Un estrógeno ( E ) es un tipo de medicamento que se usa con mayor frecuencia en el control de la natalidad hormonal y la terapia hormonal menopáusica , y como parte de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [1] También se pueden usar en el tratamiento de cánceres sensibles a las hormonas como el cáncer de mama y el cáncer de próstata y para varias otras indicaciones. Los estrógenos se utilizan solos o en combinación con progestágenos . [1] Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones.y para su uso por muchas vías de administración diferentes . [1] Los ejemplos de estrógenos incluyen estradiol bioidéntico , estrógenos conjugados naturales , estrógenos esteroides sintéticos como etinilestradiol y estrógenos no esteroides sintéticos como dietilestilbestrol . [1] Los estrógenos son uno de los tres tipos de agonistas de hormonas sexuales , los otros son andrógenos / esteroides anabólicos como la testosterona y progestágenos como la progesterona .
Estrógeno (medicación) | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Usar | Anticoncepción , menopausia , hipogonadismo , mujeres transgénero , cáncer de próstata , cáncer de mama , otros |
Código ATC | G03C |
Objetivo biológico | Receptores de estrógeno ( ERα , ERβ , mER (p. Ej., GPER , otros)) |
enlaces externos | |
Malla | D004967 |
En Wikidata |
Los efectos secundarios de los estrógenos incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , náuseas , retención de líquidos y edema, entre otros. [1] Otros efectos secundarios de los estrógenos incluyen un mayor riesgo de coágulos sanguíneos , enfermedades cardiovasculares y, cuando se combinan con la mayoría de los progestágenos, cáncer de mama . [1] En los hombres, los estrógenos pueden causar desarrollo de los senos , feminización , infertilidad , niveles bajos de testosterona y disfunción sexual, entre otros.
Los estrógenos son agonistas de los receptores de estrógenos , los objetivos biológicos de los estrógenos endógenos como el estradiol . Tienen efectos importantes en muchos tejidos del cuerpo, incluido el sistema reproductor femenino ( útero , vagina y ovarios ), las mamas , los huesos , la grasa , el hígado y el cerebro, entre otros. [1] A diferencia de otros medicamentos como las progestinas y los esteroides anabólicos, los estrógenos no tienen otras actividades hormonales. [1] Los estrógenos también tienen efectos antigonadotrópicos y en dosis suficientemente altas pueden suprimir fuertemente la producción de hormonas sexuales . [1] Los estrógenos median sus efectos anticonceptivos en combinación con las progestinas al inhibir la ovulación .
Los estrógenos se introdujeron por primera vez para uso médico a principios de la década de 1930. Comenzaron a usarse en el control de la natalidad en combinación con progestágenos en la década de 1950. [2] Se ha comercializado una variedad de estrógenos diferentes para uso clínico en humanos o para uso en medicina veterinaria , aunque solo unos pocos de estos se usan ampliamente. [3] [4] [5] [6] [7] Estos medicamentos se pueden agrupar en diferentes tipos según el origen y la estructura química . [1] Los estrógenos están disponibles ampliamente en todo el mundo y se utilizan en la mayoría de los métodos anticonceptivos hormonales y en todos los regímenes de terapia hormonal para la menopausia. [3] [4] [6] [5] [1]
Usos médicos
Control de la natalidad
Los estrógenos tienen efectos anticonceptivos y se utilizan en combinación con progestágenos ( progestágenos sintéticos ) en el control de la natalidad para prevenir el embarazo en las mujeres. Esto se conoce como anticoncepción hormonal combinada . Los efectos anticonceptivos de los estrógenos están mediados por sus efectos antigonadotrópicos y, por tanto, por la inhibición de la ovulación . La mayoría de los anticonceptivos orales combinados contienen etinilestradiol o su profármaco mestranol como componente de estrógeno, pero algunos contienen estradiol o valerato de estradiol. El etinilestradiol se usa generalmente en anticonceptivos orales en lugar del estradiol porque tiene una farmacocinética oral superior (mayor biodisponibilidad y menos variabilidad interindividual ) y controla el sangrado vaginal de manera más efectiva. Esto se debe a su naturaleza sintética y su resistencia al metabolismo en ciertos tejidos como los intestinos , el hígado y el útero en relación con el estradiol. Además de los anticonceptivos orales, otras formas de anticoncepción hormonal combinada incluyen parches anticonceptivos , los anillos vaginales anticonceptivos y anticonceptivos inyectables combinados . Los parches anticonceptivos y los anillos vaginales contienen etinilestradiol como componente de estrógeno, mientras que los anticonceptivos inyectables combinados contienen estradiol o, más típicamente, un éster de estradiol .
Terapia hormonal
Menopausia
Se administra estrógeno y otras hormonas a mujeres posmenopáusicas para prevenir la osteoporosis y tratar los síntomas de la menopausia, como sofocos, sequedad vaginal, incontinencia urinaria de esfuerzo, sensación de frío, mareos, fatiga, irritabilidad y sudoración. Las fracturas de la columna vertebral, la muñeca y las caderas disminuyen en un 50 a 70% y la densidad ósea espinal aumenta en aproximadamente un 5% en las mujeres tratadas con estrógenos dentro de los 3 años posteriores al inicio de la menopausia y durante 5 a 10 años a partir de entonces.
Antes de que se comprendieran bien los peligros específicos de los estrógenos conjugados, la terapia estándar era de 0,625 mg / día de estrógenos conjugados (como Premarin). Sin embargo, existen riesgos asociados con la terapia con estrógenos conjugados. Entre las mujeres posmenopáusicas mayores estudiadas como parte de la Women's Health Initiative (WHI), se encontró que un suplemento de estrógeno conjugado administrado por vía oral estaba asociado con un mayor riesgo de coagulación sanguínea peligrosa . Los estudios de WHI utilizaron un tipo de suplemento de estrógeno, una dosis oral alta de estrógenos conjugados (Premarin solo y con acetato de medroxiprogesterona como Prempro ). [10]
En un estudio realizado por los NIH, no se demostró que los estrógenos esterificados planteen los mismos riesgos para la salud que los estrógenos conjugados. La terapia hormonal para la menopausia tiene efectos favorables sobre los niveles de colesterol sérico y, cuando se inicia inmediatamente después de la menopausia, puede reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares, aunque esta hipótesis aún no se ha probado en ensayos aleatorizados. El estrógeno parece tener un efecto protector sobre la aterosclerosis: reduce el LDL y los triglicéridos, aumenta los niveles de HDL y tiene propiedades de vasodilatación endotelial además de un componente antiinflamatorio.
Se están realizando investigaciones para determinar si los riesgos del uso de suplementos de estrógeno son los mismos para todos los métodos de administración. En particular, los estrógenos aplicados tópicamente pueden tener un espectro diferente de efectos secundarios que cuando se administran por vía oral, [11] y los estrógenos transdérmicos no afectan la coagulación ya que se absorben directamente en la circulación sistémica, evitando el metabolismo de primer paso en el hígado. Por tanto, esta vía de administración se prefiere en mujeres con antecedentes de enfermedad tromboembólica .
