La etisterona , también conocida como etiniltestosterona , pregneninolona y anhidrohidroxiprogesterona y que anteriormente se vendía con las marcas Proluton C y Pranone entre otras, es un medicamento de progestina que se usaba en el tratamiento de trastornos ginecológicos pero que ahora ya no está disponible. [3] [4] [5] Se usó solo y no se formuló en combinación con un estrógeno . [1] [6] El medicamento se toma por vía oral . [4]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Proluton C, Pranone, otros |
Otros nombres | Etiniltestosterona; Etiniltestosterona; Pregneninolona; Anhidrohidroxiprogesterona; Etisteron; Pregnin; Ethindrone |
Vías de administración | Por vía oral , sublingual [1] |
Clase de droga | Progestágeno ; Progestina ; Andrógeno ; Esteroide anabólico |
Código ATC | |
Datos farmacocinéticos | |
Metabolitos | • 5α-Dihidroetisterona [2] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.006.452 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 28 O 2 |
Masa molar | 312,453 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Los efectos secundarios de la etisterona incluyen masculinización, entre otros. [4] [7] [8] La etisterona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de progestágenos como la progesterona . [9] Tiene alguna actividad androgénica y anabólica y ninguna otra actividad hormonal importante . [9] [10] [11] [12] [13]
La etisterona se descubrió en 1938 y se introdujo para uso médico en Alemania en 1939 y en los Estados Unidos en 1945. [14] [15] [16] Fue el segundo progestágeno comercializado, después de la progesterona inyectada en 1934, y fue a la vez el primer progestágeno activo por vía oral y el primer progestágeno en introducirse. [17] [18] [15] La etisterona fue seguida por la progestina noretisterona mejorada, mucho más ampliamente utilizada y conocida en 1957. [19] [20]
Usos médicos
La etisterona se utilizó en el tratamiento de trastornos ginecológicos como menstruación irregular , amenorrea y síndrome premenstrual . [3] [21]
Formas disponibles
La etisterona estaba disponible en forma de tabletas orales y sublinguales de 5, 10 y 25 mg , así como cápsulas orales de 50, 100 y 250 mg . [1] [6] [22] La dosis habitual era de 25 mg, hasta cuatro veces al día. [6]
Efectos secundarios
Según se informa, los efectos secundarios de la etisterona incluyen síntomas de masculinización como acné e hirsutismo, entre otros. [4] [7] [8] Los resultados se mezclan sobre los efectos anabólicos de altas dosis de etisterona. [23]
Farmacología
Farmacodinamia
La etisterona tiene una actividad progestágena débil y una actividad androgénica débil , pero no parece tener actividad estrogénica . [9] [12] [24]
La etisterona es un metabolito activo principal del danazol (2,3-isoxazoltisterona) y se cree que contribuye de manera importante a sus efectos. [24]
Actividad progestágena
La etisterona es un progestágeno o un agonista de los receptores de progesterona . [9] Tiene aproximadamente un 44% de la afinidad de la progesterona por el receptor de progesterona. [25] El medicamento se describe como un progestágeno relativamente débil, de manera similar a su análogo dimetisterona . [26] Su dosis total de transformación endometrial por 10 a 14 días en mujeres es de 200 a 700 mg. [27] [Se necesitan citas adicionales ] La etisterona tiene una potencia aproximadamente 20 veces menor como progestágeno en comparación con la noretisterona . [28] Se dice que tiene un efecto antigonadotrópico mínimo y no suprime la ovulación , lo que ha impedido su uso en la anticoncepción hormonal . [24]
Actividad androgénica
Según la investigación in vitro , la etisterona y la noretisterona son aproximadamente equipotentes en sus valores de CE 50 para la activación del receptor de andrógenos (AR), mientras que, por el contrario, la noretisterona muestra una potencia notablemente mayor en relación con la etisterona en términos de su CE 50 para el receptor de progesterona . [9] Como tal, existe una separación considerable en las proporciones de actividad androgénica y progestágena para la etisterona y la noretisterona. [9] Además, en las dosis más altas en las que se usa para lograr un efecto progestágeno equivalente, la etisterona tiene un efecto más androgénico en comparación con la noretisterona y otras progestinas de 19-nortestosterona . [10] [11] Sin embargo, la actividad androgénica de la etisterona se ha descrito en cualquier caso como débil. [24] Debido a su actividad androgénica, la etisterona se ha asociado con la masculinización de fetos femeninos en mujeres que la tomaron durante el embarazo . [8] Se ha descubierto que el metabolito 5α-reducido de la etisterona, la 5α-dihidroetisterona , muestra una actividad androgénica reducida en relación con la etisterona. [2] Curiosamente, la etisterona mostró actividad antiandrogénica cuando se coadministra con dihidrotestosterona (DHT) en animales, mientras que la 5α-dihidroetisterona no. [2]
