La enzalutamida , que se vende bajo la marca Xtandi , es un medicamento antiandrógeno no esteroideo (NSAA) que se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata . [2] [6] Está indicado para su uso junto con la castración en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), [2] cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico , [2] y cáncer de próstata metastásico sensible a la castración ( mCSPC). [7] Se toma por vía oral . [2]
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Datos clinicos | |
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Pronunciación | / Ɛ k s t æ n d i / eks- TAN dee |
Nombres comerciales | Xtandi |
Otros nombres | MDV-3100; ASP-9785 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a612033 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( cápsulas ) [2] [3] |
Clase de droga | Antiandrógeno no esteroideo |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Ratas: 89,7% [4] Humanos: desconocido (pero al menos 84,6% según la recuperación de la excreción) [5] [3] |
Enlace proteico | Enzalutamida: 97 a 98% (principalmente a albúmina ) [2] NDME : 95% [2] |
Metabolismo | Hígado (principalmente CYP2C8 y CYP3A4 ) [2] |
Metabolitos | • NDME (activo) [2] [3] • Metabolito derivado del ácido carboxílico (inactivo) [3] |
Vida media de eliminación | Enzalutamida: 5,8 días (rango de 2,8 a 10,2 días) [2] NDME : 7,8 a 8,6 días [2] |
Excreción | Orina : 71,0% [3] Bilis : 13,6% [3] Heces : 0,39% [3] |
Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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PubChem CID |
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IUPHAR / BPS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.231.722 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 16 F 4 N 4 O 2 S |
Masa molar | 464,44 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Los efectos secundarios de la enzalutamida cuando se agrega a la castración incluyen astenia , dolor de espalda , diarrea , artralgia y sofocos . [2] En raras ocasiones, puede provocar convulsiones . [2] Tiene un alto potencial de interacciones medicamentosas . [2] La enzalutamida es un antiandrógeno y actúa como antagonista del receptor de andrógenos , el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona . [2] Al hacerlo, previene los efectos de estas hormonas en la glándula prostática y en otras partes del cuerpo. [2]
La enzalutamida se describió por primera vez en 2006 y se introdujo para el tratamiento del cáncer de próstata en 2012. [8] [9] [10] Fue el primer AINE de segunda generación que se introdujo. [11] El medicamento está disponible en todo el mundo. [12]
Usos médicos
Cancer de prostata
Existe buena evidencia de que la enzalutamida es un tratamiento eficaz para aumentar la supervivencia general entre las personas con cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico de alto riesgo, en particular aquellas con un tiempo de duplicación del PSA ≤ 6 meses. [13]
Otros usos
La enzalutamida se puede utilizar como antiandrógeno en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [14]
Formas disponibles
La enzalutamida se presenta en forma de cápsulas de 40 mg. [2] Se toma por vía oral a una dosis de 160 mg una vez al día (cuatro cápsulas). [2]
Contraindicaciones
La enzalutamida está contraindicada en mujeres durante el embarazo . [2] Puede causar daño fetal . [2]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios notables de la enzalutamida observados en los ensayos clínicos incluyen ginecomastia , dolor / sensibilidad en los senos , fatiga , diarrea , sofocos , dolor de cabeza , disfunción sexual y, con menos frecuencia, convulsiones . [15] [16] [17] [18] Otros efectos secundarios "comunes" informados en ensayos clínicos incluyen neutropenia , alucinaciones visuales , ansiedad , trastorno cognitivo , deterioro de la memoria , hipertensión , piel seca y prurito (picazón). [19] Se considera que la monoterapia con enzalutamida tiene un efecto negativo moderado sobre la función y la actividad sexual, significativamente menor que el de los análogos de GnRH pero similar al de otros AINE como la bicalutamida. [20]
Efectos adversos centrales
Se han producido convulsiones en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con enzalutamida en ensayos clínicos. [15] [17] Se cree que esto se debe a que la enzalutamida cruza la barrera hematoencefálica [21] [22] y ejerce una unión fuera del objetivo y la inhibición del receptor GABA A en el sistema nervioso central (se ha encontrado para inhibir el receptor GABA A in vitro ( IC 50 = 3,6 μM) [22] [23] [24] e induce convulsiones en animales a dosis altas). [15] [17] Además de las convulsiones, otros efectos secundarios potencialmente relacionados con el receptor GABA A observados con el tratamiento con enzalutamida en ensayos clínicos incluyen ansiedad , insomnio , vértigo , parestesia y dolor de cabeza. [25] Debido a su capacidad para reducir el umbral convulsivo , los pacientes con trastornos convulsivos conocidos o lesión cerebral deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento con enzalutamida. [26] Las convulsiones inducidas por NSAA responden al tratamiento con benzodiazepinas y se ha sugerido que la inhibición del receptor GABA A por enzalutamida podría tratarse con estos fármacos. [23] En estudios de rango de dosis , se observó fatiga severa con enzalutamida a dosis de 240 mg / día y más. [27] [28]