El estrógeno también se usa en el tratamiento de la atrofia vaginal, hipoestrogenismo (como resultado de hipogonadismo, ooforectomía o insuficiencia ovárica primaria), amenorrea, dismenorrea y oligomenorrea. Los estrógenos también se pueden utilizar para suprimir la lactancia después del parto.
Los estrógenos sintéticos , como los estrógenos 17α-sustituidos como etinilestradiol y sus ésteres y éteres C3 , mestranol , quinestrol y etinilestradiol sulfonato , y estrógenos no esteroides como los estilbestroles dietilestilbestrol , hexestrol y dienestrol , ya no se utilizan en la terapia hormonal menopáusica, debido a su efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y los riesgos para la salud asociados. [12]
Ruta / formulario | Estrógeno | Bajo | Estándar | Elevado | |||
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Oral | Estradiol | 0,5-1 mg / día | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | |||
Valerato de estradiol | 0,5-1 mg / día | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | ||||
Acetato de estradiol | 0,45 a 0,9 mg / día | 0,9-1,8 mg / día | 1.8-3.6 mg / día | ||||
Estrógenos conjugados | 0,3–0,45 mg / día | 0,625 mg / día | 0,9-1,25 mg / día | ||||
Estrógenos esterificados | 0,3–0,45 mg / día | 0,625 mg / día | 0,9-1,25 mg / día | ||||
Estropipato | 0,75 mg / día | 1,5 mg / día | 3 mg / día | ||||
Estriol | 1-2 mg / día | 2-4 mg / día | 4 a 8 mg / día | ||||
Etinilestradiol a | 2,5 μg / día | 5-15 μg / día | - | ||||
Aerosol nasal | Estradiol | 150 μg / día | 300 μg / día | 600 μg / día | |||
Parche transdérmico | Estradiol | 25 μg / día b | 50 μg / día b | 100 μg / día b | |||
Gel transdérmico | Estradiol | 0,5 mg / día | 1 a 1,5 mg / día | 2-3 mg / día | |||
Vaginal | Estradiol | 25 μg / día | - | - | |||
Estriol | 30 μg / día | 0,5 mg 2 veces / semana | 0,5 mg / día | ||||
Inyección IM o SC | Valerato de estradiol | - | - | 4 mg 1x / 4 semanas | |||
Cipionato de estradiol | 1 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | 3 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | 5 mg 1 vez / 3 a 4 semanas | ||||
Benzoato de estradiol | 0,5 mg 1 vez por semana | 1 mg 1x / semana | 1,5 mg 1x / semana | ||||
Implante SC | Estradiol | 25 mg 1x / 6 meses | 50 mg 1x / 6 meses | 100 mg 1x / 6 meses | |||
Notas al pie: a = Ya no se usa ni se recomienda debido a problemas de salud. b = Como parche único aplicado una o dos veces por semana (usado durante 3-4 días o 7 días), dependiendo de la formulación. Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla. |
Hipogonadismo
Los estrógenos se utilizan junto con los progestágenos para tratar el hipogonadismo y el retraso de la pubertad en las mujeres.
Mujeres transgénero
Los estrógenos se utilizan junto con antiandrógenos y progestágenos como un componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero y otras personas transfemininas . [13] [14] [15]
Cáncer hormonal
Cancer de prostata
Estrógeno de dosis alta terapia con una variedad de estrógenos tales como dietilestilbestrol , etinilestradiol , poliestradiol fosfato , estradiol undecilato , valerato de estradiol , y estradiol ha sido utilizado para tratar el cáncer de próstata en hombres. [16] Es eficaz porque los estrógenos son antiandrógenos funcionales , capaces de suprimir los niveles de testosterona para castrar las concentraciones y disminuir los niveles de testosterona libre al aumentar la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). La terapia con estrógenos en dosis altas se asocia con una mala tolerabilidad y seguridad, a saber, ginecomastia y complicaciones cardiovasculares como la trombosis . [Se necesitan citas adicionales ] Por esta razón, ha sido reemplazado en gran medida por antiandrógenos más nuevos, como los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina y los antiandrógenos no esteroides . Sin embargo, todavía se utiliza a veces en el tratamiento del cáncer de próstata, [16] y se están estudiando estrógenos más nuevos con perfiles atípicos como GTx-758 que tienen perfiles de tolerabilidad mejorados para su posible aplicación en el cáncer de próstata.
Ruta / formulario | Estrógeno | Dosis | |
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Oral | Estradiol | 1 a 2 mg 3 veces al día | |
Estrógenos conjugados | 1,25 a 2,5 mg 3 veces al día | ||
Etinilestradiol | 0,15-3 mg / día | ||
Sulfonato de etinilestradiol | 1-2 mg 1 vez por semana | ||
Dietilestilbestrol | 1-3 mg / día | ||
Dienestrol | 5 mg / día | ||
Hexestrol | 5 mg / día | ||
Fosfestrol | 100 a 480 mg 1 a 3 veces al día | ||
Clorotrianiseno | 12 a 48 mg / día | ||
Quadrosilan | 900 mg / día | ||
Fosfato de estramustina | 140-1400 mg / día | ||
Parche transdérmico | Estradiol | 2-6x 100 μg / día Escrotal: 1x 100 μg / día | |
Inyección IM o SC | Benzoato de estradiol | 1,66 mg 3 veces / semana | |
Dipropionato de estradiol | 5 mg 1x / semana | ||
Valerato de estradiol | 10–40 mg 1 vez / 1–2 semanas | ||
Undecilato de estradiol | 100 mg 1x / 4 semanas | ||
Fosfato de poliestradiol | Solo: 160–320 mg 1x / 4 semanas Con EE oral : 40–80 mg 1x / 4 semanas | ||
Estrona | 2 a 4 mg 2 a 3 veces por semana | ||
Inyección intravenosa | Fosfestrol | 300–1200 mg 1–7 veces / semana | |
Fosfato de estramustina | 240–450 mg / día | ||
Nota: Las dosis no son necesariamente equivalentes. Fuentes: Ver plantilla. |
Cáncer de mama
La terapia con estrógenos en dosis altas con estrógenos sintéticos potentes como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol se utilizó en el pasado en el tratamiento paliativo del cáncer de mama . [17] Su eficacia es aproximadamente equivalente a la de la terapia antiestrógeno con moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) como el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol . [17] El uso de la terapia con estrógenos en dosis altas en el cáncer de mama ha sido reemplazado principalmente por la terapia con antiestrógenos debido al perfil de seguridad mejorado de este último. [17] La terapia con estrógenos en dosis altas fue el estándar de atención para el tratamiento paliativo del cáncer de mama en mujeres hasta fines de la década de 1970 o principios de la de 1980. [18]
Aproximadamente el 80% de los cánceres de mama, una vez establecidos, dependen de los suministros de la hormona estrógeno para crecer: se conocen como cánceres sensibles a las hormonas o con receptores de hormonas positivos. [19] [ cita requerida ] La prevención de las acciones o la producción de estrógeno en el cuerpo es un tratamiento para estos cánceres. [ cita requerida ]
