Hsp70
Las proteínas de choque térmico 70 kilodaltons ( Hsp70 s o DnaK ) son una familia de conservados expresadas ubicuamente proteínas de choque térmico . Existen proteínas con estructura similar en prácticamente todos los organismos vivos. Las Hsp70 localizadas intracelularmente son una parte importante de la maquinaria celular para el plegamiento de proteínas , realizan funciones de chaperón y ayudan a proteger las células de los efectos adversos del estrés fisiológico . [2] [3] Además, las Hsp70 unidas a la membrana se han identificado como un objetivo potencial para las terapias contra el cáncer [4]y se ha identificado que sus homólogos localizados extracelularmente tienen estructuras tanto unidas a la membrana como libres de membrana. [5]
Los miembros de la familia Hsp70 están muy fuertemente regulados por el estrés por calor y los químicos tóxicos , particularmente metales pesados como arsénico, cadmio, cobre, mercurio, etc. El choque térmico fue descubierto originalmente por Ferruccio Ritossa en la década de 1960 cuando un trabajador de laboratorio aumentó accidentalmente la incubación. temperatura de Drosophila (moscas de la fruta). Al examinar los cromosomas, Ritossa encontró un "patrón de hinchazón" que indicaba la transcripción genética elevada de una proteína desconocida. [6] [7] Esto se describió más tarde como la "Respuesta al Choque de Calor" y las proteínas se denominaron "Proteínas de Choque de Calor" (Hsps).
La fosforilación de proteínas, una modificación postraduccional, ayuda a regular la función de las proteínas e implica la fosforilación de aminoácidos con grupos hidroxilo en sus cadenas laterales (entre eucariotas). Los aminoácidos serina, treonina y tirosina son objetivos comunes de fosforilación. La fosforilación de Hsp70 se ha convertido en un punto de mayor exploración en la literatura científica hace relativamente poco tiempo. Una publicación de 2020 sugiere que la fosforilación de un residuo de serina entre el NBD y el dominio de unión al sustrato en la levadura Hsp70s conduce a una reducción drástica de la respuesta normal al choque térmico de Hsp70. [10] Esta desactivación a través de la fosforilación de una proteína es un motivo común en la regulación de la proteína y demuestra cómo cambios relativamente pequeños en la estructura de la proteína pueden tener efectos biológicamente significativos sobre la función de la proteína.
El sistema Hsp70 interactúa con segmentos de péptidos extendidos de proteínas, así como con proteínas parcialmente plegadas para provocar la agregación de proteínas en vías clave para regular negativamente la actividad. [11] [12] Cuando no interactúa con un péptido sustrato, la Hsp70 generalmente se encuentra en un estado unido a ATP. La Hsp70 por sí sola se caracteriza por una actividad ATPasa muy débil , de modo que la hidrólisis espontánea no se producirá durante muchos minutos. A medida que las proteínas recién sintetizadas emergen de los ribosomas , el dominio de unión al sustrato de Hsp70 reconoce secuencias de residuos de aminoácidos hidrófobos e interactúa con ellos. Esta interacción espontánea es reversible y, en el estado de unión a ATP, la Hsp70 puede unirse y liberar péptidos con relativa libertad.. Sin embargo, la presencia de un péptido en el dominio de unión estimula la actividad ATPasa de Hsp70, aumentando su velocidad normalmente lenta de hidrólisis de ATP. Cuando el ATP se hidroliza a ADP, el bolsillo de unión de Hsp70 se cierra, uniendo firmemente la cadena peptídica ahora atrapada. Para acelerar aún más la hidrólisis del ATP se encuentran las denominadas cochaperonas de dominio J: principalmente Hsp40 en eucariotas y DnaJ en procariotas . Estas cochaperonas aumentan drásticamente la actividad ATPasa de Hsp70 en presencia de péptidos que interactúan.
