Receptor de estrógeno

receptor de estrógeno 1 (ER-alfa)
Un dímero de la región de unión al ligando de ERα ( representación PDB basada en 3erd ).
Identificadores
Símbolo	ESR1
Alt. simbolos	ER-α, NR3A1
Gen NCBI	2099
HGNC	3467
OMIM	133430
PDB	1AQUÍ
RefSeq	NM_000125
UniProt	P03372
Otros datos
Lugar	Chr. 6 q24-q27
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receptor de estrógeno 2 (ER-beta)
Un dímero de la región de unión al ligando de ERβ ( representación de PDB basada en 1u3s ).
Identificadores
Símbolo	ESR2
Alt. simbolos	ER-β, NR3A2
Gen NCBI	2100
HGNC	3468
OMIM	601663
PDB	1QKM
RefSeq	NM_001040275
UniProt	Q92731
Otros datos
Lugar	Chr. 14 q21-q22
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Los receptores de estrógeno ( RE ) son un grupo de proteínas que se encuentran dentro de las células . Son receptores que son activados por la hormona estrógeno ( 17β-estradiol ). ^[1] Existen dos clases de RE: los receptores de estrógeno nucleares ( ERα y ERβ ), que son miembros de la familia de receptores nucleares de receptores intracelulares , y los receptores de estrógeno de membrana (mER) ( GPER (GPR30), ER-X y G q -mER ), que son en su mayoríaG receptores acoplados a proteínas . Este artículo se refiere al primero (ER).

Una vez activado por el estrógeno, el RE puede translocarse al núcleo y unirse al ADN para regular la actividad de diferentes genes (es decir, es un factor de transcripción que se une al ADN ). Sin embargo, también tiene funciones adicionales independientes de la unión al ADN. ^[2]

Como receptores hormonales para los esteroides sexuales ( receptores de hormonas esteroides ), los RE, los receptores de andrógenos (AR) y los receptores de progesterona (PR) son importantes en la maduración sexual y la gestación .

Proteómica

Hay dos formas diferentes del receptor de estrógeno, generalmente denominadas α y β , cada una codificada por un gen separado ( ESR1 y ESR2 , respectivamente). Los receptores de estrógenos activados por hormonas forman dímeros y, dado que las dos formas se coexpresan en muchos tipos de células, los receptores pueden formar homodímeros ERα (αα) o ERβ (ββ) o heterodímeros ERαβ (αβ). ^[3] Los receptores de estrógeno alfa y beta muestran una homología de secuencia general significativa, y ambos están compuestos por cinco dominios designados de A / B a F (enumerados desde el extremo N a C; los números de secuencia de aminoácidos se refieren al ER humano).

Las estructuras de dominio de ERα y ERβ, incluidos algunos de los sitios de fosforilación conocidos implicados en la regulación independiente del ligando.

El dominio A / B N-terminal es capaz de transactivar la transcripción génica en ausencia de ligando unido (p. Ej., La hormona estrógeno). Si bien esta región es capaz de activar la transcripción de genes sin ligando, esta activación es débil y más selectiva en comparación con la activación proporcionada por el dominio E. El dominio C, también conocido como dominio de unión al ADN , se une a los elementos de respuesta a los estrógenos en el ADN. El dominio D es una región de bisagra que conecta los dominios C y E. El dominio E contiene la cavidad de unión del ligando, así como los sitios de unión para el coactivador y el correpresor.proteínas. El dominio E en presencia de ligando unido es capaz de activar la transcripción génica. La función del dominio F C-terminal no está del todo clara y es de longitud variable.

Dominio AF1 del receptor de estrógeno alfa N-terminal Identificadores Símbolo Oest_recep Pfam PF02159 InterPro IPR001292 SCOP2 1hcp / SCOPe / SUPFAM Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Dominio C-terminal del receptor relacionado con estrógenos y estrógenos Identificadores Símbolo ESR1_C Pfam PF12743 Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Debido al empalme alternativo de ARN, se sabe que existen varias isoformas de ER. Se han identificado al menos tres isoformas ERα y cinco ERβ. Los subtipos de receptores de isoformas ERβ pueden transactivar la transcripción solo cuando se forma un heterodímero con el receptor ERβ1 funcional de 59 kDa. El receptor ERß3 se detectó en niveles elevados en los testículos. Las otras dos isoformas ERα son 36 y 46 kDa. ^{[4] [5]}

Solo en peces, pero no en humanos, se ha descrito un receptor ERγ. ^[6]

Genética

En los seres humanos, las dos formas del receptor de estrógeno están codificadas por genes diferentes , ESR1 y ESR2 en el sexto y decimocuarto cromosoma (6q25.1 y 14q23.2), respectivamente.