Los cánceres de mama con receptores hormonales positivos se tratan con medicamentos que inhiben la producción o interfieren con la acción del estrógeno en el cuerpo. [20] Esta técnica, en el contexto del tratamiento del cáncer de mama, se conoce de diversas formas como terapia hormonal , terapia hormonal o terapia antiestrógeno (que no debe confundirse con la terapia de reemplazo hormonal). Ciertos alimentos como la soja también pueden suprimir los efectos proliferativos del estrógeno y se utilizan como alternativa a la terapia hormonal. [21]
Ruta / formulario | Estrógeno | Dosis | Ref (s) |
---|---|---|---|
Oral | Estradiol | 10 mg 3x / día Resistente a IA : 2 mg 1-3x / día | [22] [23] [22] [24] |
Valerato de estradiol | Resistente a IA : 2 mg 1-3x / día | [22] [24] | |
Estrógenos conjugados | 10 mg 3 veces / día | [25] [26] [27] [28] | |
Etinilestradiol | 0,5 a 1 mg 3 veces al día | [26] [22] [29] [28] | |
Dietilestilbestrol | 5 mg 3 veces / día | [26] [30] [31] | |
Dienestrol | 5 mg 3 veces / día | [29] [28] [31] | |
Dimestrol | 30 mg / día | [25] [28] [31] | |
Clorotrianiseno | 24 mg / día | [25] [31] | |
Inyección IM o SC | Benzoato de estradiol | 5 mg 2-3 veces / semana | [29] [32] [30] [33] |
Dipropionato de estradiol | 5 mg 2-3 veces / semana | [29] [30] [34] [33] | |
Valerato de estradiol | 30 mg 1x / 2 semanas | [32] | |
Fosfato de poliestradiol | 40-80 mg 1 vez / 4 semanas | [35] [36] | |
Estrona | 5 mg ≥3x / semana | [37] | |
Notas: (1) Solo en mujeres que son al menos 5 años posmenopáusicas . [22] (2) Las dosis no son necesariamente equivalentes. |
Otros usos
Esterilidad
Los estrógenos se pueden utilizar en el tratamiento de la infertilidad en mujeres cuando existe la necesidad de desarrollar una mucosa cervical apta para los espermatozoides o un revestimiento uterino apropiado . [38] [39]
Apoyo durante el embarazo
Los estrógenos como el dietilestilbestrol se usaban anteriormente en dosis altas para ayudar a mantener el embarazo . [40] Sin embargo, investigaciones posteriores mostraron que el dietilestilbestrol es ineficaz y nocivo. [40]
Supresión de la lactancia
Los estrógenos se pueden utilizar para suprimir la lactancia , por ejemplo, en el tratamiento de la congestión mamaria o la galactorrea . [41] Sin embargo, se necesitan dosis altas, la efectividad es incierta y las dosis altas de estrógenos en el período posparto pueden aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos . [42]
Estatura alta
El estrógeno se ha utilizado para inducir la atenuación del crecimiento en niñas altas. [43]
La atenuación del crecimiento inducida por estrógenos se utilizó como parte del controvertido Tratamiento Ashley para evitar que una niña con discapacidad del desarrollo creciera hasta alcanzar el tamaño adulto. [44]
Acromegalia
Se han utilizado estrógenos para tratar la acromegalia . [45] [46] [47] Esto se debe a que inhiben la producción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) inducida por la hormona del crecimiento en el hígado . [45] [46] [47]
Desviación sexual
La terapia con estrógenos en dosis altas se ha utilizado con éxito en el tratamiento de la desviación sexual , como las parafilias en los hombres, pero se ha descubierto que produce muchos efectos secundarios (p. Ej., Ginecomastia , feminización , enfermedades cardiovasculares , coágulos de sangre ), por lo que ya no se recomienda para tales casos. propósitos. [48] Funciona al suprimir los niveles de testosterona, de manera similar a la terapia de progestágeno en dosis altas y la terapia con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (análogos de GnRH). [48] También se han utilizado dosis más bajas de estrógenos en combinación con la terapia de progestágenos en dosis altas para el tratamiento de la desviación sexual en los hombres. [48] De manera similar, la alta incidencia de disfunción sexual se relacionó con la terapia con estrógenos en dosis altas en hombres tratados con ella por cáncer de próstata . [49]
Realce de mamas
Los estrógenos están involucrados en el desarrollo de los senos y pueden usarse como una forma de realce hormonal de los senos para aumentar el tamaño de los senos . [50] [51] [52] [53] [54] Sin embargo, el agrandamiento agudo o temporal de las mamas es un efecto secundario bien conocido de los estrógenos, y los aumentos en el tamaño de las mamas tienden a retroceder después de la interrupción del tratamiento. [50] [52] [53] Aparte de aquellos sin un desarrollo mamario establecido previamente, faltan pruebas de un aumento sostenido del tamaño de los senos con estrógenos. [50] [52] [53]
Depresión
Las pautas publicadas en 2019 y 2020 de la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) y la Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia (EMAS) han revisado el tema de la terapia con estrógenos para los síntomas depresivos en la peri y posmenopausia . [55] [56] Existe alguna evidencia de que los estrógenos son efectivos en el tratamiento de la depresión en mujeres perimenopáusicas. [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] La magnitud del beneficio parece ser similar a la de los antidepresivos clásicos . [55] [56] También existe alguna evidencia de que los estrógenos pueden mejorar el estado de ánimo y el bienestar en mujeres perimenopáusicas no deprimidas. [55] [56] [60] [58] Los estrógenos no parecen ser efectivos en el tratamiento de la depresión en mujeres posmenopáusicas . [55] [56] Esto sugiere que existe una ventana de oportunidad para el tratamiento eficaz de los síntomas depresivos con estrógenos. [55] La investigación sobre la terapia combinada de estrógenos y progestágenos para los síntomas depresivos en la peri y posmenopausia es escasa y no concluyente. [55] [56] Los estrógenos pueden aumentar los beneficios para el estado de ánimo de los antidepresivos en mujeres de mediana edad y mayores. [55] [56] La terapia hormonal para la menopausia no está aprobada actualmente para el tratamiento de los síntomas depresivos en la peri o posmenopausia ni en los Estados Unidos ni en el Reino Unido debido a pruebas insuficientes de efectividad. [55] [56] [60] Se necesitan más investigaciones sobre el tema de la terapia con estrógenos para los síntomas depresivos asociados con la menopausia . [63] [61]
Esquizofrenia
Los estrógenos parecen ser útiles en el tratamiento de la esquizofrenia tanto en mujeres como en hombres. [66] [67] [68] [69]
Acné
La terapia sistémica con estrógenos en dosis adecuadas es eficaz y se ha utilizado para el tratamiento del acné tanto en mujeres como en hombres, pero causa efectos secundarios importantes como feminización y ginecomastia en hombres. [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77]
Formas disponibles
