La enfermedad del tumor facial del diablo ( DFTD ) es un cáncer agresivo no viral transmisible por clonación que afecta a los demonios de Tasmania , un marsupial nativo de Australia . [1] [2] DFTD se describió por primera vez en 1996. [2] En la década siguiente, la enfermedad devastó a los diablos salvajes de Tasmania . Las poblaciones afectadas de alta densidad sufrieron hasta un 100% de mortalidad en 12 a 18 meses. [3] Entre 1996 y 2015, el DFTD acabó con el 95% de las poblaciones afectadas. [4]
Signos clínicos
A menudo hay más de un tumor primario. [5] Los signos visibles de DFTD comienzan con bultos de tejido blando alrededor de la boca, que se ulceran. [6] Los tumores son localmente agresivos, [7] destruyen el hueso subyacente de la mandíbula que interfiere con la alimentación. [6] Los tumores también pueden cubrir los ojos. [8] Los demonios generalmente mueren dentro de los seis meses por insuficiencia orgánica, infección secundaria o inanición metabólica. [9]
La DFTD es poco común en los juveniles. [10] Afecta por igual a hombres y mujeres. [11]
Transmisión
La vía de transmisión más plausible es a través de la mordedura, especialmente cuando los caninos entran en contacto directo con las células enfermas. [12] Otros modos de transmisión pueden incluir la ingestión de cadáveres infectados y el intercambio de alimentos, los cuales implican una transferencia alogénica de células entre individuos no relacionados. [13] [14] Los animales con mayor probabilidad de infectarse son los individuos diablo más aptos. [15]
Patología
Los tumores DFTD son grandes masas de tejido blando que se ulceran centralmente. [5] Los tumores están compuestos por lóbulos de nódulos de células redondas o fusiformes, a menudo dentro de una pseudocápsula. [5] Los tumores hacen metástasis a la afectación de los ganglios linfáticos regionales y sistémicamente a los pulmones, el bazo y el corazón. [7]
Características del tumor
Las células del diablo de Tasmania tienen 14 cromosomas ; la cepa más antigua conocida de las células tumorales tiene trece cromosomas, nueve de los cuales son reconocibles y cuatro de los cuales son cromosomas "marcadores" mutados. [16] Las cepas de evolución más reciente tienen un cromosoma marcador mutante adicional, para un total de catorce cromosomas. [17] [18] Los investigadores identificaron el cáncer como un tumor neuroendocrino y encontraron reordenamientos cromosómicos idénticos en todas las células cancerosas. [19] Las anomalías del cariotipo de las células DFTD son similares a las de las células cancerosas del tumor venéreo transmisible canino (CTVT), un cáncer de los perros que se transmite por contacto físico. [19] Entre las mutaciones presentes en el genoma del tumor se encuentra la trisomía en el cromosoma 5p, así como varias mutaciones de una sola base e inserciones y deleciones cortas , p. Ej., Deleciones en los cromosomas 1, 2 y 3. Algunos de los genes mutados o delecionados en DFTD son genes similares a RET, FANCD2, MAST3 y BTNL9. [20]
El DFTD clásico probablemente se originó en las células de Schwann de un solo demonio. [21] [17] Las células de Schwann se encuentran en el sistema nervioso periférico y producen mielina y otras proteínas esenciales para las funciones de las células nerviosas en el sistema nervioso periférico. [22] [23] Los investigadores tomaron muestras de 25 tumores y encontraron que los tumores eran genéticamente idénticos. [22] Usando tecnología de secuenciación profunda , los autores del estudio luego perfilaron el transcriptoma de los tumores , el conjunto de genes que están activos en los tumores; los transcriptomas coincidían estrechamente con los de las células de Schwann, lo que revela una alta actividad en muchos de los genes que codifican la producción de proteínas básicas de mielina . [23] Se identificaron varios marcadores específicos, incluidos los genes MBP y PRX, que pueden permitir a los veterinarios distinguir más fácilmente el DFTD de otros tipos de cáncer y, eventualmente, ayudar a identificar una vía genética que puede ser el blanco para tratarlo. [23]
