los daños en el ADN provocan cambios en la estructura del material genético e impiden que el mecanismo de replicación funcione y funcione correctamente. [1]
El daño y la mutación del ADN tienen diferentes consecuencias biológicas. Si bien la mayoría de los daños en el ADN pueden someterse a reparación de ADN , dicha reparación no es 100% eficiente. Los daños no reparados del ADN se acumulan en las células que no se replican, como las células del cerebro o los músculos de los mamíferos adultos, y pueden causar envejecimiento. [2] [3] [4] (Ver también la teoría del envejecimiento del daño al ADN .) En las células que se replican, como las células que recubren el colon, se producen errores tras la replicación de los daños en la hebra molde del ADN o durante la reparación de los daños del ADN. Estos errores pueden dar lugar a mutaciones o alteraciones epigenéticas . [5]Ambos tipos de alteración se pueden replicar y transmitir a las generaciones de células posteriores. Estas alteraciones pueden cambiar la función génica o la regulación de la expresión génica y posiblemente contribuir a la progresión al cáncer.
A lo largo del ciclo celular, existen varios puntos de control para garantizar que la célula esté en buenas condiciones para progresar a la mitosis. Los tres puntos de control principales están en G1 / s, G2 / my en el punto de control del conjunto del husillo que regula la progresión a través de la anafase. Los puntos de control G1 y G2 implican escanear en busca de ADN dañado. [6] Durante la fase S, la célula es más vulnerable al daño del ADN que cualquier otra parte del ciclo celular. El punto de control G2 comprueba si el ADN dañado y la replicación del ADN están completos. El daño del ADN es una alteración en la estructura química del ADN , como una ruptura en una hebra de ADN, una base que falta en la columna vertebral del ADN o una base modificada químicamente como la 8-OHdG . El daño al ADN puede ocurrir de forma natural o por factores ambientales. La respuesta al daño del ADN (DDR) es una vía compleja de transducción de señales que reconoce cuando el ADN está dañado e inicia la respuesta celular al daño. [7]
Tipos
El daño al ADN que ocurre naturalmente puede resultar de procesos metabólicos o hidrolíticos . El metabolismo libera compuestos que dañan el ADN, incluidas especies reactivas de oxígeno , especies reactivas de nitrógeno , especies reactivas de carbonilo , productos de peroxidación de lípidos y agentes alquilantes , entre otros, mientras que la hidrólisis escinde los enlaces químicos en el ADN. [8] Los daños oxidativos del ADN que ocurren naturalmente surgen al menos 10,000 veces por célula por día en humanos y hasta 100,000 por célula por día en ratas [9] como se documenta a continuación.
El daño oxidativo del ADN puede producir más de 20 tipos de bases alteradas [10] [11] , así como roturas de una sola hebra. [12]
Otros tipos de daños endógenos del ADN, que se indican a continuación con su frecuencia de aparición, incluyen depurinaciones , despirimidinaciones , roturas de doble hebra , O6-metilguaninas y desaminación de citosina .
El ADN también puede dañarse a través de factores ambientales. Agentes ambientales como luz ultravioleta, radiación ionizante y químicos genotóxicos. Las horquillas de replicación pueden atascarse debido al ADN dañado y las roturas de doble cadena también son una forma de daño del ADN. [13]
Frecuencias
La siguiente lista muestra algunas frecuencias con las que surgen nuevos daños en el ADN de origen natural por día, debido a procesos celulares endógenos.
- Daños oxidativos
- Humanos, por celda por día
- Ratas, por celda por día
- Ratones, por celda por día
- Depurinaciones
- Células de mamíferos, por célula por día
- 2.000 a 10.000 [19] [20]
9.000 [21]
12.000 [22]
13.920 [23]
- 2.000 a 10.000 [19] [20]
- Células de mamíferos, por célula por día
- Despirimidinaciones
- Células de mamíferos, por célula por día
- 600 [22]
696 [23]
- 600 [22]
- Células de mamíferos, por célula por día
- Roturas de una sola hebra
- Células de mamíferos, por célula por día
- 55.200 [23]
- Células de mamíferos, por célula por día
- Roturas de doble hebra
- Células humanas, por ciclo celular
- 10 [24]
50 [25]
- 10 [24]
- Células humanas, por ciclo celular
- O6-metilguaninas
- Células de mamíferos, por célula por día
- 3,120 [23]
- Células de mamíferos, por célula por día
- Desaminación de citosina
- Células de mamíferos, por célula por día
- 192 [23]
- Células de mamíferos, por célula por día
Otro daño importante del ADN endógeno es M1dG , abreviatura de (3- (2'-desoxi-beta-D-eritro-pentofuranosil) -pirimido [1,2-a] -purin-10 (3H) -ona). La excreción en orina (probablemente reflejando la tasa de aparición) de M1dG puede ser hasta 1000 veces menor que la de 8-oxodG. [26] Sin embargo, una medida más importante puede ser el nivel de estado estable en el ADN, que refleja tanto la tasa de aparición como la tasa de reparación del ADN. El nivel de estado estable de M1dG es más alto que el de 8-oxodG. [27] Esto señala que algunos daños en el ADN producidos a un ritmo bajo pueden ser difíciles de reparar y permanecer en el ADN a un nivel alto de estado estable. Tanto M1dG [28] como 8-oxodG [29] son mutagénicos .