Nombre generico | Clase | Nombre de la marca | Ruta | Intr. |
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Estrógenos conjugados | S / éster [a] | Premarin | PO, IM , TD , V | 1941 |
Dienestrol [b] | NS | Synestrol [c] | correos | 1947 |
Dietilestilbestrol [b] | NS | Stilbestrol [c] | PO, TD, V | 1939 |
Estrógenos esterificados | NS / éster [a] | Estratab | correos | 1970 |
Estetrol [d] | S | Donesta [c] | correos | N / A |
Estradiol | S | Estrace [c] | PO, IM, SC , SL , TD, V | 1935 |
Acetato de estradiol | S / éster | Femring [c] | PO, V | 2001 |
Benzoato de estradiol | S / éster | Progynon B | SOY | 1933 |
Cipionato de estradiol | S / éster | Depo-estradiol | SOY | 1952 |
Enantato de estradiol | S / éster | Deladroxato [c] | SOY | 1970 |
Valerato de estradiol | S / éster | Progynon Depot [c] | PO, IM | 1954 |
Fosfato de estramustina [e] | S / éster | Emcyt [c] | correos | 1970 |
Estriol | S | Theelol [c] | PO, V | 1930 |
Estropipato [b] | S / éster | Ogen | correos | 1968 |
Etinilestradiol | S / alquilo | Estinyl [c] | PO, TD, V | 1943 |
Fosfestrol [b] | NS / éster | Honvan [c] | SOY | 1947 |
Hexestrol [b] | NS | Synestrol [c] | PO, IM | 1940 |
Mestranol [b] | S / alquilo / éter | Enovid [c] | correos | 1957 |
Metilestradiol [b] | S / alquilo | Ginecoside [c] | correos | 1955 |
Fosfato de poliestradiol [b] | S / éster | Estradurina | SOY | 1957 |
Prasterona [f] | Prohormona | Intrarosa [c] | PO, IM, V | 1970 |
Zeranol [g] | NS | Ralgro [c] | correos | 1970 |
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Los estrógenos que se han comercializado vienen en dos tipos principales, estrógenos esteroides y estrógenos no esteroides . [1] [78]
Estrógenos esteroides
El estradiol , la estrona y el estriol han sido aprobados como fármacos y se utilizan con fines médicos. [1] Estetrol se encuentra actualmente en desarrollo para indicaciones médicas, pero aún no ha sido aprobado en ningún país. [79] Una variedad de sintéticos ésteres de estrógeno , tales como valerato de estradiol , cipionato de estradiol , estradiol de etilo , benzoato de estradiol , estradiol undecilato , y fosfato de poliestradiol , se utilizan clínicamente. [1] Los compuestos mencionados anteriormente se comportan como profármacos para el estradiol y son mucho más duraderos en comparación cuando se administran por inyección intramuscular o subcutánea. [1] Los ésteres de estrona y estriol también existen y se utilizan o se han utilizado en la medicina clínica, por ejemplo, sulfato de estrona (p. Ej., Como estropipato ), succinato de estriol y glucurónido de estriol (como Emmenin y Progynon ). [1]
El etinilestradiol es un análogo sintético más potente del estradiol que se usa ampliamente en los anticonceptivos hormonales . [1] Otros derivados sintéticos del estradiol relacionados con el etinilestradiol que se utilizan clínicamente incluyen mestranol , quinestrol , etinilestradiol sulfonato , moxestrol y metillestradiol . Los estrógenos conjugados (nombre de marca Premarin), un producto de estrógeno elaborado a partir de la orina de yeguas preñadas y comúnmente utilizado en la terapia hormonal menopáusica, es una mezcla de estrógenos naturales que incluyen sulfato de estrona y estrógenos equinos como el sulfato de equilina y el sulfato de 17β-dihidroequilina . [1] Un producto relacionado y muy similar a los estrógenos conjugados, que se diferencia de él solo en la composición, son los estrógenos esterificados . [1]
La testosterona , la prasterona (dehidroepiandrosterona; DHEA), la boldenona (δ 1 -testosterona) y la nandrolona (19-nortestosterona) son andrógenos / esteroides anabólicos (AAS) de origen natural que forman estradiol como metabolito activo en pequeñas cantidades y pueden producir efectos estrogénicos. más notablemente ginecomastia en hombres en dosis suficientemente altas. [80] De manera similar, varios AAS sintéticos, que incluyen metiltestosterona , metandienona , normendrona y norethandrolona , producen metilestradiol o etiltradiol como metabolito activo en pequeñas cantidades y también pueden producir efectos estrogénicos. [80] Unos progestinas, específicamente la 19-nortestosterona derivados de noretisterona , noretynodrel , y tibolona , metabolizar en estrógenos (por ejemplo, etinilestradiol) y puede producir efectos estrogénicos también. [1] [81]
Estrógenos no esteroides
El dietilestilbestrol es un estrógeno no esteroideo que ya no se usa con fines médicos. Es miembro del grupo stilbestrol . Otros estrógenos de estilbestrol que se han utilizado clínicamente incluyen benzestrol , dienestrol , acetato de dienestrol , dipropionato de dietilestilbestrol , fosfestrol , hexestrol y dipropionato de methestrol . El clorotrianiseno , metallenestril y doisynoestrol son estrógenos no esteroides estructuralmente distintos de los estilbestroles que también se han utilizado clínicamente. Si bien se usaban ampliamente en el pasado, los estrógenos no esteroides en su mayoría se han descontinuado y ahora rara vez o nunca se usan con fines médicos.
Contraindicaciones
Los estrógenos tienen varias contraindicaciones . [82] [83] [84] [85] Un ejemplo son los antecedentes de tromboembolismo (coágulos de sangre). [82] [83] [84] [85]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes de los estrógenos en general incluyen sensibilidad en los senos , agrandamiento de los senos , dolor de cabeza , náuseas , retención de líquidos y edema . En las mujeres, los estrógenos pueden causar además sangrado vaginal , secreción vaginal y anovulación , mientras que en los hombres, los estrógenos pueden causar adicionalmente ginecomastia ( desarrollo de los senos masculinos ), feminización , desmasculinización , disfunción sexual ( disminución de la libido y disfunción eréctil ), hipogonadismo , atrofia testicular , e infertilidad .
Los estrógenos pueden o pueden aumentar el riesgo de problemas poco frecuentes o raros pero potencialmente graves, como hiperplasia de endometrio , cáncer de endometrio , complicaciones cardiovasculares (p. Ej., Coágulos de sangre , accidente cerebrovascular , ataque cardíaco ), hepatotoxicidad colestásica , enfermedad de la vesícula biliar (p. Ej., Cálculos biliares ), hiperprolactinemia , prolactinoma y demencia . Estos efectos adversos son moderados por el uso concomitante de un progestágeno , el tipo de progestágeno utilizado y la dosis y vía de estrógeno utilizado.
Aproximadamente la mitad de las mujeres con epilepsia que menstrúan tienen un umbral convulsivo reducido alrededor de la ovulación , probablemente debido a los niveles elevados de estrógeno en ese momento. Esto da como resultado un mayor riesgo de convulsiones en estas mujeres.