Actividad estrogénica
La testosterona se aromatiza en estradiol , y se ha demostrado que la noretisterona , el análogo 19-nortestosterona de la etisterona, se aromatiza de manera similar en etinilestradiol . [29] De acuerdo, se ha encontrado que las dosis altas de noretisterona están asociadas con aumentos marcados en la excreción urinaria de estrógenos (debido al metabolismo en etinilestradiol), así como con altas tasas de efectos secundarios estrogénicos como el agrandamiento de los senos en las mujeres y la ginecomastia en hombres y mejora de los síntomas de la menopausia en mujeres posmenopáusicas. [12] [30] En contraste, la etisterona y otros progestágenos como la progesterona y el caproato de hidroxiprogesterona no aumentan la excreción de estrógenos y no están asociados con efectos estrogénicos, lo que indica que tienen poca o ninguna actividad estrogénica. [12] [13] De manera similar, aunque la etisterona mostró efectos estrogénicos en el útero y la vagina en ratas, se observaron pocos o ningún efecto de este tipo en mujeres tratadas con el medicamento, incluso en dosis muy altas. [31] [32] Como tal, la etisterona no parece compartir la actividad estrogénica de la noretisterona, al menos en los seres humanos. [12] [13] [24] Aparte del etinilestradiol, el 17α-etinil-3α-androstanodiol y el 17α-etinil-3β-androstanodiol pueden ser metabolitos estrogénicos de la etisterona. [33]
Farmacocinética
Absorción
La etisterona es activa tanto por vía oral como sublingual en los seres humanos. [34] Se ha observado una buena biodisponibilidad oral de la etisterona en ratas. [34] El medicamento fue la primera progestina activa por vía oral que se descubrió e introdujo para uso clínico. [34]
Distribución
La etisterona tiene una afinidad relativamente alta por la globulina transportadora de hormonas sexuales , aproximadamente el 14% de la de la dihidrotestosterona y el 49% de la de la testosterona en un estudio. [35]
Metabolismo
En términos de metabolismo , la etisterona no se convierte en pregnanodiol en humanos. [34] Esto indica que no se metaboliza en progesterona . [34] No se ha detectado aromatización de etisterona in vivo , y no se observaron metabolitos estrogénicos in vitro tras la incubación de etisterona en homogeneizados placentarios . [34] Esto sugiere que la etisterona no se puede transformar en etinilestradiol (17α-etinilestradiol). [34] La 5α-dihidroetisterona (5α-dihidro-17α-etiniltestosterona), formada por la 5α-reductasa , es un metabolito activo de la etisterona. [2] El 17α-etinil-3α-androstanodiol y el 17α-etinil-3β-androstanodiol , también formados a través de la 5α-reductasa, así como otras enzimas , también son metabolitos potenciales de la etisterona. [33]
Química
La etisterona es un esteroide androstano sintético derivado de la testosterona y también se conoce por los siguientes sinónimos: [36] [37]
- 17α-etiniltestosterona (o simplemente etiniltestosterona o etiniltestosterona)
- 17α-Etinillandrost-4-en-17β-ol-3-ona
- 17α-Pregn-4-en-20-in-17β-ol-3-one (o simplemente pregneninolona o pregneninolona) [38] [39]
- 20,21-Anhidro-17β-hidroxiprogesterona (o simplemente anhidrohidroxiprogesterona) [40]
Los análogos estrechamente relacionados de etisterona incluyen dimetisterona (6α, 21-dimetiletisterona), noretisterona (19-noretisterona) y danazol (el derivado de etisterona fusionado con anillo de 2,3- d - isoxazol ), así como viniltestosterona , aliltestosterona , metiltestosterona , etiltestosterona y propiltestosterona . Otros análogos de etisterona incluyen etinlandrostenodiol (17α-etinil-5-androstenodiol), etandrostato (17α-etinil-5-androstenodiol 3β-ciclohexilpropionato), 17α-etinil-3α-androstanodiol y 17α-etinil-3β-androstanodiol .