Reacciones adversas raras
Existe un informe de caso único de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con tratamiento con enzalutamida. [29] Se desconoce el mecanismo de acción del efecto secundario, pero se propuso como consecuencia de la inhibición del receptor GABA A por la enzalutamida. [29]
Sobredosis
La enzalutamida puede provocar convulsiones en caso de sobredosis . [2]
Interacciones
La enzalutamida es un inductor de moderado a fuerte de múltiples enzimas del citocromo P450 , incluidas CYP3A4 , CYP2C9 y CYP2C19 y, por lo tanto, tiene un alto potencial de interacciones medicamentosas clínicamente relevantes . [2] Las concentraciones circulantes de enzalutamida pueden verse alteradas por inhibidores e inductores de CYP2C8 y CYP3A4, y deben evitarse si es posible. [30]
En un estudio clínico de enzalutamida para el cáncer de mama RE- positivo en mujeres, se encontró que la enzalutamida disminuye las concentraciones séricas de los inhibidores de la aromatasa anastrozol y exemestano en un 90% y 50%, respectivamente, lo que podría reducir su eficacia. [31]
Farmacología
Farmacodinamia
La enzalutamida actúa como un antagonista silencioso selectivo del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). A diferencia de la bicalutamida NSAA de primera generación , la enzalutamida no promueve la translocación de AR al núcleo celular y además evita la unión de AR al ácido desoxirribonucleico (ADN) y AR a proteínas coactivadoras . [32] Como tal, se ha descrito como un inhibidor de la señalización de RA además de un antagonista. [15] El fármaco se describe como un NSAA de "segunda generación" porque tiene una eficacia mucho mayor como antiandrógeno en comparación con los llamados AINE de "primera generación" como la flutamida y la bicalutamida. El fármaco tiene una afinidad sólo dos veces menor por el AR que la DHT, el ligando endógeno del AR en la glándula prostática. [33]
Cuando las células LNCaP (una línea celular de cáncer de próstata) diseñadas para expresar niveles elevados de AR (como se encuentra en pacientes con cáncer de próstata avanzado) se trataron con enzalutamida, la expresión de los genes dependientes de andrógenos PSA y TMPRSS2 se reguló negativamente en contraste con bicalutamida donde la expresión fue regulada al alza. [32] En las células VCaP que sobreexpresan el AR, la enzalutamida indujo la apoptosis mientras que la bicalutamida no. [32] Además, la enzalutamida se comporta como un antagonista del AR mutante W741C en contraste con la bicalutamida, que se comporta como un agonista puro cuando se une al mutante W741C. [32]
Se han realizado estudios de rango de dosis de enzalutamida en hombres con cáncer de próstata. [28]
Cambios en los niveles hormonales
Se ha encontrado que la monoterapia con enzalutamida a una dosis de 160 mg / día aumenta los niveles circulantes de testosterona en un 114,3%, dihidrotestosterona (DHT) en un 51,7%, estradiol en un 71,7%, globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en un 100,6%, dehidroepiandrosterona ( DHEA) en un 9,6%, androstenediona en un 51,1%, hormona luteinizante (LH) en un 184,7%, hormona estimulante del folículo (FSH) en un 47,0% y prolactina en un 16,8%. [20] [34] Estos cambios en los niveles hormonales son similares a los de la monoterapia con bicalutamida en dosis altas. [20] [34] La disminución media máxima en los niveles de antígeno prostático específico (PSA) fue de 99,6%. [20]
Comparación con otros antiandrógenos
La enzalutamida tiene una afinidad de unión aproximadamente 8 veces mayor por el receptor de andrógenos (AR) en comparación con la bicalutamida . [32] [35] Un estudio encontró un IC 50 de 21 nM para Enzalutamida y 160 nM para bicalutamida en la AR en el LNCaP línea celular (diferencia de 7,6 veces), [36] mientras que otro encontró respectivos IC 50 valores de 36 nM y 159 nM (diferencia de 4,4 veces). [37] De acuerdo, los hallazgos clínicos sugieren que la enzalutamida es un antiandrógeno significativamente más potente y eficaz en comparación con los AINE de primera generación, como bicalutamida, flutamida y nilutamida. [20] [34] Además, a diferencia de los NSAA de primera generación, no ha habido evidencia de hepatotoxicidad o enzimas hepáticas elevadas en relación con el tratamiento con enzalutamida en los ensayos clínicos. [38] [39]
Mecanismos de resistencia en el cáncer de próstata
La enzalutamida solo es eficaz durante un cierto período de tiempo, después de lo cual este antiandrógeno no inhibe el crecimiento del cáncer. Se están estudiando intensamente los mecanismos de resistencia a la enzalutamida. [40] Actualmente, se han encontrado varios mecanismos:
- Mutaciones AR [41] [42]
- Variantes de empalme AR [43]
- Receptor de glucocorticoides de derivación [44]