Evento adverso grave | Estradiol 6 mg / día (n = 34) | Estradiol 30 mg / día (n = 32) | ||
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norte | % | norte | % | |
Náuseas / vómitos | 0 | 0.0 | 5 | 15,6 |
Hiponatremia | 1 | 2.9 | 5 | 15,6 |
Derrame pleural | 0 | 0.0 | 4 | 12,5 |
Dolor | 6 | 17,6 | 4 | 12,5 |
Trombosis / embolia | 1 | 2.9 | 1 | 3.1 |
Isquemia cerebral | 1 | 2.9 | 0 | 0.0 |
Infección | 2 | 5.9 | 3 | 9.4 |
Hipercalcemia | 0 | 0.0 | 2 | 6.3 |
Otro | 6 | 17,6 | 10 | 31,3 |
Resumen: Efectos secundarios en un pequeño estudio de fase 2 de mujeres con cáncer de mama metastásico aleatorizadas para recibir 6 o 30 mg / día de estradiol oral como terapia. "La tasa de eventos adversos (≥ grado 3) en el grupo de 30 mg (11/32 [34%]; intervalo de confianza [IC] del 95%, 23% -47%) fue mayor que en el grupo de 6 mg (4 / 34 [18%]; IC del 95%, 5% -22%; p = 0,03). Las tasas de beneficio clínico fueron 9 de 32 (28%; IC del 95%, 18% -41%) en el grupo de 30 mg y 10 de 34 (29%; IC del 95%, 19% -42%) en el grupo de 6 mg ". Fuentes: Ver plantilla. |
Efectos a largo plazo
Hiperplasia y cáncer de endometrio
La terapia con estrógenos sin oposición estimula el crecimiento del endometrio y se asocia con un riesgo drásticamente mayor de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio en mujeres posmenopáusicas. [86] El riesgo de hiperplasia endometrial aumenta considerablemente a los 6 meses de tratamiento ( OR = 5,4) y aumenta aún más después de 36 meses de tratamiento ( OR = 16,0). [86] Esto eventualmente puede progresar a cáncer de endometrio, y el riesgo de cáncer de endometrio aumenta de manera similar con la duración del tratamiento (menos de un año, RR = 1,4; muchos años (p. Ej., Más de 10 años), RR = 15,0). [86] El riesgo de cáncer de endometrio también permanece significativamente elevado muchos años después de suspender la terapia con estrógenos sin oposición, incluso después de 15 años o más ( RR = 5,8). [86]
Los progestágenos previenen los efectos de los estrógenos en el endometrio. [86] Como resultado, pueden bloquear por completo el aumento en el riesgo de hiperplasia endometrial causado por la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas, e incluso pueden disminuirlo por debajo de la línea de base ( OR = 0.3 con terapia continua con estrógeno-progestágeno). [86] La terapia continua con estrógeno-progestágeno es más protectora que la terapia secuencial, y una duración más prolongada del tratamiento con terapia continua también es más protectora. [86] El aumento en el riesgo de cáncer de endometrio disminuye de manera similar con la terapia continua con estrógenos y progestágenos ( RR = 0,2 a 0,7). [86] Por estas razones, los progestágenos siempre se usan junto con los estrógenos en mujeres que tienen úteros intactos. [86]
Eventos cardiovasculares
Los estrógenos afectan la síntesis de proteínas hepáticas y, por lo tanto, influyen en el sistema cardiovascular . [1] Se ha descubierto que afectan la producción de una variedad de factores de coagulación y fibrinolíticos , incluido el aumento del factor IX , el factor von Willebrand , el complejo trombina-antitrombina (TAT), el fragmento 1 + 2 y el dímero D y la disminución del fibrinógeno . factor VII , antitrombina , proteína S , proteína C , activador del plasminógeno tisular (t-PA) e inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). [1] Aunque esto es cierto para el estrógeno oral, se ha encontrado que el estradiol transdérmico solo reduce el PAI-1 y la proteína S, y en menor medida que el estrógeno oral. [1] Debido a sus efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas, el estrógeno oral es un procoagulante y se ha descubierto que aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), incluso de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). [1] Por el contrario, los anticonceptivos orales modernos no están asociados con un aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio (ataque cardíaco) en mujeres premenopáusicas sanas no fumadoras de cualquier edad, excepto en aquellas con hipertensión (presión arterial alta). [87] [88] Sin embargo, se ha encontrado un aumento pequeño pero significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular, aunque no de infarto de miocardio, en mujeres menopáusicas que toman terapia de reemplazo hormonal. [89] También se relacionó un aumento en el riesgo de accidente cerebrovascular con los anticonceptivos orales de dosis alta más antiguos que ya no se usan. [90]
La terapia hormonal para la menopausia con dosis de reemplazo de estrógenos y progestágenos se ha asociado con un riesgo significativamente mayor de eventos cardiovasculares como TEV. [91] [92] Sin embargo, se ha encontrado que dichos riesgos varían según el tipo de estrógeno y la vía de administración. [91] [92] El riesgo de TEV aumenta aproximadamente el doble en las mujeres que toman estrógenos orales para la terapia hormonal menopáusica. [91] [92] Sin embargo, la investigación clínica hasta la fecha generalmente no ha distinguido entre los estrógenos conjugados y el estradiol. [92] Esto es importante porque se ha descubierto que los estrógenos conjugados son más resistentes al metabolismo hepático que el estradiol y aumentan los factores de coagulación en mayor medida. [1] Sólo unos pocos estudios clínicos han comparado los estrógenos conjugados orales y el estradiol oral. [92] Se encontró que los estrógenos conjugados orales poseen un riesgo significativamente mayor de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares que el estradiol oral ( OR = 2,08) y los estrógenos esterificados orales ( OR = 1,78). [92] [93] [94] Sin embargo, en otro estudio, se encontró que el aumento en el riesgo de TEV con 0.625 mg / día de estrógenos conjugados orales más acetato de medroxiprogesterona y 1 o 2 mg / día de estradiol oral más acetato de noretisterona era equivalente ( RR = 4.0 y 3.9, respectivamente). [95] [96] Otros estudios han encontrado que el estradiol oral está asociado con un aumento en el riesgo de TEV de manera similar ( RR = 3,5 en uno, OR = 3,54 en el primer año de uso en otro). [92] [97] Hasta el momento, no hay ensayos controlados aleatorios que comparen estrógenos conjugados orales y estradiol oral en términos de riesgos tromboembólicos y cardiovasculares que permitan conclusiones inequívocas, y se necesita investigación adicional para aclarar este tema. [92] [91] En contraste con los estrógenos orales como grupo, no se ha encontrado que el estradiol transdérmico en dosis típicas de reemplazo de la menopausia aumente el riesgo de TEV u otros eventos cardiovasculares. [91] [89] [92]
