La epóxido hidrolasa soluble (sEH) es una enzima bifuncional que en los seres humanos está codificada por el gen EPHX2 . [5] [6] [7] sEH es un miembro de la familia de las epóxido hidrolasas . Esta enzima, que se encuentra tanto en el citosol como en los peroxisomas , se une a epóxidos específicos y los convierte en los correspondientes dioles . Una región diferente de esta proteína también tiene actividad lípido-fosfato fosfatasa . Las mutaciones en el gen EPHX2 se han asociado con hipercolesterolemia familiar . [5]
EPHX2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | EPHX2 , CEH, SEH, epóxido hidrolasa 2, ABHD20 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 132811 MGI : 99500 HomoloGene : 37558 GeneCards : EPHX2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 8: 27,49 - 27,55 Mb | Crónicas 14: 66,08 - 66,12 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Distribución de tejidos
Aunque se expresa más en el hígado, la sEH también se expresa en otros tejidos, incluidos el endotelio vascular , los leucocitos, los glóbulos rojos, las células del músculo liso, los adipocitos y el túbulo proximal del riñón . [6] En el cerebro humano, la enzima se distribuye ampliamente, principalmente en cuerpos de células neuronales, así como en astrocitos y oligodendrocitos. [8]
Reacciones catalizadas
La forma de sEH en el ambiente intracelular es un homodímero con dos actividades distintas en dos dominios estructurales separados de cada monómero: la actividad epóxido hidrolasa C-terminal ( epóxido hidrolasa soluble : EC 3.3.2.10) y la actividad fosfatasa N-terminal ( lípido -fosfato fosfatasa : EC 3.1.3.76). [6] sEH convierte epóxidos, o éteres cíclicos de tres miembros, en sus correspondientes dioles mediante la adición de una molécula de agua. [6] Los dioles resultantes son más solubles en agua que los epóxidos originales, por lo que el organismo los excreta más fácilmente. [6]
El C-término-EH cataliza la adición de agua a un epóxido para producir un diol vecinal (reacción 1). [6] El Nterm-fos hidroliza los monoésteres de fosfato, como los fosfatos lipídicos, para producir alcoholes y ácido fosfórico (reacción 2). [6] El C-término-EH hidroliza una clase importante de moléculas de señalización de lípidos que incluye muchos ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) que tienen propiedades vasoactivas, antiinflamatorias y analgésicas. [9]
La sEH también parece ser la hepoxilina hidrolasa responsable de inactivar los metabolitos epoxialcoholes del ácido araquidónico, la hepoxilina A3 y la hepoxiina B3. [10] [11]
Descubrimiento
La sEH se identificó por primera vez en la fracción citosólica del hígado de ratón a través de su actividad sobre sustratos que contienen epóxido, como la hormona juvenil y los epóxidos de lípidos, como el epoxiestearato. [12] Se demostró que la actividad de EH soluble es distinta de la de la epóxido hidrolasa microsomal (mEH) previamente descubierta con una selectividad de sustrato y una localización celular diferentes a la de la mEH. Los estudios que utilizaron un epóxido lipídico como sustrato detectaron esta actividad en la fracción soluble de múltiples órganos, aunque en menor cantidad que en el hígado y el riñón. [13] La actividad enzimática se detectó en conejos, ratones y ratas, y en humanos, y ahora se cree que es omnipresente en los vertebrados. [14] La enzima propuesta se denominó por primera vez epóxido hidrolasa citosólica; sin embargo, después de su descubrimiento dentro de los peroxisomas de algunos órganos, fue rebautizada como epóxido hidrolasa soluble o sEH. [14]
Función