En 2015, se identificó una segunda cepa genéticamente distinta de DFTD, [24] que era tetraploide , no diploide como la forma principal del cáncer. La forma tetraploide se ha relacionado con tasas de mortalidad más bajas. [25] Se desconoce el origen del tipo celular de esta cepa de DFTD. [26] Se ha demostrado que existen niveles elevados de tetraploidía en la cepa más antigua de DFTD a partir de 2014, lo que se correlaciona con el punto en el que los demonios se involucraron en un programa de eliminación de DFTD. [ cita requerida ] Debido a que la ploidía ralentiza la tasa de crecimiento tumoral, el programa de eliminación de DFTD se ha sugerido como una presión selectiva que favorece los tumores de crecimiento más lento y, de manera más general, los programas de erradicación de enfermedades dirigidos a DFTD pueden fomentar la evolución de DFTD. [27] La existencia de múltiples cepas puede complicar los intentos de desarrollar una vacuna, y hay informes de preocupación de que la evolución del cáncer pueda permitir que se propague a especies relacionadas como el quoll . [28]
Respuesta de preservación
Se están monitoreando las poblaciones silvestres de demonios de Tasmania para rastrear la propagación de la enfermedad e identificar cambios en la prevalencia de la enfermedad. El monitoreo de campo implica atrapar diablos dentro de un área definida para verificar la presencia de la enfermedad y determinar el número de animales afectados. La misma zona se visita repetidamente para caracterizar la propagación de la enfermedad a lo largo del tiempo. Hasta ahora, se ha establecido que los efectos a corto plazo de la enfermedad en un área pueden ser graves. El monitoreo a largo plazo en sitios replicados será esencial para evaluar si estos efectos persisten o si las poblaciones pueden recuperarse. [29] Los trabajadores de campo también están probando la eficacia de la supresión de enfermedades atrapando y eliminando demonios enfermos, con la expectativa de que la eliminación de los demonios enfermos de las poblaciones silvestres disminuiría la prevalencia de enfermedades, permitiendo que los demonios sobrevivieran más allá de los años juveniles y se reprodujeran. [29] Un estudio informó que un sistema de selección antes de 2010 no impidió la propagación de la enfermedad. [30]
La selección de un plantel reproductor genéticamente diverso, definido por la secuencia del genoma, puede ayudar con los esfuerzos de conservación. [31] Se han establecido dos poblaciones "aseguradoras" de demonios libres de enfermedades en una instalación urbana en el suburbio de Hobart de Taroona y en la isla Maria frente a la costa este de Tasmania. [32] La cría en cautividad en zoológicos continentales también es una posibilidad.
Debido a la disminución de la esperanza de vida de los demonios con DFTD, los individuos afectados han comenzado a reproducirse a edades más tempranas en la naturaleza, con informes de que muchos solo viven para participar en un ciclo de reproducción. [33] Por lo tanto, los demonios de Tasmania parecen haber cambiado sus hábitos de reproducción en respuesta a la enfermedad; [34] Las hembras habían comenzado previamente a reproducirse anualmente a la edad de dos años, durante unos tres años más, muriendo a partir de entonces por una variedad de causas. [ cita requerida ] Las poblaciones ahora se caracterizan por el inicio de la reproducción a la edad de un año, muriendo de DFTD, en promedio, poco después. [35] Se ha visto que las interacciones sociales contribuyen a la propagación de DFTD en un área local. [36]
La disminución en el número de demonios también es un problema ecológico, ya que se cree que su presencia en el ecosistema forestal de Tasmania impidió el establecimiento del zorro rojo , y el organismo más reciente conocido se introdujo accidentalmente en Tasmania en 1998. [37] [38 ] Las crías del demonio de Tasmania ahora pueden ser más vulnerables a la depredación del zorro rojo, ya que las crías se quedan solas durante largos períodos de tiempo. [39]
En respuesta al impacto del DFTD en las poblaciones de demonios de Tasmania, se han enviado 47 demonios a los parques de vida silvestre de Australia continental para intentar preservar la diversidad genética de la especie. El mayor de estos esfuerzos es el proyecto Devil Ark en Barrington Tops , Nueva Gales del Sur ; una iniciativa del Parque Australiano de Reptiles . Este proyecto tiene como objetivo crear un conjunto de mil demonios genéticamente representativos, y ahora es un foco importante de la póliza de seguro. [40] La península de Tasmania se está considerando como una posible "zona limpia" con un único punto de acceso estrecho controlado por barreras físicas. El Departamento de Industrias Primarias y Agua de Tasmania está experimentando con el sacrificio de animales infectados con algunos signos de éxito. [41] [42]