Niveles de estado estacionario
Los niveles en estado estacionario de daños en el ADN representan el equilibrio entre la formación y la reparación. Se han caracterizado más de 100 tipos de daño oxidativo del ADN, y el 8-oxodG constituye aproximadamente el 5% de los daños oxidativos en estado estacionario en el ADN. [18] Helbock y col. [14] estimó que había 24.000 aductos de ADN oxidativo en estado estacionario por célula en ratas jóvenes y 66.000 aductos por célula en ratas viejas. Esto refleja la acumulación de daño en el ADN con la edad. La acumulación de daño al ADN con la edad se describe con más detalle en la teoría del envejecimiento del daño al ADN .
Swenberg y col. [30] midió cantidades promedio de daños seleccionados en el ADN endógeno en estado estacionario en células de mamíferos. Los siete daños más comunes que evaluaron se muestran en la Tabla 1.
Lesiones endógenas | Número por celda |
---|---|
Sitios básicos | 30.000 |
N7- (2-hidroxietil) guanina (7HEG) | 3000 |
8-hidroxiguanina | 2.400 |
7- (2-oxoetil) guanina | 1500 |
Aductos de formaldehído | 960 |
Acroleína-desoxiguanina | 120 |
Malondialdehído-desoxiguanina | 60 |
Al evaluar los daños en estado estacionario en tejidos específicos de la rata, Nakamura y Swenberg [31] indicaron que el número de sitios abásicos variaba desde alrededor de 50.000 por célula en hígado, riñón y pulmón hasta alrededor de 200.000 por célula en el cerebro.
Vías biomoleculares
Las proteínas que promueven el daño endógeno del ADN se identificaron en un artículo de 2019 como las proteínas de "daño" del ADN (DDP). [32] Los mecanismos de DDP se dividen en tres grupos:
- aumento de oxígeno reactivo por transportadores transmembrana,
- pérdida de cromosomas por unión de replisoma,
- estancamiento de la replicación por factores de transcripción. [32]
Los homólogos humanos de DDP están sobrerrepresentados en los impulsores del cáncer conocidos, y sus ARN en los tumores predicen una mutagénesis intensa y un pronóstico desfavorable. [32]
Reparación de ADN dañado
En presencia de daño en el ADN, la célula puede reparar el daño o inducir la muerte celular si el daño es irreparable.
Tipos
En esta tabla se muestran los siete tipos principales de reparación del ADN y una vía de tolerancia al daño, las lesiones que abordan y la precisión de la reparación (o tolerancia). Para obtener una breve descripción de los pasos de la reparación, consulte Mecanismos de reparación del ADN o consulte cada vía individual.
Vía de reparación | Lesiones | Precisión | Árbitro. |
---|---|---|---|
Reparación de escisión de base | corrige el daño del ADN por oxidación, desaminación y alquilación, también roturas de una sola hebra | preciso | [33] [34] |
Reparación por escisión de nucleótidos | Lesiones oxidativas endógenas como ciclopurina, dímeros de timina inducidos por la luz solar (dímeros de ciclobutano y fotoproductos de pirimidina (6-4) pirimidona) | preciso | [35] [36] [37] |
Reparación dirigida por homología | roturas de doble hebra en la fase media S o la fase G2 media del ciclo celular | preciso | [38] |
Unión final no homóloga | roturas de doble hebra si las células están en la fase G0 . la fase G1 o la fase G2 del ciclo celular | algo inexacto | [38] |
Unión de extremos mediada por microhomología o unión de extremos alternativos | roturas de doble hebra en la fase S del ciclo celular | siempre inexacto | [38] |
Reparación de desajustes de ADN | Desajustes de sustitución de bases y desajustes de inserción-deleción generados durante la replicación del ADN | preciso | [39] |
Inversión directa ( MGMT y AlkB ) | La 6-O-metilguanina se invierte en guanina por MGMT , algunas otras bases metiladas son desmetiladas por AlkB | preciso | [40] |
Síntesis de translesión | Proceso de tolerancia al daño de ADN que permite la replicación del ADN maquinaria para replicar las lesiones del ADN últimos | puede ser inexacto | [41] |
Envejecimiento y cáncer
El diagrama esquemático indica las funciones de la reparación insuficiente del ADN en el envejecimiento y el cáncer, y la función de la apoptosis en la prevención del cáncer. Un exceso de daño en el ADN que ocurre naturalmente, debido a deficiencias hereditarias en enzimas de reparación del ADN en particular, puede causar envejecimiento prematuro o un mayor riesgo de cáncer (ver Trastorno por deficiencia de reparación del ADN ). Por otro lado, la capacidad de desencadenar la apoptosis en presencia de un exceso de daño del ADN no reparado es fundamental para la prevención del cáncer. [42]
Apoptosis y prevención del cáncer
Las proteínas de reparación del ADN a menudo se activan o inducen cuando el ADN ha sufrido daños. Sin embargo, el daño excesivo del ADN puede iniciar la apoptosis (es decir, la muerte celular programada) si el nivel de daño del ADN excede la capacidad de reparación. La apoptosis puede evitar que las células con un exceso de daño en el ADN experimenten mutagénesis y progresión al cáncer. [43]
La inflamación a menudo es causada por una infección, como por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o Helicobacter pylori . La inflamación crónica también es una característica central de la obesidad. [44] [45] [46] [47] Esta inflamación causa daño oxidativo en el ADN. Esto se debe a la inducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) por varios mediadores inflamatorios intracelulares. [48] [49] [50] Las infecciones por VHB y VHC, en particular, causan aumentos de 10,000 y 100,000 veces en la producción de ROS intracelulares, respectivamente. [51] Las ROS inducidas por inflamación que causan daño al ADN pueden desencadenar la apoptosis, [52] [53] pero también pueden causar cáncer si los procesos de reparación y apoptóticos no protegen lo suficiente. [45]