La sEH tiene una selectividad de sustrato restringida y no se ha demostrado que hidrolice ningún xenobiótico tóxico o mutagénico . [6] Por el contrario, la sEH juega un papel importante en el metabolismo in vivo de epóxidos lipídicos endógenos, como los EET y el óxido de escualeno , un intermedio clave en la síntesis de colesterol. [6] Los EET son moléculas de señalización de lípidos que funcionan de manera autocrina y paracrina . [15] Se producen cuando el citocromo p450 (CYP) metaboliza el ácido araquidónico. [15] Estas enzimas epoxidan los dobles enlaces del ácido araquidónico para formar cuatro regioisómeros. [6] El ácido araquidónico es también el precursor de las prostaglandinas y los leucotrienos, que son producidos por ciclooxigenasas y lipoxigenasas, respectivamente. [9] Estos lípidos desempeñan un papel en el asma, el dolor y la inflamación y son el objetivo de varios productos farmacéuticos. [16] El o los receptores de EET no han sido identificados, pero se han desarrollado varias herramientas para el estudio de la biología de EET, que incluyen inhibidores de sEH de moléculas pequeñas, imitadores de EET y modelos genéticos de sEH. Mediante el uso de estas herramientas, así como de los propios EET, se ha descubierto que los EET tienen propiedades antiinflamatorias y vasoactivas. [6] Se han utilizado varios modelos de enfermedades, incluida la hipertensión inducida por Ang-II y los modelos quirúrgicos de isquemia cerebral y cardíaca. También se han empleado modelos in vitro tales como anillos coronarios aislados y ensayos de agregación plaquetaria . [6]
El papel propuesto de la sEH en la regulación de la hipertensión se puede utilizar como un modelo simple de la función de la sEH en el riñón. [17] Aquí los EET son vasodilatadores y se puede pensar que equilibran otras señales vasoconstrictoras . sEH hidroliza los EET para formar los ácidos dihidroxieicosatrienoicos (DHET). [17] Estas moléculas son más solubles en agua y otras enzimas las metabolizan más fácilmente, por lo que la señal vasodilatadora se elimina del sitio de acción a través de la excreción, inclinando el equilibrio de las señales vasoconstrictoras y vasodilatadoras hacia la vasoconstricción. Este cambio en la señalización de los lípidos aumenta la resistencia vascular al flujo sanguíneo y la presión arterial. [6] Al reducir la actividad de la sEH epóxido hidrolasa y, por lo tanto, cerrar la ruta principal del metabolismo de los EET, los niveles de estas moléculas se pueden estabilizar o aumentar, aumentando el flujo sanguíneo y reduciendo la hipertensión. [17] Esta reducción en la actividad de sEH se puede lograr en modelos genéticos en los que se ha eliminado la sEH, o mediante el uso de inhibidores de sEH de molécula pequeña. [18]
Este modelo simplificado se complica por una serie de factores in vivo. Los EET muestran diferentes propiedades en diferentes lechos vasculares. [15] Las DHET se excretan más fácilmente, pero aún no se han caracterizado por completo y pueden poseer propiedades biológicas en sí mismas, lo que complica el equilibrio de las señales descritas en el modelo simplificado. [6] Hay epóxidos de otros lípidos además del ácido araquidónico, como los epóxidos del ácido docosahexaenoico ( DHA ) omega tres y del ácido eicosapentaenoico (EPA). [19] Se ha demostrado que estos epóxidos lipídicos tienen efectos biológicos in vitro en los que inhiben la agregación plaquetaria. [20] De hecho, en algunos ensayos son más potentes que los EET. [21] Otros lípidos epoxidados incluyen la leucotoxina de 18 carbonos y la isoleucotoxina. [22] El diepóxido del ácido linoleico puede formar dioles de tetrahidrofurano, [23]
sEH metaboliza los metabolitos epoxialcoholes biológicamente activos del ácido araquidnoico, hepoxilina A3 ( ácido 8-hidroxi-11 S , 12 S epoxi- (5 Z , 8 Z , 14 Z ) -eicosatrienoico) a trioxilina A3 (8,11,12-trihidroxi - (5 Z , 9 E , 14 Z ) -ácido eicosatrienoico) y hepoxilina B3 (10-hidroxi-11 S , 12 S epoxi- (5 Z , 9 E , 14 Z ) -ácido eicosatrienoico) a trioxlina B3 (10, Ácido 11,12-trihidroxi- (5 Z , 9 E , 14 Z ) -eicosatrienoico. [24] Estos productos trihidroxi generalmente se consideran inactivos y la vía sEH generalmente se considera que limita las acciones de las hepoxilinas. [11] [24]
Se ha demostrado que la actividad fosfatasa de la sEH hidroliza los fosfatos lipídicos in vitro, como los pirofosfatos terpénicos o los ácidos lisofosfatídicos . [6] Los estudios sugieren un papel potencial de la sEH en la regulación de la biosíntesis y el metabolismo del colesterol en el cerebro. Si el dominio N-terminal de la sEH regula el metabolismo del colesterol, implica que niveles más altos de su actividad fosfatasa podrían aumentar potencialmente las concentraciones de colesterol en el cerebro. [25] Sin embargo, aún se desconoce su función biológica.