Tanto las píldoras anticonceptivas combinadas (que contienen etinilestradiol y una progestina) como el embarazo se asocian con un aumento de aproximadamente 4 veces en el riesgo de TEV, y el aumento del riesgo es ligeramente mayor con la última ( OR = 4,03 y 4,24, respectivamente). [98] El riesgo de TEV durante el período posparto es cinco veces mayor que durante el embarazo. [98] Otra investigación ha encontrado que la tasa de TEV es de 1 a 5 en 10,000 mujeres-año en mujeres que no están embarazadas o que toman una píldora anticonceptiva, de 3 a 9 en 10,000 mujeres-año en mujeres que usan un método anticonceptivo. píldora, de 5 a 20 de cada 10,000 mujeres-año en mujeres embarazadas, y de 40 a 65 de cada 10,000 mujeres-año en mujeres posparto. [99] Para las píldoras anticonceptivas, se informó que el riesgo de TEV con dosis altas de etinilestradiol (> 50 μg, p. Ej., 100 a 150 μg) es aproximadamente el doble que con dosis bajas de etinilestradiol (p. Ej., 20 a 50 μg). [87] Como tal, las dosis altas de etinilestradiol ya no se usan en los anticonceptivos orales combinados, y todos los anticonceptivos orales combinados modernos contienen 50 μg de etinilestradiol o menos. [100] [101] El riesgo absoluto de TEV durante el embarazo es de aproximadamente 0,5 a 2 de cada 1000 (0,125%). [102]
Además del tipo de estrógeno y la vía de administración, el riesgo de TEV con el estrógeno oral también está moderado por otros factores, incluido el uso concomitante de un progestágeno, la dosis, la edad y el tabaquismo . [103] [96] Se encontró que la combinación de estrógeno oral y un progestágeno duplica el riesgo de TEV en comparación con el estrógeno oral solo ( RR = 2.05 para la monoterapia con estrógeno y RR = 2.02 para la terapia combinada de estrógeno-progestágeno en comparación). [103] Sin embargo, aunque esto es cierto para la mayoría de los progestágenos, no parece haber un aumento en el riesgo de TEV en relación con el estrógeno oral solo con la adición de progesterona oral o la progestina didrogesterona atípica . [103] [104] [105] La dosis de estrógeno oral parece ser importante para el riesgo de TEV, ya que 1 mg / día de estradiol oral aumentó la incidencia de TEV en 2,2 veces, mientras que 2 mg / día de estradiol oral aumentó la incidencia de TEV en 4,5 veces (ambos en combinación con acetato de noretisterona). [96] El riesgo de TEV y otras complicaciones cardiovasculares con la terapia oral con estrógenos y progestágenos aumenta drásticamente con la edad. [103] En el brazo de estrógenos conjugados orales y acetato de medroxiprogesterona del WHI, los riesgos de TEV estratificados por edad fueron los siguientes: 50 a 59 años, RR = 2,27; 60 a 69 años, RR = 4,28; y 70 a 79 años, RR = 7,46. [103] Por el contrario, en el grupo de monoterapia con estrógenos conjugados orales del WHI, el riesgo de TEV aumentó de manera similar con la edad, pero fue mucho menor: 50 a 59 años, RR = 1,22; 60 a 69 años, RR = 1,3; y de 70 a 79 años, RR = 1,44. [103] Además de la terapia hormonal para la menopausia, se ha encontrado que la mortalidad cardiovascular aumenta considerablemente con la edad en mujeres que toman anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol y en mujeres embarazadas. [106] [107] Además, se ha encontrado que fumar aumenta exponencialmente la mortalidad cardiovascular junto con el uso de anticonceptivos orales combinados y la edad avanzada. [106] [107] Mientras que el riesgo de muerte cardiovascular es de 0,06 por 100.000 en mujeres de 15 a 34 años que toman un anticonceptivo oral combinado y no fuman, esto aumenta 50 veces a 3,0 por 100.000 en mujeres que tienen entre 35 y 44 años, están tomando un anticonceptivo oral combinado y no fuman. [106] [107] Además, en las mujeres que fuman, el riesgo de muerte cardiovascular en estos dos grupos aumenta a 1,73 por 100.000 (29 veces más en relación con los no fumadores) y 19,4 por 100.000 (6,5 veces más en relación con no fumadores), respectivamente. [106] [107]
Aunque los estrógenos influyen en la producción hepática de factores coagulantes y fibrinolíticos y aumentan el riesgo de TEV y, en ocasiones, de accidente cerebrovascular, también influyen en la síntesis hepática de lípidos sanguíneos y pueden tener efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular. [1] Con el estradiol oral, aumentan los triglicéridos circulantes , el colesterol HDL , la apolipoproteína A1 y la apolipoproteína A2 , y disminuyen el colesterol total , el colesterol LDL , la apolipoproteína B y la lipoproteína (a) . [1] El estradiol transdérmico tiene efectos menos pronunciados sobre estas proteínas y, a diferencia del estradiol oral, reduce los triglicéridos. [1] A través de estos efectos, tanto los estrógenos orales como los transdérmicos pueden proteger contra la aterosclerosis y la enfermedad coronaria en mujeres menopáusicas con endotelio arterial intacto sin lesiones graves . [1]
Aproximadamente el 95% del estradiol ingerido por vía oral se inactiva durante el metabolismo de primer paso. [88] No obstante, los niveles de estradiol en el hígado con la administración oral son suprafisiológicos y aproximadamente de 4 a 5 veces más altos que en la circulación debido al primer paso. [1] [108] Esto no ocurre con las vías parenterales de estradiol, como la transdérmica, vaginal o inyectable. [1] A diferencia del estradiol, el etinilestradiol es mucho más resistente al metabolismo hepático, con una biodisponibilidad oral media de aproximadamente 45%, [109] y la vía transdérmica tiene un impacto similar en la síntesis de proteínas hepáticas que la vía oral. [110] Los estrógenos conjugados también son más resistentes al metabolismo hepático que el estradiol y también muestran efectos desproporcionados sobre la producción de proteínas hepáticas, aunque no en la misma magnitud que el etinilestradiol. [1] Se considera que estas diferencias son responsables del mayor riesgo de eventos cardiovasculares con etinilestradiol y estrógenos conjugados en comparación con el estradiol. [1]