Los ácidos biliares , almacenados en la vesícula biliar, se liberan en el intestino delgado en respuesta a la grasa de la dieta. Los niveles más altos de grasa provocan una mayor liberación. [54] Los ácidos biliares causan daño al ADN, incluido el daño oxidativo del ADN, roturas del ADN de doble hebra, aneuploidía y rotura de cromosomas. [55] Los niveles normales altos del ácido desoxicólico de los ácidos biliares causan apoptosis en las células del colon humano, [56] pero también pueden provocar cáncer de colon si la reparación y las defensas apoptóticas son insuficientes. [57]
La apoptosis sirve como mecanismo de protección contra la tumorigénesis. [58] Previene el aumento de la mutagénesis que el exceso de daño en el ADN podría causar, tras la replicación. [59]
Al menos 17 proteínas de reparación del ADN, distribuidas entre cinco vías de reparación del ADN, tienen un "doble papel" en respuesta al daño del ADN. Con niveles moderados de daño en el ADN, estas proteínas inician o contribuyen a la reparación del ADN. Sin embargo, cuando hay niveles excesivos de daño en el ADN, desencadenan la apoptosis. [43]
Respuesta al daño del ADN
El empaquetado de ADN eucariota en cromatina es una barrera para todos los procesos basados en ADN que requieren acción enzimática. Para la mayoría de los procesos de reparación del ADN, se debe remodelar la cromatina . En eucariotas, los complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP y las enzimas modificadoras de histonas son dos factores que actúan para lograr este proceso de remodelación después de que ocurre el daño del ADN. [60] Por lo general, siguen más pasos de reparación del ADN, que involucran múltiples enzimas. Algunas de las primeras respuestas al daño del ADN, con su sincronización, se describen a continuación. Se presentan descripciones más completas de las vías de reparación del ADN en los artículos que describen cada vía. Al menos 169 enzimas están involucradas en las vías de reparación del ADN. [61]
Reparación de escisión de base
Las bases oxidadas en el ADN se producen en células tratadas con colorante Hoechst seguido de microirradiación con luz de 405 nm. [62] Estas bases oxidadas pueden repararse mediante la reparación por escisión de la base .
Cuando la luz de 405 nm se enfoca a lo largo de una línea estrecha dentro del núcleo de una célula, aproximadamente 2,5 segundos después de la irradiación, la enzima de remodelación de cromatina Alc1 logra el reclutamiento medio máximo en la micro-línea irradiada. [63] La línea de cromatina que fue irradiada luego se relaja, expandiéndose de lado a lado durante los siguientes 60 segundos. [63]
Dentro de los 6 segundos de la irradiación con luz de 405 nm, hay un reclutamiento medio máximo de OGG1 a la línea irradiada. [62] OGG1 es una enzima que elimina el daño oxidativo del ADN 8-oxo-dG del ADN. La eliminación de 8-oxo-dG, durante la reparación por escisión de la base, ocurre con una vida media de 11 minutos. [18]
Reparación por escisión de nucleótidos
La luz ultravioleta (UV) induce la formación de daños en el ADN, incluidos los dímeros de pirimidina (como los dímeros de timina) y los fotoproductos 6,4. Estos tipos de daños "voluminosos" se reparan mediante la reparación por escisión de nucleótidos .
Después de la irradiación con luz ultravioleta, DDB2 , en un complejo con DDB1 , la proteína ligasa de ubiquitina CUL4A y la proteína de dedo RING ROC1, se asocia con sitios de daño dentro de la cromatina. La asociación de la mitad del máximo se produce en 40 segundos. [64] PARP1 también se asocia dentro de este período. [65] La proteína PARP1 se une tanto a DDB1 como a DDB2 y luego PARylates (crea una cadena de ribosa poli-ADP) en DDB2 que atrae a la proteína de remodelación del ADN ALC1 . [65] ALC1 relaja la cromatina en los sitios de daño UV al ADN. Además, el complejo de ubiquitina E3 ligasa DDB1-CUL4A lleva a cabo la ubiquitinación de las histonas centrales H2A, H3 y H4, así como la proteína reparadora XPC, que ha sido atraída al sitio del daño del ADN. [66] XPC, tras la ubiquitinación, se activa e inicia la vía de reparación por escisión de nucleótidos . Algo más tarde, 30 minutos después del daño UV, el complejo remodelador de cromatina INO80 se recluta en el sitio del daño del ADN, y esto coincide con la unión de otras proteínas reparadoras de escisión de nucleótidos, incluida ERCC1 . [67]
Reparación recombinacional homóloga
Las roturas de doble hebra (DSB) en sitios específicos pueden inducirse transfectando células con un plásmido que codifica la endonucleasa I-SceI (una endonucleasa autodirigida ). Se pueden inducir múltiples DSB irradiando células sensibilizadas (marcadas con 5'-bromo-2'-desoxiuridina y con colorante Hoechst) con luz de 780 nm. Estos DSB se pueden reparar mediante la reparación recombinacional homóloga precisa o mediante la ruta de reparación de unión de extremos no homóloga menos precisa . Aquí describimos los primeros pasos en la reparación recombinacional homóloga (HRR).
Después de tratar las células para introducir DSB, la proteína quinasa activada por estrés, la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) , fosforila SIRT6 en la serina 10. [68] Esta modificación postraduccional facilita la movilización de SIRT6 a los sitios de daño del ADN con la mitad -Reclutamiento máximo en menos de un segundo. [68] Se requiere SIRT6 en el sitio para el reclutamiento eficiente de poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1) en un sitio de ruptura del ADN y para una reparación eficiente de los DSB. [68] La proteína PARP1 comienza a aparecer en los DSB en menos de un segundo, con la mitad de la acumulación máxima en 1,6 segundos después de que ocurre el daño. [69] Esto permite entonces la mitad del reclutamiento máximo de las enzimas de reparación del ADN MRE11 en 13 segundos y NBS1 en 28 segundos. [69] MRE11 y NBS1 llevan a cabo los primeros pasos de la vía HRR.