Distribución

Ambos RE se expresan ampliamente en diferentes tipos de tejidos, sin embargo, existen algunas diferencias notables en sus patrones de expresión: ^[7]

• El ERα se encuentra en el endometrio , las células del cáncer de mama , las células del estroma ovárico y el hipotálamo . ^[8] En los hombres, la proteína ERα se encuentra en el epitelio de los conductos eferentes . ^[9]
• La expresión de la proteína ERβ se ha documentado en células de la granulosa ovárica , riñón , cerebro , hueso , corazón , ^[10] pulmones , mucosa intestinal , próstata y células endoteliales .

Se considera que los RE son receptores citoplasmáticos en su estado no ligado, pero la investigación de visualización ha demostrado que solo una pequeña fracción de los RE reside en el citoplasma, con la mayoría de los RE constitutivamente en el núcleo. ^[11] La transcripción primaria "ERα" da lugar a varias variantes empalmadas alternativamente de función desconocida. ^[12]

Ligandos

Agonistas

• Estrógenos endógenos (p. Ej., Estradiol , estrona , estriol , estetrol )
• Estrógenos naturales (p. Ej., Estrógenos conjugados )
• Estrógenos sintéticos (p. Ej., Etinilestradiol , dietilestilbestrol )

Mixto (modo de acción agonista y antagonista)

• Fitoestrógenos (p. Ej., Coumestrol , daidzeína , genisteína , miroestrol )
• Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (p. Ej., Tamoxifeno , clomifeno , raloxifeno )

Antagonistas

• Antiestrógenos (p. Ej., Fulvestrant , ICI-164384 , etamoxitriphetol )