Los estrógenos sintéticos orales en dosis altas, como el dietilestilbestrol y el etinilestradiol, se asocian con tasas bastante altas de complicaciones cardiovasculares graves. [111] [112] El dietilestilbestrol se relacionó con un riesgo de hasta 35% de toxicidad cardiovascular y muerte y una incidencia de 15% de TEV en hombres tratados con él por cáncer de próstata. [111] [112] En contraste con los estrógenos sintéticos orales, no se ha encontrado que el fosfato de poliestradiol y el estradiol transdérmico en dosis altas aumenten el riesgo de mortalidad cardiovascular o tromboembolismo en hombres con cáncer de próstata, aunque aumentó significativamente la morbilidad cardiovascular (debido principalmente a una Se ha observado un aumento de eventos cardíacos isquémicos no mortales y descompensación cardíaca ) con poliestradiol fosfato. [112] [113] [114]
Globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) niveles indican exposición estrogénica hepática y pueden ser un marcador sustituto para la coagulación y el riesgo de TEV con la terapia con estrógenos, aunque este tema ha sido debatido. [115] [116] [117] Los niveles de SHBG con píldoras anticonceptivas que contienen diferentes progestágenos aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel , de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno , de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest y de 4 a 5 veces con acetato de ciproterona . [115] Asimismo, se ha descubierto que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos aumentan los niveles de SHBG en 2,5 y 3,5 veces, respectivamente. [115] Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol (> 50 μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. [118] Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho más bajos con el estradiol, especialmente cuando se usa por vía parenteral. [119] [120] [121] [122] [123] Se ha descubierto que la terapia de fosfato de poliestradiol parenteral en dosis altas aumenta los niveles de SHBG aproximadamente 1,5 veces. [122]
Tipo | Ruta | Medicamentos | Odds ratio ( IC del 95% ) |
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Terapia hormonal menopáusica | Oral | Estradiol solo ≤ 1 mg / día > 1 mg / día | 1,27 (1,16-1,39) * 1,22 (1,09-1,37) * 1,35 (1,18-1,55) * |
Estrógenos conjugados solos ≤0,625 mg / día > 0,625 mg / día | 1,49 (1,39–1,60) * 1,40 (1,28–1,53) * 1,71 (1,51–1,93) * | ||
Estradiol / acetato de medroxiprogesterona | 1,44 (1,09–1,89) * | ||
Estradiol / didrogesterona ≤1 mg / día E2 > 1 mg / día E2 | 1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90) | ||
Estradiol / noretisterona ≤1 mg / día E2 > 1 mg / día E2 | 1,68 (1,57–1,80) * 1,38 (1,23–1,56) * 1,84 (1,69–2,00) * | ||
Estradiol / norgestrel o estradiol / drospirenona | 1,42 (1,00–2,03) | ||
Estrógenos conjugados / acetato de medroxiprogesterona | 2,10 (1,92-2,31) * | ||
Estrógenos conjugados / norgestrel ≤0,625 mg / día CEE > 0,625 mg / día CEE | 1,73 (1,57–1,91) * 1,53 (1,36–1,72) * 2,38 (1,99–2,85) * | ||
Tibolona sola | 1,02 (0,90-1,15) | ||
Raloxifeno solo | 1,49 (1,24–1,79) * | ||
Transdérmico | Estradiol solo ≤50 μg / día > 50 μg / día | 0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24) | |
Estradiol / progestágeno | 0,88 (0,73–1,01) | ||
Vaginal | Estradiol solo | 0,84 (0,73–0,97) | |
Estrógenos conjugados solos | 1,04 (0,76–1,43) | ||
Anticonceptivos combinados | Oral | Etinilestradiol / noretisterona | 2,56 (2,15–3,06) * |
Etinilestradiol / levonorgestrel | 2,38 (2,18-2,59) * | ||
Etinilestradiol / norgestimato | 2,53 (2,17–2,96) * | ||
Etinilestradiol / desogestrel | 4,28 (3,66–5,01) * | ||
Etinilestradiol / gestodeno | 3,64 (3,00–4,43) * | ||
Etinilestradiol / drospirenona | 4,12 (3,43–4,96) * | ||
Etinilestradiol / acetato de ciproterona | 4,27 (3,57–5,11) * | ||
Notas: (1) Estudios de casos y controles anidados (2015, 2019) basados en datos de las bases de datos QResearch y Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) No se incluyó la progesterona bioidéntica , pero se sabe que no está asociada con ningún riesgo adicional en relación con el estrógeno solo. Notas al pie: * = Estadísticamente significativo ( p <0.01). Fuentes : Ver plantilla. |
Incidencia absoluta de primer TEV por 10,000 personas-año durante el embarazo y el período posparto | ||||||||
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Datos suecos A | Datos suecos B | Datos ingleses | Datos daneses | |||||
Periodo de tiempo | norte | Tasa (IC del 95%) | norte | Tasa (IC del 95%) | norte | Tasa (IC del 95%) | norte | Tasa (IC del 95%) |
Embarazo externo | 1105 | 4,2 (4,0–4,4) | 1015 | 3,8 (?) | 1480 | 3,2 (3,0–3,3) | 2895 | 3,6 (3,4–3,7) |
Anteparto | 995 | 20,5 (19,2-21,8) | 690 | 14,2 (13,2-15,3) | 156 | 9,9 (8,5-11,6) | 491 | 10,7 (9,7-11,6) |
Trimestre 1 | 207 | 13,6 (11,8-15,5) | 172 | 11,3 (9,7-13,1) | 23 | 4,6 (3,1–7,0) | 61 | 4,1 (3,2–5,2) |
Trimestre 2 | 275 | 17,4 (15,4-19,6) | 178 | 11,2 (9,7-13,0) | 30 | 5,8 (4,1–8,3) | 75 | 5,7 (4,6–7,2) |
Trimestre 3 | 513 | 29,2 (26,8–31,9) | 340 | 19,4 (17,4-21,6) | 103 | 18,2 (15,0-22,1) | 355 | 19,7 (17,7-21,9) |
Alrededor de la entrega | 115 | 154,6 (128,8-185,6) | 79 | 106,1 (85,1-132,3) | 34 | 142,8 (102,0–199,8) | - | |
Posparto | 649 | 42,3 (39,2–45,7) | 509 | 33,1 (30,4–36,1) | 135 | 27,4 (23,1–32,4) | 218 | 17,5 (15,3-20,0) |
Posparto temprano | 584 | 75,4 (69,6–81,8) | 460 | 59,3 (54,1–65,0) | 177 | 46,8 (39,1–56,1) | 199 | 30,4 (26,4–35,0) |
Posparto tardío | sesenta y cinco | 8,5 (7,0-10,9) | 49 | 6,4 (4,9–8,5) | 18 | 7,3 (4,6-11,6) | 319 | 3,2 (1,9–5,0) |
Razones de tasas de incidencia (TIR) de la primera TEV durante el embarazo y el período posparto | ||||||||
Datos suecos A | Datos suecos B | Datos ingleses | Datos daneses | |||||
Periodo de tiempo | TIR * (IC del 95%) | TIR * (IC del 95%) | TIR (IC del 95%) † | TIR (IC del 95%) † | ||||
Embarazo externo | Referencia (es decir, 1,00) | |||||||
Anteparto | 5,08 (4,66–5,54) | 3,80 (3,44–4,19) | 3,10 (2,63–3,66) | 2,95 (2,68–3,25) | ||||
Trimestre 1 | 3,42 (2,95–3,98) | 3,04 (2,58–3,56) | 1,46 (0,96-2,20) | 1,12 (0,86–1,45) | ||||
Trimestre 2 | 4,31 (3,78–4,93) | 3,01 (2,56–3,53) | 1,82 (1,27-2,62) | 1,58 (1,24-1,99) | ||||
Trimestre 3 | 7,14 (6,43–7,94) | 5,12 (4,53–5,80) | 5,69 (4,66–6,95) | 5,48 (4,89–6,12) | ||||
Alrededor de la entrega | 37,5 (30,9–44,45) | 27,97 (22,24–35,17) | 44,5 (31,68–62,54) | - | ||||
Posparto | 10,21 (9,27-11,25) | 8,72 (7,83–9,70) | 8.54 (7.16–10.19) | 4,85 (4,21–5,57) | ||||
Posparto temprano | 19,27 (16,53-20,21) | 15,62 (14,00-17,45) | 14,61 (12,10-17,67) | 8,44 (7,27–9,75) | ||||
Posparto tardío | 2,06 (1,60–2,64) | 1,69 (1,26-2,25) | 2,29 (1,44–3,65) | 0,89 (0,53–1,39) | ||||