γH2AX, la forma fosforilada de H2AX también participa en los primeros pasos de la reparación de DSB. La variante de histona H2AX constituye aproximadamente el 10% de las histonas H2A en la cromatina humana. [70] γH2AX (H2AX fosforilado en serina 139) puede detectarse tan pronto como 20 segundos después de la irradiación de las células (con formación de rotura de doble hebra del ADN), y la mitad de la acumulación máxima de γH2AX ocurre en un minuto. [70] La extensión de la cromatina con γH2AX fosforilado es de aproximadamente dos millones de pares de bases en el sitio de una ruptura de la doble hebra del ADN. [70] γH2AX, por sí mismo, no causa la descondensación de la cromatina, pero dentro de los 30 segundos posteriores a la irradiación, la proteína RNF8 puede detectarse en asociación con γH2AX. [71] RNF8 media la descondensación extensa de cromatina, a través de su interacción posterior con CHD4 , [72] un componente de la remodelación de nucleosomas y complejo de desacetilasa NuRD .
Pausa para la reparación del ADN
Después de la remodelación rápida de la cromatina , los puntos de control del ciclo celular pueden activarse para permitir que se complete la reparación del ADN antes de que progrese el ciclo celular. Primero, dos quinasas , ATM y ATR , se activan dentro de los 5 o 6 minutos después de que se daña el ADN. A esto le sigue la fosforilación de la proteína del punto de control del ciclo celular Chk1 , que inicia su función, aproximadamente 10 minutos después de que el ADN se daña. [73]
Papel del daño oxidativo a la guanina en la regulación genética
El daño del ADN 8-oxo-dG no ocurre al azar en el genoma. En fibroblastos embrionarios de ratón , se encontró un enriquecimiento de 2 a 5 veces de 8-oxo-dG en las regiones de control genético, incluidos los promotores , las regiones 5 'sin traducir y las regiones 3' sin traducir en comparación con los niveles de 8-oxo-dG encontrados en el gen. cuerpos y en regiones intergénicas . [74] En las células endoteliales de la arteria pulmonar de rata, cuando se examinaron 22,414 genes codificadores de proteínas en busca de ubicaciones de 8-oxo-dG, la mayoría de los 8-oxo-dG (cuando estaban presentes) se encontraron en regiones promotoras en lugar de dentro de cuerpos génicos. [75] Entre cientos de genes cuyos niveles de expresión se vieron afectados por la hipoxia, los que tenían el promotor 8-oxo-dG recién adquirido estaban regulados al alza , y los genes cuyos promotores perdieron 8-oxo-dG casi todos se regularon negativamente . [75]
Según lo revisado por Wang et al., [76] la guanina oxidada parece tener múltiples funciones reguladoras en la expresión génica. En particular, cuando el estrés oxidativo produce 8-oxo-dG en el promotor de un gen, el estrés oxidativo también puede inactivar OGG1 , una enzima que se dirige a 8-oxo-dG y normalmente inicia la reparación del daño de 8-oxo-dG. El OGG1 inactivo, que ya no escinde 8-oxo-dG, sin embargo, se dirige y forma complejos con 8-oxo-dG, y causa una curva pronunciada (~ 70 o ) en el ADN. Esto permite el ensamblaje de un complejo de iniciación de la transcripción, regulando positivamente la transcripción del gen asociado. [76] [77]
Cuando se forma 8-oxo-dG en una secuencia potencial de formación de cuádruplex G (PQS) rica en guanina en la cadena codificante de un promotor, la OGG1 activa escinde la 8-oxo-dG y genera un sitio apurínico / apirimidínico (sitio AP ). El sitio AP permite la fusión del dúplex para desenmascarar el PQS, adoptando un pliegue G-cuádruplex (estructura / motivo G4) que tiene un papel regulador en la activación de la transcripción. [76] [78]
Cuando 8-oxo-dG forma un complejo con OGG1 activo, puede reclutar remodeladores de cromatina para modular la expresión génica. La proteína 4 de unión al ADN del cromodominio helicasa (CHD4) , un componente del complejo (NuRD) , es reclutada por OGG1 en los sitios de daño oxidativo del ADN. CHD4 luego atrae ADN y enzimas metilantes de histonas que reprimen la transcripción de genes asociados. [76]
Papel del daño del ADN en la formación de la memoria
Oxidación de guanina
La oxidación de la guanina, particularmente dentro de los sitios CpG , puede ser especialmente importante en el aprendizaje y la memoria. La metilación de citosinas ocurre en 60 a 90% de los sitios CpG, según el tipo de tejido. [79] En el cerebro de los mamíferos, aproximadamente el 62% de las CpG están metiladas. [79] La metilación de los sitios CpG tiende a silenciar de forma estable los genes. [80] Más de 500 de estos sitios CpG se desmetilan en el ADN de las neuronas durante la formación y consolidación de la memoria en las regiones del hipocampo [81] [82] y la corteza cingulada [82] del cerebro. Como se indica a continuación, el primer paso en la desmetilación de citosina metilada en un sitio CpG es la oxidación de la guanina para formar 8-oxo-dG.