Síntesis
Se han publicado síntesis químicas de etisterona. [34]
Historia
La etisterona fue sintetizada en 1938 por Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg y Arthur Serini en Schering AG en Berlín . [14] Se derivaba de la testosterona a través de la etinilación en la posición C17α y se esperaba que, de manera análoga al estradiol y el etinilestradiol , la etisterona fuera una forma activa de testosterona por vía oral. [41] Sin embargo, la actividad androgénica de la etisterona se atenuó y mostró una actividad progestágena considerable. [41] Como tal, se desarrolló como un progestágeno en su lugar y se introdujo para uso médico en Alemania en 1939 como Proluton C y por Schering en los Estados Unidos en 1945 como Pranone. [15] [16] La etisterona siguió utilizándose hasta el año 2000. [37]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Ethisterone es el nombre genérico del medicamento y su INN , USAN y BAN , mientras que ethistérone es su DCF . [36] [37] [4] También se le conoce como etiniltestosterona , pregneninolona y anhidrohidroxiprogesterona . [36] [37] [4]
Nombres de marca
Ethisterone se ha comercializado bajo una variedad de marcas que incluyen Amenoren, Cycloestrol-AH Progestérone, Duosterone, Estormon, Etherone, Ethisteron, Luteosterone, Lutocyclin, Lutocylol, Lutogynestryl, Menstrogen, Nugestoral, Oophormin Luteum, Ora-Lutin, Orase Ciclo, Prodroxan, Produxan, Progestab, Progesteron lingvalete, Progestoral, Proluton C, Syngestrotabs y Trosinone entre otros. [36] [37] [22] [42]
Disponibilidad
Ethisterone ya estaba disponible en Francia , Alemania , Italia , Japón , Reino Unido y Estados Unidos , entre otros países. [22] Ya no se comercializa y, por lo tanto, ya no está disponible en ningún país. [43]
Referencias
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El descubrimiento de la sustitución de etinilo y la potencia oral condujo (a finales de la década de 1930) a la preparación de etisterona, un derivado activo de la testosterona por vía oral. En 1951, se demostró que la eliminación del carbono 19 de la etisterona para formar noretindrona no destruyó la actividad oral y, lo más importante, cambió el efecto hormonal principal de un andrógeno al de un agente progestacional. En consecuencia, los derivados progestacionales de la testosterona se designaron como 19-nortestosteronas (que denota el carbono 19 faltante).
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La etisterona, el primer progestágeno oralmente eficaz, fue sintetizado por Inhoffen y Hohlweg en 1938. La noretisterona, un progestágeno que todavía se utiliza en todo el mundo, fue sintetizado por Djerassi en 1951. Pero este progestágeno no se utilizó de inmediato y en 1953 Colton descubrió el noretinodrel, utilizado por Pincus en el primer anticonceptivo oral. Posteriormente se sintetizaron otros numerosos progestágenos, por ejemplo, linestrenol y diacetato de etinodiol, que eran, de hecho, hormonas convertidas in vivo en noretisterona. Todos estos progestágenos también fueron capaces de inducir efectos androgénicos cuando se utilizaron dosis altas. En la década de 1960 se sintetizaron progestágenos más potentes, por ejemplo, norgestrel, norgestrienona. Estos progestágenos también fueron más androgénicos.
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