A mediados de 2009 se desarrolló un análisis de sangre de diagnóstico para detectar la enfermedad. [43] A principios de 2010, los científicos encontraron algunos demonios de Tasmania, principalmente en el noroeste de Tasmania, que son genéticamente lo suficientemente diferentes como para que sus cuerpos reconozcan el cáncer como extraño. Tienen solo un complejo principal de histocompatibilidad , mientras que las células cancerosas tienen ambos. [44]
El banco de ovocitos puede ser útil en el esfuerzo de conservación de los demonios de Tasmania, ya que la tasa de supervivencia de los ovocitos criopreservados es del 70%. [45]
Historia
En 1996, un fotógrafo de los Países Bajos capturó varias imágenes de demonios con tumores faciales cerca de Mount William en el noreste de Tasmania. [47] Casi al mismo tiempo, los agricultores informaron una disminución en el número de demonios. [48] Menna Jones encontró la enfermedad por primera vez en 1999 cerca de Little Swanport , en 2001 capturando a tres demonios con tumores faciales en la península de Freycinet . [49]
La teoría de que las células cancerosas en sí mismas podrían ser un agente infeccioso (la teoría del aloinjerto [50] ) fue ofrecida por primera vez en 2006 por Pearse , Swift y sus colegas [51], quienes analizaron las células DFTD de demonios en varios lugares, determinando que todas las células DFTD muestreadas eran genéticamente idénticos entre sí y genéticamente distintos de sus anfitriones y de todos los demás demonios de Tasmania cuya genética se había estudiado; esto les permitió concluir que el cáncer se originó en un solo individuo y se diseminó a partir de él, en lugar de surgir repetida e independientemente. [50] [52] Se identificaron veintiún subtipos diferentes mediante el análisis de los genomas mitocondriales y nucleares de 104 tumores de diferentes demonios de Tasmania. [20] Los investigadores también han sido testigos de que un diablo no infectado previamente desarrolló tumores a partir de lesiones causadas por las mordeduras de un diablo infectado, lo que respalda la afirmación de que la enfermedad se propaga por aloinjerto, con transmisión a través de mordeduras, rasguños y actividad sexual agresiva entre individuos. [53] Durante la mordedura, la infección se puede propagar del diablo al que muerde. [54]
Inicialmente, se sospechaba que los demonios tenían una baja diversidad genética, por lo que su sistema inmunológico no reconocía las células tumorales como extrañas. [24] Sin embargo, más tarde se demostró que los demonios son lo suficientemente diversos genéticamente como para montar una fuerte respuesta inmune a los tejidos extraños. [24]
Desde junio de 2005, se han encontrado tres hembras que son parcialmente resistentes al DFTD. [55]
La población de demonios en la península disminuyó drásticamente. En marzo de 2003, Nick Mooney escribió un memorando que se distribuirá dentro de los Servicios de Parques y Vida Silvestre pidiendo más fondos para estudiar la enfermedad, pero la solicitud de fondos se eliminó antes de que el memo se presentara a Bryan Green , entonces Ministro de Industrias Primarias de Tasmania . Agua y Medio Ambiente . [56] [57] En abril de 2003, el gobierno de Tasmania formó un grupo de trabajo para responder a la enfermedad. [58] En septiembre de 2003, Nick Mooney fue al diario de Tasmania The Mercury , informando al público en general de la enfermedad y proponiendo una cuarentena de demonios de Tasmania sanos. En ese momento, se pensó que un retrovirus era una posible causa. David Chadwick, del Laboratorio de Salud Animal del estado, dijo que el laboratorio no tenía los recursos necesarios para investigar la posibilidad de un retrovirus. El Tasmanian Conservation Trust criticó al gobierno de Tasmania por proporcionar fondos insuficientes para la investigación y sugirió que el DFTD podría ser zoonótico , lo que representa una amenaza para el ganado y los humanos. [59] El 14 de octubre de 2003, se celebró un taller en Launceston. [60] En 2004, Kathryn Medlock encontró tres cráneos de diablo de formas extrañas en museos europeos y encontró una descripción de un diablo moribundo en el zoológico de Londres , que mostraba una similitud con DFTD. [61]