Papel de la guanina oxidada en la desmetilación del ADN
La figura de esta sección muestra un sitio CpG donde la citosina se metila para formar 5-metilcitosina (5mC) y la guanina se oxida para formar 8-oxo-2'-desoxiguanosina (en la figura esto se muestra en forma tautomérica 8- OHdG). Cuando se forma esta estructura, la enzima reparadora de escisión de base OGG1 se dirige a 8-OHdG y se une a la lesión sin escisión inmediata. OGG1, presente en un sitio de 5mCp-8-OHdG recluta TET1 , y TET1 oxida los 5mC adyacentes al 8-OHdG. Esto inicia la desmetilación de 5 mC. [83] TET1 es una enzima clave involucrada en la desmetilación de 5mCpG. Sin embargo, TET1 solo puede actuar sobre 5mCpG si la guanina se oxidó primero para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG o su tautómero 8-oxo-dG), dando como resultado un dinucleótido 5mCp-8-OHdG ( ver figura en esta sección). [83] Esto inicia la ruta de desmetilación en la citosina metilada, lo que finalmente da como resultado una citosina no metilada (consulte la oxidación del ADN para conocer los pasos adicionales en la formación de citosina no metilada).
Se ha establecido que la expresión de proteínas alterada en las neuronas, debido a cambios en la metilación del ADN (probablemente controlada por la desmetilación dependiente de 8-oxo-dG de los sitios CpG en los promotores de genes dentro del ADN de las neuronas) es fundamental para la formación de la memoria. [84]
Papel de las rupturas de doble hebra en la formación de la memoria
Generación de DSB relacionados con la actividad neuronal
Las roturas bicatenarias (DSB) en regiones de ADN relacionadas con la actividad neuronal son producidas por una variedad de mecanismos dentro y alrededor del genoma. La enzima topoisomerasa II , o TOPIIβ, juega un papel clave en la formación de DSB al ayudar en la desmetilación o aflojamiento de las histonas envueltas alrededor de la doble hélice para promover la transcripción . [85] Una vez que se abre la estructura de la cromatina, es más probable que los DSB se acumulen, sin embargo, esto normalmente es reparado por TOPIIβ a través de su capacidad de religación intrínseca que vuelve a unir los extremos del ADN escindido. [85]
La falla de TOPIIβ en la religasa puede tener consecuencias drásticas en la síntesis de proteínas, donde se estima que "bloquear la actividad de TOPIIβ altera la expresión de casi un tercio de todos los genes regulados por el desarrollo", como los genes neuronales tempranos inmediatos (IEG) involucrados en la consolidación de la memoria. . [85] [86] Se ha observado una expresión rápida de egr-1 , c-Fos y Arc IEG en respuesta al aumento de la actividad neuronal en la región del hipocampo del cerebro donde tiene lugar el procesamiento de la memoria. [87] Como medida preventiva contra la falla de TOPIIβ, las moléculas de reparación de DSB se reclutan a través de dos vías diferentes: factores de la ruta de unión de extremos no homólogos (NHEJ) , que realizan una función de religación similar a la de TOPIIβ, y la recombinación homóloga (HR) vía, que utiliza la hebra hermana no rota como plantilla para reparar la hebra dañada de ADN. [85] [88]
La estimulación de la actividad neuronal, como se mencionó anteriormente en la expresión de IEG, es otro mecanismo a través del cual se generan los DSB. Los cambios en el nivel de actividad se han utilizado en estudios como un biomarcador para rastrear el solapamiento entre los DSB y el aumento de la metilación de la histona H3K4 en las regiones promotoras de los IEG. [85] [88] Otros estudios han indicado que los elementos transponibles (TE) pueden causar DSB a través de la actividad endógena que implica el uso de enzimas endonucleasas para insertar y escindir el ADN diana en sitios aleatorios. [89] [90]
DSB y reconsolidación de la memoria
Si bien la acumulación de DSB generalmente inhibe la consolidación de la memoria a largo plazo , el proceso de reconsolidación , por el contrario, depende de DSB. La reconsolidación de la memoria implica la modificación de las memorias existentes almacenadas en la memoria a largo plazo. [91] La investigación que involucra NPAS4 , un gen que regula la neuroplasticidad en el hipocampo durante el aprendizaje contextual y la formación de la memoria, ha revelado un vínculo entre las deleciones en la región codificadora y las deficiencias en el recuerdo de los recuerdos de miedo en ratas transgénicas . [85] Además, la enzima H3K4me3, que cataliza la desmetilación de la histona H3K4, fue regulada al alza en la región promotora del gen NPAS4 durante el proceso de reconsolidación, mientras que el knockdown (knockdown del gen) de la misma enzima impidió la reconsolidación. [85] Se observó un efecto similar en TOPIIβ, donde la caída también afectó la respuesta de la memoria de miedo en ratas, lo que indica que los DSB, junto con las enzimas que los regulan, influyen en la formación de la memoria en múltiples etapas.
DSB y neurodegeneración
La acumulación de DSB conduce en general a la degeneración de neuronas, lo que dificulta la función de la memoria y los procesos de aprendizaje. Debido a su falta de división celular y alta actividad metabólica , las neuronas son especialmente propensas al daño del ADN. [88] Además, un desequilibrio de DSB y moléculas de reparación de ADN para genes de actividad neuronal se ha relacionado con el desarrollo de diversas enfermedades neurodegenerativas humanas , incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [88] En pacientes con enfermedad de Alzheimer, los DSB se acumulan en las neuronas en las primeras etapas y son la fuerza impulsora detrás de la pérdida de memoria, una característica clave de la enfermedad. [88] Otros factores externos que dan como resultado niveles aumentados de DSB dependientes de la actividad en personas con EA son el daño oxidativo a las neuronas, que puede resultar en más DSB cuando ocurren múltiples lesiones cerca unas de otras. Los factores ambientales como los virus y una dieta alta en grasas también se han asociado con la función alterada de las moléculas de reparación del ADN.