Afinidades

• v
• t
• mi

Afinidades de los ligandos del receptor de estrógeno por ERα y ERβ

Ligando	Otros nombres	Afinidades de unión relativas (RBA,%) a		Afinidades de unión absolutos (K i , nM) una		Acción
		ERα	ERβ	ERα	ERβ
Estradiol	E2; 17β-estradiol	100	100	0,115 (0,04-0,24)	0,15 (0,10–2,08)	Estrógeno
Estrona	E1; 17-cetoestradiol	16,39 (0,7–60)	6,5 (1,36–52)	0,445 (0,3-1,01)	1,75 (0,35–9,24)	Estrógeno
Estriol	E3; 16α-OH-17β-E2	12,65 (4,03–56)	26 (14,0–44,6)	0,45 (0,35–1,4)	0,7 (0,63-0,7)	Estrógeno
Estetrol	E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2	4.0	3,0	4.9	19	Estrógeno
Alfatradiol	17α-estradiol	20,5 (7–80,1)	8.195 (2–42)	0,2–0,52	0,43-1,2	Metabolito
16-Epiestriol	16β-hidroxi-17β-estradiol	7.795 (4.94–63)	50	?	?	Metabolito
17-Epiestriol	16α-hidroxi-17α-estradiol	55,45 (29-103)	79–80	?	?	Metabolito
16,17-Epiestriol	16β-hidroxi-17α-estradiol	1.0	13	?	?	Metabolito
2-hidroxiestradiol	2-OH-E2	22 (7-81)	11–35	2.5	1.3	Metabolito
2-metoxiestradiol	2-MeO-E2	0,0027–2,0	1.0	?	?	Metabolito
4-hidroxiestradiol	4-OH-E2	13 (8–70)	7-56	1.0	1,9	Metabolito
4-metoxiestradiol	4-MeO-E2	2.0	1.0	?	?	Metabolito
2-hidroxiestrona	2-OH-E1	2.0–4.0	0,2-0,4	?	?	Metabolito
2-metoxiestrona	2-MeO-E1	<0,001– <1	<1	?	?	Metabolito
4-hidroxiestrona	4-OH-E1	1.0–2.0	1.0	?	?	Metabolito
4-metoxiestrona	4-MeO-E1	<1	<1	?	?	Metabolito
16α-hidroxiestrona	16 \ alpha - OH - E1; 17-cetoestriol	2.0–6.5	35	?	?	Metabolito
2-hidroxiestriol	2-OH-E3	2.0	1.0	?	?	Metabolito
4-metoxiestriol	4-MeO-E3	1.0	1.0	?	?	Metabolito
Sulfato de estradiol	E2S; 3-sulfato de estradiol	<1	<1	?	?	Metabolito
Disulfato de estradiol	3,17β-disulfato de estradiol	0,0004	?	?	?	Metabolito
Estradiol 3-glucurónido	E2-3G	0,0079	?	?	?	Metabolito
Estradiol 17β-glucurónido	E2-17G	0,0015	?	?	?	Metabolito
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfato	E2-3G-17S	0,0001	?	?	?	Metabolito
Sulfato de estrona	E1S; 3-sulfato de estrona	<1	<1	> 10	> 10	Metabolito
Benzoato de estradiol	EB; 3-benzoato de estradiol	10	?	?	?	Estrógeno
17β-benzoato de estradiol	E2-17B	11,3	32,6	?	?	Estrógeno
Éter metílico de estrona	Estrona 3-metil éter	0,145	?	?	?	Estrógeno
ent -Estradiol	1-estradiol	1,31-12,34	9.44–80.07	?	?	Estrógeno
Equilin	7-deshidroestrona	13 (4,0-28,9)	13.0–49	0,79	0,36	Estrógeno
Equilenin	6,8-Didehidroestrona	2.0-15	7.0-20	0,64	0,62	Estrógeno
17β-dihidroequilina	7-deshidro-17β-estradiol	7,9-113	7,9-108	0,09	0,17	Estrógeno
17α-dihidroequilina	7-dehidro-17α-estradiol	18,6 (18–41)	14–32	0,24	0,57	Estrógeno
17β-dihidroequilenina	6,8-Didehidro-17β-estradiol	35–68	90-100	0,15	0,20	Estrógeno
17α-Dihidroequilenina	6,8-Didehidro-17α-estradiol	20	49	0,50	0,37	Estrógeno
Δ 8 -estradiol	8,9-Dehidro-17β-estradiol	68	72	0,15	0,25	Estrógeno
Δ 8 -estrona	8,9-deshidroestrona	19	32	0,52	0,57	Estrógeno
Etinilestradiol	EE; 17α-Etinil-17β-E2	120,9 (68,8–480)	44,4 (2,0-144)	0.02-0.05	0,29-0,81	Estrógeno