Calicivirus , veneno 1080 , productos químicos agrícolas y fragmentación del hábitat combinados con un retrovirus fueron otras causas propuestas. [62] También se sospechaba de toxinas ambientales. [63] En marzo de 2006, un diablo escapó de un parque a un área infectada con DFTD. Fue capturada con marcas de mordiscos en la cara y regresó a vivir con los otros demonios en el parque. Hirió a un hombre y en octubre ambos demonios tenían DFTD, que posteriormente se extendió a otros dos (un incidente que, en retrospectiva, se entendería en el contexto de la teoría de transmisión del aloinjerto). [64]
En 2006, la DFTD fue clasificada como una enfermedad de notificación obligatoria de la Lista B en virtud de la Ley de Sanidad Animal del Gobierno de Tasmania de 1995. [65] Se desarrolló la estrategia de desarrollar una población aseguradora en cautiverio. Fue reevaluado en 2008. [66] Una investigación de 2007 sobre el sistema inmunológico de los demonios encontró que al combatir otros patógenos, la respuesta del sistema inmunológico era normal, lo que llevó a sospechar que los demonios no eran capaces de detectar las células cancerosas como " no-yo ". [67] En 2007, se predijo que las poblaciones podrían extinguirse localmente dentro de los 10-15 años posteriores a la aparición de DFTD, y se predijo que la enfermedad se propagaría por todo el rango de los demonios de Tasmania, lo que provocaría la extinción de los demonios en un plazo de 25 a 35 años. . [68]
En 2016, los demonios están al borde de la extinción, ya que se demostró que las poblaciones localizadas disminuyeron en un 90% y una disminución general de las especies de más del 80% en menos de 20 años, con algunos modelos que predicen la extinción. A pesar de esto, las poblaciones de demonios persisten en áreas afectadas por enfermedades. [69] Los demonios, en cierto modo, han luchado contra la extinción desarrollando el gen que es inmune a los tumores faciales. Los genes ya existían en el diablo de Tasmania como parte de su sistema inmunológico. Aumentaron en frecuencia debido a la selección natural. Es decir, los individuos con formas particulares de estos genes (alelos) sobrevivieron y se reprodujeron de manera desproporcionada en comparación con aquellos que carecían de variantes específicas cuando la enfermedad estaba presente. [70]
Se ha informado que una población de demonios en el extremo suroeste de Tasmania está libre de DFTD. [71]
sociedad y Cultura
En 2008, se pensaba que un diablo, al que quienes lo trataron y trabajaron con el nombre de Cedric, tenía una inmunidad natural a la enfermedad, pero desarrolló dos tumores faciales a fines de 2008. Los tumores fueron extirpados, [72] y los funcionarios pensaron Cedric se estaba recuperando bien; pero en septiembre de 2010, se descubrió que el cáncer se había extendido a los pulmones, lo que llevó a su eutanasia. [73]
Direcciones de investigación
La vacunación con células cancerosas irradiadas no ha tenido éxito. [74]
En 2013, un estudio que utilizó ratones como modelo para los demonios de Tasmania sugirió que una vacuna DFTD podría ser beneficiosa. [75] En 2015, un estudio que mezcló células DFTD muertas con una sustancia inflamatoria estimuló una respuesta inmune en cinco de seis demonios inyectados con la mezcla, generando una vacuna contra DFTD. [76] Las pruebas de campo de las posibles vacunas se han llevado a cabo como un proyecto de colaboración entre el Instituto Menzies de Investigación Médica y el Programa Save the Tasmanian Devil. La vacuna indujo fuertes respuestas inmunes, [77] pero la vacuna no protegió a todos los demonios del desarrollo de DFTD. Una vacuna de cebo oral para DFTD se encuentra en las primeras etapas de desarrollo a partir de 2020. [78]
En marzo de 2017, los científicos de la Universidad de Tasmania presentaron un primer informe aparente de haber tratado con éxito a los demonios de Tasmania con la enfermedad, inyectando células cancerosas vivas en los demonios infectados para estimular su sistema inmunológico a reconocer y combatir la enfermedad. [79] [80] En 2019, investigadores de la Universidad de Sydney informaron una diversidad restringida del repertorio de células T en demonios con DFTD, lo que sugiere que DFTD puede afectar directamente al sistema inmunológico del huésped. [81] Se han realizado varios estudios de moléculas de puntos de control inmunitarios, como PD-1 y PD-L1 , en demonios y sugieren que las posibles vías de evasión inmunitaria utilizadas por los cánceres humanos también podrían estar activas en el DFTD. [82] [83] [84] [85]
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enlaces externos
- Proyecto de conservación del arca del diablo australiano