Una terapia dirigida para tratar pacientes con EA ha involucrado la supresión del gen BRCA1 en cerebros humanos, inicialmente probado en ratones transgénicos, donde se observó que los niveles de DSB habían aumentado y se había producido pérdida de memoria, lo que sugiere que BRCA1 podría “servir como un objetivo terapéutico para AD y demencia relacionada con AD ". [88] De manera similar, la proteína ATM involucrada en la reparación del ADN y las modificaciones epigenéticas del genoma se correlaciona positivamente con la pérdida neuronal en los cerebros con EA, lo que indica que la proteína es otro componente clave en los procesos intrínsecamente vinculados de neurodegeneración, producción de DSB y formación de memoria. . [88]
Papel de ATR y ATM
La mayor parte del daño se puede reparar sin activar el sistema de respuesta al daño; sin embargo, un daño más complejo activa ATR y ATM, proteínas quinasas clave en el sistema de respuesta al daño. [92] El daño del ADN inhibe las M-CDK, que son un componente clave de la progresión hacia la mitosis .
En todas las células eucariotas, ATR y ATM son proteínas quinasas que detectan daños en el ADN. Se unen a sitios dañados en el ADN y activan Chk1 , Chk2 y, en células animales, p53 . Juntas, estas proteínas forman el sistema de respuesta al daño del ADN. Algunos daños en el ADN no requieren el reclutamiento de ATR y ATM, solo es un daño difícil y extenso que requiere ATR y ATM. Se requieren ATM y ATR para NHEJ, HR, reparación de ICL y NER, así como la estabilidad de la horquilla de replicación durante la replicación del ADN sin perturbaciones y en respuesta a los bloques de replicación. [7]
ATR se recluta para diferentes formas de daño, como daño de nucleótidos, horquillas de replicación estancadas y roturas de doble hebra. ATM es específicamente para la respuesta a daños por roturas de doble hebra. El complejo MRN (compuesto por Mre11, Rad50 y Nbs1) se forma inmediatamente en el sitio de rotura de la doble hebra. Este complejo MRN recluta cajeros automáticos al sitio del daño. ATR y ATM fosforilan varias proteínas que contribuyen al sistema de reparación de daños. La unión de ATR y ATM a sitios de daño en el ADN conduce al reclutamiento de Chk1 y Chk2. Estas proteína quinasas envían señales de daño al sistema de control del ciclo celular para retrasar la progresión del ciclo celular. [13]
Funciones Chk1 y Chk2
Chk1 conduce a la producción de enzimas reparadoras del ADN. Chk2 conduce a la detención reversible del ciclo celular. Chk2, así como ATR / ATM, pueden activar p53, lo que conduce a una detención permanente del ciclo celular o apoptosis.
Papel de p53 en el sistema de reparación de daños en el ADN
Cuando hay demasiado daño, se desencadena la apoptosis para proteger al organismo de células potencialmente dañinas.7 La p53, también conocida como gen supresor de tumores, es una proteína reguladora importante en el sistema de respuesta al daño del ADN que se une directamente a los promotores de sus genes diana. p53 actúa principalmente en el punto de control G1 (controlando la transición de G1 a S), donde bloquea la progresión del ciclo celular. [6] La activación de p53 puede desencadenar la muerte celular o la detención permanente del ciclo celular. p53 también puede activar ciertas vías de reparación como NER. [92]
Regulación de p53
En ausencia de daño en el ADN, p53 está regulado por Mdm2 y se degrada constantemente. Cuando hay daño en el ADN, Mdm2 se fosforila, probablemente causado por ATM. La fosforilación de Mdm2 conduce a una reducción de la actividad de Mdm2, evitando así la degradación de p53. La célula normal, no dañada, por lo general tiene niveles bajos de p53, mientras que las células bajo estrés y daño en el ADN tendrán niveles altos de p53. [13]
p53 sirve como factor de transcripción para bax y p21
p53 sirve como factor de transcripción tanto para bax , una proteína proapoptótica como para p21 , un inhibidor de CDK. Los inhibidores de CDK provocan la detención del ciclo celular. La detención de la célula le da tiempo a la célula para reparar el daño, y si el daño es irreparable, p53 recluta a bax para desencadenar la apoptosis. [92]
Papel de DDR y p53 en el cáncer
p53 es un actor clave importante en el crecimiento de células cancerosas. Las células de ADN dañadas con p53 mutado tienen un mayor riesgo de volverse cancerosas. Los tratamientos de quimioterapia habituales son genotóxicos. Estos tratamientos son ineficaces en tumores cancerosos que han mutado p53 ya que no tienen un p53 funcional para detener o matar la célula dañada.