Mestranol	EE 3-metil éter	?	2.5	?	?	Estrógeno
Moxestrol	RU-2858; 11β-metoxi-EE	35–43	5-20	0,5	2.6	Estrógeno
Metilestradiol	17α-metil-17β-estradiol	70	44	?	?	Estrógeno
Dietilestilbestrol	DES; Stilbestrol	129,5 (89,1–468)	219,63 (61,2-295)	0,04	0,05	Estrógeno
Hexestrol	Dihidrodietilestilbestrol	153,6 (31-302)	60–234	0,06	0,06	Estrógeno
Dienestrol	Deshidroestilbestrol	37 (20,4-223)	56–404	0,05	0,03	Estrógeno
Benzestrol (B2)	-	114	?	?	?	Estrógeno
Clorotrianiseno	TACE	1,74	?	15.30	?	Estrógeno
Trifeniletileno	TPE	0,074	?	?	?	Estrógeno
Trifenilbromoetileno	TPBE	2,69	?	?	?	Estrógeno
Tamoxifeno	ICI-46,474	3 (0,1–47)	3,33 (0,28–6)	3.4–9.69	2.5	SERM
Afimoxifeno	4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT	100,1 (1,7-257)	10 (0,98–339)	2,3 (0,1–3,61)	0,04–4,8	SERM
Toremifeno	4-clorotamoxifeno; 4-CT	?	?	7.14–20.3	15,4	SERM
Clomifeno	MRL-41	25 (19,2–37,2)	12	0,9	1.2	SERM
Ciclofenilo	F-6066; Sexovid	151-152	243	?	?	SERM
Nafoxidina	U-11.000A	30,9–44	dieciséis	0,3	0,8	SERM
Raloxifeno	-	41,2 (7,8–69)	5,34 (0,54–16)	0,188-0,52	20,2	SERM
Arzoxifeno	LY-353,381	?	?	0,179	?	SERM
Lasofoxifeno	CP-336,156	10.2-166	19,0	0,229	?	SERM
Ormeloxifeno	Centchroman	?	?	0.313	?	SERM
Levormeloxifeno	6720-CDRI; NNC-460 020	1,55	1,88	?	?	SERM
Ospemifeno	Deaminohidroxitoremifeno	0,82–2,63	0,59-1,22	?	?	SERM
Bazedoxifeno	-	?	?	0.053	?	SERM
Etacstil	GW-5638	4.30	11,5	?	?	SERM
ICI-164,384	-	63,5 (3,70–97,7)	166	0,2	0,08	Antiestrógeno
Fulvestrant	ICI-182,780	43,5 (9,4–325)	21,65 (2,05–40,5)	0,42	1.3	Antiestrógeno
Propilpirazoltriol	PPT	49 (10,0–89,1)	0,12	0,40	92,8	Agonista ERα
16α-LE2	16α-lactona-17β-estradiol	14.6–57	0.089	0,27	131	Agonista ERα
16α-Yodo-E2	16α-yodo-17β-estradiol	30,2	2.30	?	?	Agonista ERα
Metilpiperidinopirazol	MPP	11	0,05	?	?	Antagonista de ERα
Diarilpropionitrilo	DPN	0,12–0,25	6.6-18	32,4	1,7	Agonista de ERβ
8β-VE2	8β-vinil-17β-estradiol	0,35	22.0–83	12,9	0,50	Agonista de ERβ
Prinaberel	ERB-041; WAY-202,041	0,27	67–72	?	?	Agonista de ERβ
ERB-196	WAY-202,196	?	180	?	?	Agonista de ERβ
Erteberel	SERBA-1; LY-500,307	?	?	2,68	0,19	Agonista de ERβ
SERBA-2	-	?	?	14,5	1,54	Agonista de ERβ
Coumestrol	-	9,225 (0,0117–94)	64,125 (0,41–185)	0,14–80,0	0.07–27.0	Xenoestrógeno
Genisteína	-	0,445 (0,0012–16)	33,42 (0,86–87)	2.6-126	0,3-12,8	Xenoestrógeno
Equol	-	0,2–0,287	0,85 (0,10–2,85)	?	?	Xenoestrógeno
Daidzein	-	0,07 (0,0018–9,3)	0,7865 (0,04–17,1)	2.0	85,3	Xenoestrógeno
Biochanina A	-	0,04 (0,022-0,15)	0,6225 (0,010-1,2)	174	8,9	Xenoestrógeno
Kaempferol	-	0,07 (0,029-0,10)	2,2 (0,002–3,00)	?	?	Xenoestrógeno
Naringenin	-	0,0054 (<0,001–0,01)	0,15 (0,11–0,33)	?	?	Xenoestrógeno
8-prenilnaringenina	8-PN	4.4	?	?	?	Xenoestrógeno
Quercetina	-	<0,001–0,01	0,002-0,040	?	?	Xenoestrógeno
Ipriflavona	-	<0.01	<0.01	?	?	Xenoestrógeno
Miroestrol	-	0,39	?	?	?	Xenoestrógeno
Desoximiroestrol	-	2.0	?	?	?	Xenoestrógeno