- Aumento del flujo de glucólisis [45]
- Resistencia mediada por autofagia [46]
- Activación de señalización Wnt [47]
- Aumento de la biosíntesis de andrógenos intratumorales mediada por la enzima AKR1C3 [48]
- Resistencia mediada por señalización de interleucina 6 [49]
Modulación del citocromo P450
Se informa que la enzalutamida es un inductor potente de la enzima CYP3A4 y un inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19 , y puede afectar las concentraciones circulantes de fármacos que son metabolizados por estas enzimas. [50] [30]
Farmacocinética
Se desconoce la biodisponibilidad de la enzalutamida en humanos, pero es al menos del 84,6% según la cantidad recuperada de la orina y la bilis en los estudios de excreción . [5] [3] De manera similar, la biodisponibilidad de enzalutamida en ratas es del 89,7%. [4] Las concentraciones en estado estacionario de enzalutamida se alcanzan dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento. [36] La unión a proteínas plasmáticas de Enzalutamida es de 97 a 98%, mientras que la de N -desmethylenzalutamide (NDME), su principal metabolito , es 95%. [2] La enzalutamida se une principalmente a la albúmina . [2] El medicamento se metaboliza en el hígado , principalmente por las enzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450 . [2] CYP2C8 es el principal responsable de la formación de NDME. [30] La enzalutamida tiene una vida media de eliminación prolongada de 5,8 días en promedio, con un rango de 2,8 a 10,2 días. [2] La vida media de eliminación de la NDME es incluso más larga, de aproximadamente 7,8 a 8,6 días. [2] La enzalutamida se elimina 71.0% en la orina , 13.6% en la bilis y 0.39% en las heces . [3]
Química
La enzalutamida es un derivado sintético de di aril tiohidantoína y está relacionado estructuralmente con los AINE anteriores de primera generación, como flutamida , nilutamida y bicalutamida , así como con los AINE más nuevos de segunda generación, como apalutamida y proxalutamida . [51] La estructura 3D de enzalutamida se puede ver usando QRChem.net.
Historia
La enzalutamida fue descubierta por Charles Sawyers, quien ahora es [ ¿cuándo? ] en el Memorial Sloan – Kettering Cancer Center y Michael Jung en la Universidad de California, Los Ángeles . [52] [53] [54] Ellos y sus colegas sintetizaron y evaluaron casi 200 derivados de tiohidantoína de RU-59063 , un análogo de nilutamida , para el antagonismo de AR en células de cáncer de próstata humano, e identificaron enzalutamida y RD-162 como compuestos principales. [32] [54] Estos compuestos se patentaron en 2006 y se describieron en 2007. [8] La enzalutamida fue desarrollada y comercializada por Medivation para el tratamiento del cáncer de próstata. [55] Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de mCRPC en los Estados Unidos en agosto de 2012, y para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico en julio de 2018. [15] [56] La enzalutamida fue el primer antagonista AR nuevo aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata en más de 15 años, luego de la introducción de la bicalutamida NSAA de primera generación en 1995. [57] Fue la primera NSAA de segunda generación que se introdujo. [11]
Investigar
Cáncer de mama
La investigación sugiere que la enzalutamida puede ser eficaz en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama en mujeres. [58] [59] Se ha probado para el tratamiento del cáncer de mama AR positivo triple negativo en un ensayo clínico de fase II . [60] [61]
Hirsutismo
Se ha sugerido la enzalutamida para el tratamiento del hirsutismo y el hiperandrogenismo en mujeres con síndrome de ovario poliquístico . [62]
Ver también
- Lista de agentes hormonales en investigación § Andrógenos
Referencias
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Los antagonistas de los receptores de andrógenos selectivos no esteroideos, desarrollados como tratamiento para el cáncer de próstata sensible a los andrógenos, se utilizan ocasionalmente en mujeres transgénero que no logran los resultados deseados o no toleran fármacos alternativos [52]. Hay informes aislados de resultados satisfactorios con flutamida (Eulexin), aunque al parecer no es tan eficaz como el acetato de ciproterona para reducir los niveles de testosterona [12]. Tanto la flutamida como la bicalutamida (Casodex), junto con las píldoras anticonceptivas orales, han mostrado mejoras significativas en el hirsutismo en mujeres natales con síndrome de ovario poliquístico (SOP) [53, 54, 55, 56, 57]. El uso de estos agentes como antiandrógenos en pacientes transgénero se ha visto limitado por preocupaciones de hepatotoxicidad. Sin embargo, en dosis bajas, estos agentes han demostrado ser bien tolerados y eficaces cuando se utilizan para el tratamiento del hirsutismo [57]. [...] Tabla 8.2: Antiandrógenos: [...] Bloqueador del receptor de andrógenos: [...] Tipo: Enzalutamida. Vía: Oral. Dosis: 160 mg / día.
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enlaces externos
- "Enzalutamida" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.