Un gran problema de por vida
Una indicación de que los daños al ADN son un problema importante para la vida es que se han encontrado procesos de reparación del ADN, para hacer frente a los daños del ADN, en todos los organismos celulares en los que se ha investigado la reparación del ADN. Por ejemplo, en las bacterias, se ha encontrado en muchas especies bacterianas una red reguladora destinada a reparar los daños en el ADN (denominada respuesta SOS en Escherichia coli ). E. coli RecA, una enzima clave en la vía de respuesta SOS, es el miembro definitorio de una clase ubicua de proteínas de intercambio de cadenas de ADN que son esenciales para la recombinación homóloga, una vía que mantiene la integridad genómica reparando el ADN roto. [93] Los genes homólogos a RecA y a otros genes centrales en la vía de respuesta SOS se encuentran en casi todos los genomas bacterianos secuenciados hasta la fecha, cubriendo una gran cantidad de filos, lo que sugiere tanto un origen antiguo como una ocurrencia generalizada de reparación recombinacional del ADN. daño. [94] Las recombinasas eucariotas que son homólogas de RecA también están muy extendidas en los organismos eucariotas. Por ejemplo, en la levadura de fisión y los seres humanos, los homólogos de RecA promueven el intercambio de cadenas de ADN dúplex-dúplex necesario para la reparación de muchos tipos de lesiones de ADN. [95] [96]
Otro indicio de que los daños en el ADN son un problema importante para la vida es que las células realizan grandes inversiones en los procesos de reparación del ADN. Como señaló Hoeijmakers, [3] reparar solo una rotura de doble hebra podría requerir más de 10,000 moléculas de ATP , como se usa para señalar la presencia del daño, la generación de focos de reparación y la formación (en humanos) del RAD51. nucleofilamento (un intermedio en la reparación recombinacional homóloga). (RAD51 es un homólogo de RecA bacteriano). Si la modificación estructural ocurre durante la fase G1 de la replicación del ADN, el punto de control G1-S detiene o pospone el avance del ciclo celular antes de que el producto entre en la fase S. [1]
Consecuencias
Las células somáticas diferenciadas de mamíferos adultos generalmente se replican con poca frecuencia o no se replican en absoluto. Tales células, incluidas, por ejemplo, neuronas cerebrales y miocitos musculares, tienen poca o ninguna renovación celular. Las células que no se replican generalmente no generan mutaciones debido a errores de replicación inducidos por daños en el ADN. Estas células que no se replican no suelen dar lugar a cáncer, pero acumulan daños en el ADN con el tiempo que probablemente contribuyan al envejecimiento (
). En una célula que no se replica, una rotura de una sola hebra u otro tipo de daño en la hebra transcrita de ADN puede bloquear la transcripción catalizada por la ARN polimerasa II. [97] Esto interferiría con la síntesis de la proteína codificada por el gen en el que se produjo el bloqueo.Brasnjevic y col. [98] resumió la evidencia que muestra que las roturas de una sola hebra se acumulan con la edad en el cerebro (aunque la acumulación difiere en diferentes regiones del cerebro) y que las roturas de una sola hebra son los daños más frecuentes del ADN en estado estable en el cerebro. Como se discutió anteriormente, se esperaría que estas rupturas acumuladas de una sola hebra bloqueen la transcripción de genes. De acuerdo con esto, según lo revisado por Hetman et al., [99] Se identificaron 182 genes y se demostró que tenían una transcripción reducida en el cerebro de individuos mayores de 72 años, en comparación con la transcripción en el cerebro de los menores de 43 años. Cuando se evaluaron 40 proteínas particulares en un músculo de ratas, la mayoría de las proteínas mostraron disminuciones significativas durante el envejecimiento desde los 18 meses (rata madura) hasta los 30 meses (rata envejecida) de edad. [100]
Se demostró que otro tipo de daño del ADN, la rotura de la doble hebra, causa la muerte celular (pérdida de células) por apoptosis . [101] Este tipo de daño en el ADN no se acumularía con la edad, ya que una vez que una célula se perdiera por apoptosis, su daño de doble hebra se perdería con ella. Por lo tanto, los segmentos de ADN dañados socavan la maquinaria de replicación del ADN porque estas secuencias de ADN alteradas no pueden utilizarse como verdaderas plantillas para producir copias del material genético de uno. [1]
Los genes RAD y la respuesta del ciclo celular al daño del ADN en Saccharomyces cerevisiae
Cuando el ADN está dañado, la célula responde de varias formas para reparar el daño y minimizar los efectos en la célula. Una de esas respuestas, específicamente en las células eucariotas, es retrasar la división celular: la célula se detiene durante algún tiempo en la fase G2 antes de avanzar por el resto del ciclo celular. Se han realizado varios estudios para dilucidar el propósito de esta detención de G2 inducida por el daño del ADN. Los investigadores han descubierto que las células que son expulsadas prematuramente del retraso tienen una viabilidad celular más baja y tasas más altas de cromosomas dañados en comparación con las células que pueden sufrir una detención completa de G2, lo que sugiere que el propósito del retraso es darle tiempo a la célula para reparar los cromosomas dañados antes de continuar con el ciclo celular. [102] Esto asegura el correcto funcionamiento de la mitosis.
Varias especies de animales exhiben mecanismos similares de retraso celular en respuesta al daño del ADN, que puede ser causado por la exposición a la irradiación x. La levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae se ha estudiado específicamente porque la progresión a través del ciclo celular se puede seguir a través de la morfología nuclear con facilidad. Mediante el estudio de Saccharomyces cerevisiae, los investigadores han podido aprender más sobre los genes sensibles a la radiación (RAD) y el efecto que las mutaciones RAD pueden tener en la respuesta de retraso inducida por el daño del ADN celular típico. Específicamente, el gen RAD9 juega un papel crucial en la detección de daños en el ADN y la detención de la célula en G2 hasta que se repare el daño.
