El etamoxitriphetol (nombre en clave de desarrollo MER-25 ) es un antiestrógeno no esteroideo sintético que se estudió clínicamente a fines de la década de 1950 y principios de la de 1960, pero que nunca se comercializó. [1] El MER-25 se informó por primera vez en 1958 y fue el primer antiestrógeno que se descubrió. [2] [3] [4] Se ha descrito como "esencialmente desprovisto de actividad estrogénica" y con "muy baja actividad estrogénica en todas las especies analizadas". [1] [2] Sin embargo, se han observado algunos efectos estrogénicos en el útero , [2] por lo que no es un antiestrógeno puro (es decir, un antagonista silencioso de la receptor de estrógeno (ER)) pero es, en cambio, técnicamente un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). [5] Sin embargo, para todos los efectos, es un antiestrógeno casi puro. [6]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | MER-25; NSC-19857 |
Vías de administración | Oral |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 27 H 33 N O 3 |
Masa molar | 419,565 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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MER-25 produce efectos contra la fertilidad en animales y generó interés como posible anticonceptivo hormonal . [3] [4] Sin embargo, el desarrollo clínico se interrumpió debido a su baja potencia y la incidencia de efectos secundarios inaceptables del sistema nervioso central , [3] [4] [7] que incluyen alucinaciones y episodios psicóticos , con dosis más altas. [8] [9] También se describieron efectos secundarios gastrointestinales indeseables . [7] Antes de ser descontinuado, Roy Hertz también administró el fármaco a tres pacientes con cáncer de mama metastásico y se encontró que aliviaba el dolor óseo , presumiblemente debido a la disolución de las metástasis óseas . [10] [8] Este fue el primer estudio de este tipo de su tipo de terapia antiestrógeno para el tratamiento del cáncer de mama y condujo al desarrollo del tamoxifeno de gran éxito para esta indicación una década más tarde. [8] El fármaco también se evaluó con el propósito de inducir la ovulación y como tratamiento de la mastitis crónica y el cáncer de endometrio antes de que se detuviera el desarrollo clínico. [9]
MER-25, un derivado de trifeniletanol simple , [6] [4] está estrechamente relacionado estructuralmente con el grupo de los SERM del trifeniletileno (TPE), que incluye clomifeno y tamoxifeno. [2] El fármaco, un derivado del agente reductor del colesterol triparanol (MER-29) (que a su vez se deriva del estrógeno clorotrianiseno (también conocido como TACE)), [9] [11] se estaba estudiando originalmente en animales en Merrell Dow como tratamiento para la enfermedad de las arterias coronarias . [4] Sus propiedades antiestrógeno se descubrieron por casualidad cuando un joven endocrinólogo investigador de la empresa llamado Leonard Lerner, que trabajaba para estudiar la farmacología de los estrógenos no esteroides, observó la similitud estructural del MER-25 con los derivados estrogénicos de TPE y decidió probar su estrogenicidad. solo para descubrir que bloqueaba los efectos del estrógeno. [4] Posteriormente, Lerner participó en el descubrimiento del clomifeno, el primer derivado de TPE considerablemente antiestrogénico que se caracterizó. [4] La estructura del clomifeno es similar a la de su predecesor, MER-25. [4] [7] El clomifeno es aproximadamente 10 veces más potente que el MER-25. [7]
La afinidad del etamoxitrifetol por el RE de rata es aproximadamente del 0,06% en relación con el estradiol . [12] [13] A modo de comparación, las afinidades del tamoxifeno y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno) por el RE de rata en relación con el estradiol fueron de 1% y 252%, respectivamente. [12] [13]
Antiestrógeno | Dosis | Años) | Tasa de respuesta | Toxicidad |
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Etamoxitrifetol | 500–4,500 mg / día | 1960 | 25% | Episodios psicóticos agudos |
Clomifeno | 100–300 mg / día | 1964-1974 | 34% | Miedo a las cataratas |
Nafoxidina | 180-240 mg / día | 1976 | 31% | Cataratas , ictiosis , fotofobia |
Tamoxifeno | 20 a 40 mg / día | 1971-1973 | 31% | Trombocitopenia transitoria a |
Notas a pie de página: a = "La ventaja particular de este medicamento es la baja incidencia de efectos secundarios molestos (25)". "Los efectos secundarios solían ser triviales (26)". Fuentes: [14] [15] |
Ver también
- Fulvestrant
- Estrobina
- ICI-164384
- Broparestrol
- Raloxifeno
- Nafoxidina
- Dietilestilbestrol
- Stilbestrol
Referencias
- ↑ a b Fischer J, Ganellin CR, Rotella DP (15 de octubre de 2012). Descubrimiento de fármacos de base análoga III . John Wiley e hijos. págs. 5–. ISBN 978-3-527-65110-8.
- ^ a b c d Maximov PY, McDaniel RE, Jordan VC (23 de julio de 2013). Tamoxifeno: Medicina pionera en el cáncer de mama . Springer Science & Business Media. págs. 7–. ISBN 978-3-0348-0664-0.
- ^ a b c Jordan VC (1986). Acción estrógeno / antiestrógeno y terapia contra el cáncer de mama . Prensa de la Universidad de Wisconsin. págs. 28, 154. ISBN 978-0-299-10480-1.
- ^ a b c d e f g h Jordan VC (27 de mayo de 2013). Acción del estrógeno, moduladores selectivos del receptor de estrógeno y salud de la mujer: progreso y promesa . World Scientific. págs. 7, 112. ISBN 978-1-84816-959-3.
- ^ Balthazart J, Ball G (15 de noviembre de 2012). Aromatasa cerebral, estrógenos y comportamiento . OUP USA. págs. 161–. ISBN 978-0-19-984119-6.
- ^ a b Craig JV, Furr BJ (5 de febrero de 2010). Terapia hormonal en cáncer de mama y próstata . Springer Science & Business Media. págs. 4, 161. ISBN 978-1-59259-152-7.
- ^ a b c d Harper MJ (1968). "Control farmacológico de la reproducción en mujeres". Progresos en la investigación de medicamentos / Fortschritte der Arzneimittelforschung / Progrès des recherches pharmaceutiques . Progresos en la investigación de fármacos. Fortschritte der Arzneimittelforschung. Progrès des Recherches Pharmaceutiques . 12 . págs. 47-136. doi : 10.1007 / 978-3-0348-7065-8_2 . ISBN 978-3-0348-7067-2. PMID 4892528 .
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- ^ Howell, Anthony; Jordan, V. Craig (2013). "Terapia antihormonica adyuvante". En Craig, Jordan V. (ed.). Acción del estrógeno, moduladores selectivos del receptor de estrógeno y salud de la mujer: progreso y promesa . World Scientific. págs. 229-254. doi : 10.1142 / 9781848169586_0010 . ISBN 978-1-84816-959-3.