β-sitosterol	-	<0,001–0,0875	<0,001–0,016	?	?	Xenoestrógeno
Resveratrol	-	<0,001–0,0032	?	?	?	Xenoestrógeno
α-zearalenol	-	48 (13–52,5)	?	?	?	Xenoestrógeno
β-zearalenol	-	0,6 (0,032-13)	?	?	?	Xenoestrógeno
Zeranol	α-zearalanol	48-111	?	?	?	Xenoestrógeno
Taleranol	β-zearalanol	16 (13-17,8)	14	0,8	0,9	Xenoestrógeno
Zearalenona	ZEN	7,68 (2,04-28)	9,45 (2,43–31,5)	?	?	Xenoestrógeno
Zearalanona	ZAN	0,51	?	?	?	Xenoestrógeno
El bisfenol A	BPA	0.0315 (0.008–1.0)	0,135 (0,002–4,23)	195	35	Xenoestrógeno
Endosulfán	EDS	<0,001– <0,01	<0.01	?	?	Xenoestrógeno
Kepone	Clordecona	0,0069-0,2	?	?	?	Xenoestrógeno
o, p ' -DDT	-	0,0073-0,4	?	?	?	Xenoestrógeno
p, p ' -DDT	-	0,03	?	?	?	Xenoestrógeno
Metoxicloro	p, p ' -Dimetoxi-DDT	0.01 (<0.001–0.02)	0.01–0.13	?	?	Xenoestrógeno
HPTE	Hidroxicloro; p, p ' -OH-DDT	1.2–1.7	?	?	?	Xenoestrógeno
Testosterona	T; 4-Androstenolona	<0,0001– <0,01	<0,002–0,040	> 5000	> 5000	Andrógino
Dihidrotestosterona	DHT; 5α-Androstanolona	0.01 (<0.001–0.05)	0,0059-0,17	221–> 5000	73–1688	Andrógino
Nandrolona	19-Nortestosterona; 19-NT	0,01	0,23	765	53	Andrógino
Dehidroepiandrosterona	DHEA; Prasterona	0.038 (<0.001–0.04)	0.019-0.07	245-1053	163–515	Andrógino
5-androstenediol	A5; Androstenediol	6	17	3.6	0,9	Andrógino
4-androstenediol	-	0,5	0,6	23	19	Andrógino
4-androstenediona	A4; Androstenediona	<0.01	<0.01	> 10000	> 10000	Andrógino
3α-androstanodiol	3α-Adiol	0,07	0,3	260	48	Andrógino
3β-androstanodiol	3β-adiol	3	7	6	2	Andrógino
Androstanediona	5α-androstanodiona	<0.01	<0.01	> 10000	> 10000	Andrógino
Etiocolanediona	5β-androstanodiona	<0.01	<0.01	> 10000	> 10000	Andrógino
Metiltestosterona	17α-metiltestosterona	<0,0001	?	?	?	Andrógino
Etinil-3α-androstanodiol	17α-etinil-3α-adiol	4.0	<0,07	?	?	Estrógeno
Etinil-3β-androstanodiol	17α-etinil-3β-adiol	50	5,6	?	?	Estrógeno
Progesterona	P4; 4-pregnenodiona	<0,001-0,6	<0,001–0,010	?	?	Progestágeno
Noretisterona	NETO; 17α-Etinil-19-NT	0,085 (0,0015– <0,1)	0,1 (0,01-0,3)	152	1084	Progestágeno
Noretinodrel	5 (10) -Noretisterona	0,5 (0,3-0,7)	<0,1-0,22	14	53	Progestágeno
Tibolona	7α-metilnoretinodrel	0,5 (0,45–2,0)	0,2-0,076	?	?	Progestágeno
Δ 4 -Tibolona	7α-metilnoretisterona	0,069– <0,1	0,027– <0,1	?	?	Progestágeno
3α-hidroxitibolona	-	2,5 (1,06–5,0)	0,6-0,8	?	?	Progestágeno
3β-hidroxitibolona	-	1,6 (0,75–1,9)	0.070-0.1	?	?	Progestágeno
Notas al pie: a = (1) Los valores de afinidad de enlace tienen el formato "mediana (rango)" (# (# - #)), "rango" (# - #) o "valor" (#) según los valores disponibles . Los conjuntos completos de valores dentro de los rangos se pueden encontrar en el código Wiki. (2) Las afinidades de unión se determinaron mediante estudios de desplazamiento en una variedad de sistemas in vitro con estradiol marcado y proteínas ERα y ERβ humanas (excepto los valores de ERβ de Kuiper et al. (1997), que son ERβ de rata). Fuentes: consulte la página de la plantilla.