Significación clínica
A través del metabolismo de EET y otros mediadores de lípidos, la sEH juega un papel en varias enfermedades, incluyendo hipertensión , hipertrofia cardíaca , arteriosclerosis , lesión por reperfusión / isquemia cerebral y cardíaca , cáncer y dolor. [15] Debido a su posible papel en enfermedades cardiovasculares y de otro tipo, la sEH se persigue como un objetivo farmacológico y se encuentran disponibles potentes inhibidores de moléculas pequeñas. [18]
Debido a las implicaciones para la salud humana, la sEH se ha perseguido como un objetivo farmacéutico y se han desarrollado varios inhibidores de la sEH en los sectores público y privado. [18] Uno de esos inhibidores, UC1153 (AR9281), fue llevado a un ensayo clínico de fase IIA para el tratamiento de la hipertensión por Arête Therapeutics. [26] Sin embargo, UC1153 fracasó en el ensayo clínico, debido en gran parte a sus deficientes propiedades farmacocinéticas. [18] Desde este ensayo, un inhibidor de sEH diferente, GSK2256294, desarrollado por GlaxoSmithKline para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ha entrado en la fase de prerreclutamiento de un ensayo clínico de fase I para fumadores masculinos obesos. [27] EicOsis diseña y aplica inhibidores de sEH para tratar el dolor crónico en humanos, animales de compañía y caballos. Se ha demostrado que el inhibidor EC 1728 trata con éxito la laminitis equina y alivia el dolor inflamatorio en perros y gatos, y actualmente se encuentra en ensayos clínicos en caballos. El inhibidor de sEH EC 5026 ha sido seleccionado como terapéutico para la neuropatía diabética y ha entrado recientemente en ensayos clínicos de fase 1. [28] Por lo tanto, continúa el interés en la sEH como diana terapéutica. Se ha descubierto que otro fármaco descrito como trombolítico de molécula pequeña con múltiples mecanismos de acción, el SMTP-7 , actúa como inhibidor de la sEH, pero aún se encuentra en las primeras etapas experimentales. [29] [30]
Una indicación del posible valor terapéutico de la inhibición de la sEH proviene de estudios que examinan los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) fisiológicamente relevantes de la sEH en poblaciones humanas. [31] El desarrollo del riesgo de arteria coronaria en adultos jóvenes (CARDIA) y el riesgo de aterosclerosis en comunidades (ARIC) estudian ambos SNP asociados en la región de codificación sEH con enfermedad coronaria. [32] [33] En estos estudios, se identificaron dos SNP no sinónimos, R287Q y K55R. R287Q cambia la arginina en la posición 287 en el alelo más frecuente a glutamina , mientras que K55R cambia la lisina en la posición 55 a una arginina. El R287Q se asoció con la calcificación de las arterias coronarias en la población afroamericana que participa en el estudio CARDIA. [32] [34] El alelo K55R está asociado con el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria en los caucásicos que participan en el estudio ARIC, donde también se asoció con un mayor riesgo de hipertensión y accidente cerebrovascular isquémico en hombres homocigotos . [33]
Notas
Referencias
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