A través de extensos experimentos, los investigadores han podido esclarecer el papel que juegan los genes RAD en el retraso de la división celular en respuesta al daño del ADN. Cuando las células en crecimiento de tipo salvaje se exponen a varios niveles de irradiación X durante un período de tiempo dado, y luego se analizan con un ensayo de microcolonia , se pueden observar diferencias en la respuesta del ciclo celular en función de qué genes están mutados en las células. Por ejemplo, mientras que las células no irradiadas progresarán normalmente a través del ciclo celular, las células que están expuestas a la irradiación X se detienen permanentemente (se vuelven inviables) o retrasan la fase G2 antes de continuar dividiéndose en la mitosis, lo que corrobora aún más la idea de que el retraso G2 es crucial para la reparación del ADN. Sin embargo, las cepas rad, que son deficientes en la reparación del ADN, exhiben una respuesta marcadamente diferente. Por ejemplo, las células rad52, que no pueden reparar las roturas del ADN bicatenario, tienden a detenerse permanentemente en G2 cuando se exponen incluso a niveles muy bajos de irradiación x, y rara vez terminan progresando a través de las últimas etapas del ciclo celular. Esto se debe a que las células no pueden reparar el daño del ADN y, por lo tanto, no entran en la mitosis. Varios otros mutantes rad exhiben respuestas similares cuando se exponen a la irradiación x.
Sin embargo, la cepa rad9 exhibe un efecto completamente diferente. Estas células no se retrasan en la fase G2 cuando se exponen a la irradiación X, y terminan progresando a través del ciclo celular sin perturbaciones, antes de morir. Esto sugiere que el gen RAD9, a diferencia de los otros genes RAD, juega un papel crucial en el inicio de la detención de G2. Para investigar más a fondo estos hallazgos, se han analizado los ciclos celulares de cepas mutantes dobles. Una cepa mutante rad52 rad9, que es tanto defectuosa en la reparación del ADN como en la detención de G2, no experimenta la detención del ciclo celular cuando se expone a la irradiación x. Esto sugiere que incluso si el daño del ADN no se puede reparar, si RAD9 no está presente, el ciclo celular no se retrasará. Por lo tanto, el daño del ADN no reparado es la señal que le dice a RAD9 que detenga la división y detenga el ciclo celular en G2. Además, existe una respuesta dependiente de la dosis; a medida que aumentan los niveles de irradiación X —y el consiguiente daño del ADN—, más células, independientemente de las mutaciones que tengan, se detienen en G2.
Otra forma, y quizás más útil, de visualizar este efecto es mirar los portaobjetos de fotomicroscopía. Inicialmente, los portaobjetos de células haploides RAD + y rad9 en la fase exponencial de crecimiento muestran células simples simples, que no se pueden distinguir entre sí. Sin embargo, los portaobjetos se ven muy diferentes después de haber sido expuestos a irradiación X durante 10 horas. Las diapositivas RAD + ahora muestran células RAD + que existen principalmente como microcolonias de dos brotes, lo que sugiere que la división celular se ha detenido. En contraste, las diapositivas de rad9 muestran que las células rad9 existen principalmente como de 3 a 8 colonias con brotes, y parecen más pequeñas que las células RAD +. Esta es una prueba más de que las células RAD mutantes continuaron dividiéndose y son deficientes en la detención de G2.
Sin embargo, hay evidencia de que aunque el gen RAD9 es necesario para inducir la detención de G2 en respuesta al daño del ADN, dando tiempo a la célula para reparar el daño, en realidad no juega un papel directo en la reparación del ADN. Cuando las células rad9 se detienen artificialmente en G2 con MBC, un veneno de microtúbulos que previene la división celular, y luego se tratan con irradiación X, las células pueden reparar su ADN y eventualmente progresar a través del ciclo celular, dividiéndose en células viables. Por lo tanto, el gen RAD9 no desempeña ningún papel en la reparación real del ADN dañado; simplemente detecta el ADN dañado y responde retrasando la división celular. El retraso, entonces, está mediado por un mecanismo de control, más que por el ADN dañado físicamente. [103]
Por otro lado, es posible que existan mecanismos de respaldo que llenen el rol de RAD9 cuando no esté presente. De hecho, algunos estudios han encontrado que RAD9 juega un papel fundamental en la reparación del ADN. En un estudio, las células normales y mutantes de rad9 en la fase exponencial de crecimiento se expusieron a radiación UV y se sincronizaron en fases específicas del ciclo celular. Después de incubarse para permitir la reparación del ADN, se evaluó el grado de dimerización de pirimidina (que es indicativa de daño en el ADN) utilizando técnicas de extensión de cebadores sensibles. Se encontró que la eliminación de fotolesiones de ADN era mucho menos eficiente en células mutantes rad9 que en células normales, lo que proporciona evidencia de que RAD9 está involucrado en la reparación del ADN. Por lo tanto, el papel de RAD9 en la reparación del daño del ADN sigue sin estar claro. [104]
Independientemente, está claro que RAD9 es necesario para detectar el daño del ADN y detener la división celular. Se ha sugerido que RAD9 posee actividad exonucleasa 3 'a 5', razón por la cual quizás desempeña un papel en la detección de daños en el ADN. Cuando se daña el ADN, se plantea la hipótesis de que RAD9 forma un complejo con RAD1 y HUS1, y este complejo se recluta en los sitios de daño del ADN. De esta forma RAD9 puede ejercer sus efectos.
Aunque la función de RAD9 se ha estudiado principalmente en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae, muchos de los mecanismos de control del ciclo celular son similares entre especies. Por lo tanto, podemos concluir que RAD9 probablemente también juega un papel crítico en la respuesta al daño del ADN en humanos.
Ver también
- Envejecimiento
- Cerebro envejecido
- Sitio AP
- Daño directo al ADN
- ADN
- Aducto de ADN
- Teoría del envejecimiento del daño al ADN
- Reparación de ADN
- Replicación de ADN
- Daño de los radicales libres al ADN
- Recombinación homóloga
- Mitosis
- Mutación
- Competencia natural
- Origen y función de la meiosis
- Especies de oxígeno reactivas
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