Selectividad vinculante y funcional

El dominio de la hélice 12 del RE juega un papel crucial en la determinación de interacciones con coactivadores y correpresores y, por lo tanto, el respectivo efecto agonista o antagonista del ligando. ^{[13] [14]}

Los diferentes ligandos pueden diferir en su afinidad por las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno:

• el estradiol se une igualmente bien a ambos receptores ^[15]
• la estrona y el raloxifeno se unen preferentemente al receptor alfa ^[15]
• estriol y genisteína al receptor beta ^[15]

Subtipo de Receptor de Estrógeno Selectivo moduladores se unen preferentemente a cualquiera de los α- o el β-subtipo del receptor. Además, las diferentes combinaciones de receptores de estrógenos pueden responder de manera diferente a varios ligandos, lo que puede traducirse en efectos agonistas y antagonistas selectivos de tejido. ^[16] Se ha propuesto que la relación entre la concentración de subtipos α y β desempeña un papel en ciertas enfermedades. ^[17]

El concepto de moduladores selectivos del receptor de estrógenos se basa en la capacidad de promover interacciones ER con diferentes proteínas como coactivadores transcripcionales o correpresores . Además, la proporción de proteína coactivadora a correpresora varía en diferentes tejidos. ^[18] Como consecuencia, el mismo ligando puede ser un agonista en algunos tejidos (donde predominan los coactivadores) mientras que es antagonista en otros tejidos (donde dominan los correpresores). El tamoxifeno, por ejemplo, es un antagonista de la mama y, por tanto, se utiliza como tratamiento del cáncer de mama ^[19], pero es un agonista del RE en los huesos (previniendo así la osteoporosis) y un agonista parcial en el endometrio (aumentando el riesgo de cáncer de útero ).

Transducción de señales

Dado que el estrógeno es una hormona esteroidea , puede atravesar las membranas de fosfolípidos de la célula y, por lo tanto, los receptores no necesitan estar unidos a la membrana para unirse al estrógeno.

Genómico

En ausencia de hormona, los receptores de estrógenos se encuentran principalmente en el citosol. La unión de la hormona al receptor desencadena una serie de eventos que comienzan con la migración del receptor desde el citosol al núcleo, la dimerización del receptor y la posterior unión del dímero del receptor a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal . El complejo ADN / receptor luego recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN corriente abajo en ARNm y finalmente proteína que da como resultado un cambio en la función celular. Los receptores de estrógenos también se encuentran dentro del núcleo celular , y ambos subtipos de receptores de estrógenos tienen un dominio de unión al ADN y pueden funcionar como factores de transcripción.para regular la producción de proteínas .

El receptor también interactúa con la proteína activadora 1 y Sp-1 para promover la transcripción, a través de varios coactivadores como PELP-1 . ^[2]

La acetilación directa del receptor de estrógeno alfa en los residuos de lisina en la región bisagra por p300 regula la transactivación y la sensibilidad hormonal. ^[20]

No genómico

Algunos receptores de estrógeno se asocian con la membrana de la superficie celular y pueden activarse rápidamente mediante la exposición de las células al estrógeno. ^{[21] [22]}

Además, algunos ER pueden asociarse con las membranas celulares mediante la unión a caveolina-1 y formar complejos con proteínas G , estriatina , tirosina quinasas receptoras (p. Ej., EGFR e IGF-1 ) y tirosina quinasas no receptoras (p. Ej., Src ). ^{[2] [21]} A través de la estriatina, parte de este RE unido a la membrana puede provocar un aumento de los niveles de Ca 2+ y óxido nítrico (NO). ^[23] A través de las tirosina quinasas receptoras, las señales se envían al núcleo a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK / ERK) yvía de la fosfoinositido 3-quinasa (Pl3K / AKT ). ^[24] La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK) -3β inhibe la transcripción por el ER nuclear al inhibir la fosforilación de la serina 118 del ERα nuclear. La fosforilación de GSK-3β elimina su efecto inhibidor, y esto se puede lograr mediante la vía PI3K / AKT y la vía MAPK / ERK, vía rsk .

Se ha demostrado que el 17β-estradiol activa el receptor acoplado a proteína G GPR30 . ^[25] Sin embargo, la localización subcelular y el papel de este receptor siguen siendo objeto de controversia. ^[26]

Enfermedad

Nolvadex ( tamoxifeno ) 20 mg

Arimidex ( anastrozol ) 1 mg

Cáncer

Los receptores de estrógeno se sobreexpresan en alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama , lo que se conoce como "ER positivo", y se pueden demostrar en dichos tejidos mediante inmunohistoquímica . Se han propuesto dos hipótesis para explicar por qué esto causa tumorigénesis , y la evidencia disponible sugiere que ambos mecanismos contribuyen:

• En primer lugar, la unión del estrógeno al RE estimula la proliferación de células mamarias , con el consiguiente aumento de la división celular y la replicación del ADN , lo que conduce a mutaciones.
• En segundo lugar, el metabolismo de los estrógenos produce desechos genotóxicos .

