La 6- O- metilguanina es un derivado de la nucleobase guanina en la que un grupo metilo está unido al átomo de oxígeno. Se empareja con la timina en lugar de con la citosina , lo que provoca una transición de G: C a A: T en el ADN.
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido 6-metoxi-9 H -purin-2-amina | |
Otros nombres 6-metoxiguanina; O 6 -metilguanina; 2-amino-6-metoxipurina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.111.933 |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 6 H 7 N 5 O | |
Masa molar | 165,156 g · mol −1 |
Punto de fusion | > 300 ° C |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Formación
La 6- O- metilguanina se forma en el ADN por alquilación del átomo de oxígeno de la guanina, más a menudo por compuestos N-nitrosos (NOC) [2] y, a veces, debido a la metilación por otros compuestos como la S-adenosil metionina endógena . [3] Los NOC son agentes alquilantes formados por la reacción de nitrito u otros óxidos de nitrógeno con aminas secundarias y N-alquilamidas, produciendo N-alquilnitrosaminas y N-alquilnitrosamidas. [2]
Los NOC se encuentran en algunos alimentos (tocino, salchichas, queso) y el humo del tabaco, y se forman en el tracto gastrointestinal, especialmente después del consumo de carnes rojas. [2] Además, se encontró que los niveles de óxido nítrico endógeno aumentaban en condiciones inflamatorias crónicas, y esto podría favorecer la formación de NOC en el intestino grueso.
Reparación y carcinogenicidad
La reparación de la 6- O- metilguanina en el ADN se lleva a cabo principalmente mediante la O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT). Las reducciones epigenéticas en la expresión de MGMT son uno de los defectos de reparación del ADN más frecuentes, asociado con la carcinogénesis. [4] (Consulte también Expresión de MGMT en el cáncer ).
Mutagenicidad
En 1985, Yarosh resumió el trabajo inicial que estableció la 6- O -metilguanina como la base alquilada en el ADN que era la más mutagénica y cancerígena. [5] En 1994 Rasouli-Nia et al. [6] mostró que se inducía aproximadamente una mutación por cada ocho 6-O-metilguaninas no reparadas en el ADN.
Aproximadamente un tercio de las veces, la 6- O -metilguanina se empareja incorrectamente durante la replicación, lo que lleva a la incorporación de dTMP en lugar de dCMP. [7] La 6-O-metilguanina es, por tanto, una nucleobase mutagénica. Sin embargo, la mutagenicidad de una base de 6-O-metilguanina particular depende de la secuencia en la que está incrustada. [8]
Otros efectos
La 6- O- metilguanina no reparada también puede provocar detención del ciclo celular, intercambio de cromátidas hermanas o apoptosis . [9] Estos efectos se deben a la interacción de la vía de reparación del desajuste del ADN con la 6- O -metilguanina, y también dependen de la activación de la red de señalización, liderada por la fosforilación temprana de ATM, H2AX, CHK1 y p53. [9]
Ver también
Mutagénesis EMS
Temozolomida
Referencias
- ^ 6-O-Metilguanina en Sigma-Aldrich
- ↑ a b c Fahrer J, Kaina B (2013). "O6-metilguanina-ADN metiltransferasa en la defensa contra compuestos N-nitroso y cáncer colorrectal" . Carcinogénesis . 34 (11): 2435–42. doi : 10.1093 / carcin / bgt275 . PMID 23929436 .
- ^ De Bont R, van Larebeke N (2004). "Daño del ADN endógeno en humanos: una revisión de datos cuantitativos" . Mutagénesis . 19 (3): 169–85. doi : 10.1093 / mutage / geh025 . PMID 15123782 .
- ^ Bernstein C, Bernstein H (2015). "Reducción epigenética de la reparación del ADN en progresión a cáncer gastrointestinal" . World J Gastrointest Oncol . 7 (5): 30–46. doi : 10.4251 / wjgo.v7.i5.30 . PMC 4434036 . PMID 25987950 .
- ^ Yarosh DB (1985). "El papel de la metiltransferasa O6-metilguanina-ADN en la supervivencia celular, mutagénesis y carcinogénesis" . Mutat. Res . 145 (1–2): 1–16. doi : 10.1016 / 0167-8817 (85) 90034-3 . PMID 3883145 .
- ^ Rasouli-Nia A, Sibghat-Ullah, Mirzayans R, Paterson MC, Day RS (1994). "Sobre la relación cuantitativa entre los residuos de O6-metilguanina en el ADN genómico y la producción de intercambios de cromátidas hermanas, mutaciones y eventos letales en una línea celular tumoral Mer-humana". Mutat. Res . 314 (2): 99-113. doi : 10.1016 / 0921-8777 (94) 90074-4 . PMID 7510369 .
- ^ Abbott PJ, Saffhill R (1979). "Síntesis de ADN con plantillas de poli (dC-dG) metilado. Evidencia de una naturaleza competitiva a la codificación errónea por O (6) -metilguanina". Biochim. Biophys. Acta . 562 (1): 51–61. doi : 10.1016 / 0005-2787 (79) 90125-4 . PMID 373805 .
- ^ Georgiadis P, Smith CA, Swann PF (1991). "Cáncer inducido por nitrosamina: reparación selectiva y diferencias conformacionales entre residuos de O6-metilguanina en diferentes posiciones en y alrededor del codón 12 de rata H-ras". Cancer Res . 51 (21): 5843–50. PMID 1933853 .
- ^ a b Noonan EM, Shah D, Yaffe MB, Lauffenburger DA, Samson LD (2012). "Las lesiones de ADN de O6-metilguanina inducen una detención intra-fase de la que las células salen a la apoptosis gobernada por la activación de la red de señalización de múltiples vías temprana y tardía" . Biología integrativa . 4 (10): 1237–55. doi : 10.1039 / c2ib20091k . PMC 3574819 . PMID 22892544 .