EPI-001 es el primer inhibidor del dominio amino terminal del receptor de andrógenos. El estereoisómero único de EPI-001, EPI-002, es un fármaco de primera clase al que el consejo de la USAN asignó una nueva clase de tallo "-aniten" y el nombre genérico "ralaniten". Esto distingue el mecanismo molecular novedoso de anitens de los anti-andrógenos que se unen al dominio de unión al ligando del extremo C y tienen la clase de tallo "lutamida" (tal como flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, etc.). EPI-001 y sus estereoisómeros y análogos fueron descubiertos por la Dra. Marianne Sadar y el Dr. Raymond Andersen, cofundadores de la compañía farmacéutica ESSA Pharma Inc (Vancouver, Canadá) para el desarrollo clínico de anitens para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración. (CRPC).
Datos clinicos | |
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Clase de droga | Antiandrógeno no esteroideo |
Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 27 Cl O 5 |
Masa molar | 394,89 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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EPI-001 es un antagonista del receptor de andrógenos (AR) que actúa uniéndose covalentemente al dominio N-terminal (DTN) del AR y bloqueando las interacciones proteína-proteína necesarias para la actividad transcripcional del AR y sus variantes de corte y empalme ( IC 50 para la inhibición de la transactivación de la AR NTD ≈ 6 μM). [1] [2] Esto es diferente de todos los antiandrógenos utilizados actualmente, que, a la inversa, se unen al dominio de unión al ligando C-terminal (LBD) del AR y bloquean competitivamente la unión y activación del receptor por parte de los andrógenos . [1] Debido a su mecanismo de acción único , los compuestos de tipo EPI-001 pueden resultar eficaces en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado resistente a antiandrógenos convencionales como la enzalutamida . [1]
El sucesor de EPI-001, acetato de ralaniten (EPI-506), un profármaco de ralaniten (EPI-002), uno de los cuatro estereoisómeros de EPI-001, estaba bajo investigación clínica en un estudio de fase I. [3] EPI-506 fue el primer fármaco que se une directamente a una región intrínsecamente desordenada para ser probado en humanos y marca un salto en el desarrollo de fármacos a partir de objetivos de fármacos plegados.
Farmacología
Farmacodinamia
EPI-001 es una mezcla de cuatro estereoisómeros . EPI-001 se une a la región de la función de activación-1 (AF-1) en el NTD del AR, a diferencia de otros antagonistas del AR, que se unen al LBD C-terminal. [4] Un AF-1 funcional es esencial para que el AR tenga actividad transcripcional. Si AF-1 se elimina o muta, el AR aún se unirá a los andrógenos, pero no tendrá actividad transcripcional. [5] Es importante destacar que si el AR carece de un LBD, el receptor será nuclear y constitutivamente activo. [5] Las variantes de empalme constitutivamente activas del AR que carecen del LBD C-terminal están correlacionadas con CRPC y una supervivencia deficiente. [6] [7] [8] [9] [10] [11] EPI-001 es un inhibidor de la variante de empalme constitutivamente activa de los AR que carecen del LBD C-terminal. [2] Los antiandrógenos convencionales no inhiben las variantes constitutivamente activas de AR que tienen un LBD C-terminal truncado o eliminado.
En ausencia de andrógenos, todos los antiandrógenos conocidos causan la translocación de AR del citoplasma al núcleo, [4] [12] [13] mientras que EPI-001 no hace que el AR se vuelva nuclear. [2] La unión de EPI-001 al NTD del AR bloquea las interacciones proteína-proteína que son esenciales para su actividad transcripcional. Específicamente, EPI-001 bloquea las interacciones AR con la proteína de unión a CREB , RAP74 , y entre el NTD y el dominio C-terminal (denominado interacción N / C) necesarios para la formación de dímeros antiparalelos de AR. [2] A diferencia de los antiandrógenos como la bicalutamida, [12] [14] EPI-001 no hace que el AR se una a los elementos de respuesta de andrógenos en el ADN de los genes diana. [2]
También se ha encontrado que EPI-001 a concentraciones extremadamente altas de 50 a 200 uM actúa como un modulador selectivo de PPARγ (SPPARM), con acciones tanto agonistas como antagonistas sobre PPARγ . [15] A través de la activación de PPARγ, se ha encontrado que EPI-001 inhibe la expresión y actividad de AR en células de cáncer de próstata, lo que indica al menos una acción independiente de AR por la cual EPI-001 exhibe propiedades antiandrógenas en la próstata. [15]
EPI-001 inhibe la proliferación dependiente de AR de células de cáncer de próstata humano sin tener efectos significativos sobre las células que no requieren AR para su crecimiento y supervivencia. [2] EPI-001 tiene especificidad para el AR (aparte del PPARγ) y tiene una excelente actividad antitumoral in vivo con xenoinjertos de CRPC. [2]
Ver también
- EPI-7386
Referencias
- ^ a b c Agarwal, N .; Di Lorenzo, G .; Sonpavde, G .; Bellmunt, J. (2014). "Nuevos agentes para el cáncer de próstata" . Annals of Oncology . 25 (9): 1700-1709. doi : 10.1093 / annonc / mdu038 . ISSN 0923-7534 . PMID 24658665 .
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