El resultado de ambos procesos es la interrupción del ciclo celular , la apoptosis y la reparación del ADN , lo que aumenta las posibilidades de formación de tumores. El ERα está ciertamente asociado con tumores más diferenciados, mientras que la evidencia de que el ERβ está involucrado es controvertida. Se han identificado diferentes versiones del gen ESR1 (con polimorfismos de un solo nucleótido ) y se asocian con diferentes riesgos de desarrollar cáncer de mama. ^[19]

El estrógeno y el RE también se han implicado en el cáncer de mama , cáncer de ovario , cáncer de colon , cáncer de próstata y cáncer de endometrio . El cáncer de colon avanzado se asocia con una pérdida de ERβ, el ER predominante en el tejido del colon, y el cáncer de colon se trata con agonistas específicos de ERβ. ^[27]

La terapia endocrina para el cáncer de mama implica moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERMS), como el tamoxifeno , que se comportan como antagonistas del ER en el tejido mamario, o inhibidores de la aromatasa , como el anastrozol . El estado de ER se utiliza para determinar la sensibilidad de las lesiones del cáncer de mama al tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa. ^[28] Otro SERM, el raloxifeno , se ha utilizado como quimioterapia preventiva para mujeres que se considera que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. ^[29] Otro antiestrógeno quimioterápico, ICI 182,780 (Faslodex), que actúa como un antagonista completo, también promueve la degradación del receptor de estrógeno.

Sin embargo, la resistencia de novo a la terapia endocrina socava la eficacia del uso de inhibidores competitivos como el tamoxifeno. La privación hormonal mediante el uso de inhibidores de la aromatasa también se vuelve inútil. ^{[30] La} secuenciación masivamente paralela del genoma ha revelado la presencia común de mutaciones puntuales en ESR1 que son impulsoras de resistencia y promueven la conformación agonista de ERα sin el ligando unido . Dicha actividad constitutiva independiente de los estrógenos está impulsada por mutaciones específicas, como las mutaciones D538G o Y537S / C / N, en el dominio de unión al ligando de ESR1 y promueve la proliferación celular y la progresión tumoral sin estimulación hormonal. ^[31]

Menopausia

Los efectos metabólicos del estrógeno en mujeres posmenopáusicas se han relacionado con el polimorfismo genético del receptor de estrógeno beta (ER-β) . ^[32]

Envejecimiento

Los estudios en ratones hembras han demostrado que el receptor alfa de estrógeno disminuye en el hipotálamo preóptico a medida que envejecen. Las hembras que recibieron una dieta restringida en calorías durante la mayor parte de sus vidas mantuvieron niveles más altos de ERα en el hipotálamo preóptico que sus contrapartes no restringidas en calorías. ^[8]

Obesidad

Una demostración espectacular de la importancia de los estrógenos en la regulación de la deposición de grasas proviene de ratones transgénicos que fueron modificados genéticamente para carecer de un gen de aromatasa funcional . Estos ratones tienen niveles muy bajos de estrógeno y son obesos. ^[33] También se observó obesidad en ratones hembra deficientes en estrógenos que carecen del receptor de la hormona estimulante del folículo . ^[34] El efecto de los niveles bajos de estrógeno sobre el aumento de la obesidad se ha relacionado con el receptor alfa de estrógeno. ^[35]

Descubrimiento

Los receptores de estrógeno fueron identificados por primera vez por Elwood V. Jensen en la Universidad de Chicago en 1958, ^{[36] [37]} por lo que Jensen recibió el Premio Lasker . ^[38] El gen para un segundo receptor de estrógeno (ERβ) fue identificado en 1996 por Kuiper et al. en la próstata y el ovario de rata usando cebadores ERalpha degenerados. ^[39]

Ver también

• Receptor de estrógeno de membrana
• Síndrome de insensibilidad al estrógeno
• Deficiencia de aromatasa
• Síndrome de exceso de aromatasa

Referencias

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