Notas: Datos suecos A = Uso de cualquier código para TEV independientemente de la confirmación. Datos suecos B = Utilizando solo TEV confirmado por algoritmo. Posparto temprano = Primeras 6 semanas después del parto. Posparto tardío = Más de 6 semanas después del parto. * = Ajustado por edad y año calendario. † = Razón no ajustada calculada en base a los datos proporcionados. Fuente: [124] |
Cáncer de mama
Los estrógenos son responsables del desarrollo de las mamas y, en relación con esto, están fuertemente implicados en el desarrollo del cáncer de mama . [125] [126] Además, los estrógenos estimulan el crecimiento y aceleran la progresión del cáncer de mama ER positivo . [127] [128] De acuerdo, los antiestrógenos como el modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) tamoxifeno , el antagonista de ER fulvestrant y los inhibidores de aromatasa (IA) anastrozol y exemestano son todos efectivos en el tratamiento del cáncer de mama ER positivo. [129] [130] [131] Los antiestrógenos también son eficaces en la prevención del cáncer de mama. [132] [133] [134] Paradójicamente, la terapia con estrógenos en dosis altas también es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama y tiene aproximadamente el mismo grado de efectividad que la terapia con antiestrógenos, aunque se usa con mucha menos frecuencia debido a los efectos adversos. [135] [136] La utilidad de la terapia con estrógenos en dosis altas en el tratamiento del cáncer de mama ER positivo se atribuye a un efecto bimodal en el que las concentraciones altas de estrógenos indican a las células del cáncer de mama que experimenten apoptosis , en contraste con concentraciones más bajas de estrógenos. que estimulan su crecimiento. [135] [136]
Una revisión sistemática de 2017 y un metanálisis de 14 estudios evaluaron el riesgo de cáncer de mama en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas tratadas con estrógenos para los síntomas de la menopausia. [137] Descubrieron que el tratamiento con estradiol solo no se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama ( OR = 0,90 en ECA y OR = 1,11 en estudios observacionales ). [137] Esto estaba de acuerdo con un análisis previo del tratamiento con estrógenos solos con estradiol o estrógenos conjugados que, de manera similar, no encontró un aumento del riesgo ( RR = 0,99). [137] Además, otro estudio encontró que el riesgo de cáncer de mama con estradiol y estrógenos conjugados no fue significativamente diferente ( RR = 1,15 para estrógenos conjugados versus estradiol). [137] Estos hallazgos son paradójicos porque está bien establecido que la ooforectomía en mujeres premenopáusicas y la terapia antiestrógeno en mujeres posmenopáusicas reducen considerablemente el riesgo de cáncer de mama ( RR = 0,208 a 0,708 para la quimioprevención con antiestrógenos en mujeres posmenopáusicas). [132] [133] [134] Sin embargo, hay indicios de que puede haber un efecto de techo tal que después de cierto umbral de concentración baja (p. Ej., Aproximadamente 10,2 pg / ml de estradiol), los estrógenos adicionales por sí solos pueden no aumentar aún más el riesgo del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. [138] También hay indicios de que las fluctuaciones en los niveles de estrógeno a lo largo del ciclo menstrual normal en mujeres premenopáusicas pueden ser importantes para el riesgo de cáncer de mama. [139]
A diferencia de la terapia con estrógenos solos, el tratamiento combinado de estrógenos y progestágenos, aunque depende del progestágeno utilizado, se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama. [137] [140] El aumento del riesgo depende de la duración del tratamiento; más de cinco años ( OR = 2,43) tienen un riesgo significativamente mayor que menos de cinco años ( OR = 1,49). [137] Además, el tratamiento secuencial de estrógeno-progestágeno ( OR = 1,76) se relaciona con un aumento de riesgo menor que el tratamiento continuo ( OR = 2,90), que tiene un riesgo comparativamente mucho mayor. [137] El aumento del riesgo también difiere según el progestágeno específico utilizado. [137] El tratamiento con estradiol más acetato de medroxiprogesterona ( OR = 1,19), acetato de noretisterona ( OR = 1,44), levonorgestrel ( OR = 1,47) o un subgrupo de progestágenos mixtos ( OR = 1,99) se relacionaron con un mayor riesgo. [137] En una revisión anterior, se encontró que el aumento en el riesgo de cáncer de mama no era significativamente diferente entre estos tres progestágenos. [137] Por el contrario, no hay un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama con progesterona bioidéntica ( OR = 1,00) o con la progestina didrogesterona atípica ( OR = 1,10). [137] De acuerdo, otro estudio encontró de manera similar que el riesgo de cáncer de mama no aumentó significativamente con estrógeno-progesterona ( RR = 1,00) o estrógeno-didrogesterona ( RR = 1,16), sino que aumentó para el estrógeno combinado con otras progestinas ( RR = 1,69). [86] Estas progestinas incluyen acetato de clormadinona , acetato de ciproterona , medrogestona , acetato de medroxiprogesterona , nomegestrol de etilo , acetato de noretisterona , y promegestona , con las asociaciones para el riesgo de cáncer de mama no difieren significativamente entre los diferentes progestinas en este grupo. [86]
A diferencia de las mujeres cisgénero, el cáncer de mama es extremadamente raro en hombres y mujeres transgénero tratados con estrógenos y / o progestágenos, y la ginecomastia o el desarrollo de las mamas en estas personas no parece estar asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama. [141] [142] [143] [144] Asimismo, el cáncer de mama nunca se ha informado en mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos , que de manera similar tienen un genotipo masculino (46, XY), a pesar de que estas mujeres tienen bien -senos desarrollados. [145] [146] Se desconocen las razones de estas diferencias. Sin embargo, el riesgo dramáticamente aumentado de cáncer de mama (de 20 a 58 veces) en los hombres con síndrome de Klinefelter , que tienen una especie de híbrido de genotipo masculino y femenino (47, XXY), sugiere que puede tener que ver con los cromosomas sexuales . [144] [147] [148]
Terapia | <5 años | 5-14 años | 15+ años | |||
---|---|---|---|---|---|---|
Casos | RR ( IC del 95%) | Casos | RR ( IC del 95%) | Casos | RR ( IC del 95%) | |
Estrógeno solo | 1259 | 1,18 (1,10-1,26) | 4869 | 1,33 (1,28-1,37) | 2183 | 1,58 (1,51–1,67) |
Por estrógeno | ||||||
Estrógenos conjugados | 481 | 1,22 (1,09-1,35) | 1910 | 1,32 (1,25-1,39) | 1179 | 1,68 (1,57–1,80) |
Estradiol | 346 | 1,20 (1,05–1,36) | 1580 | 1,38 (1,30–1,46) | 435 | 1,78 (1,58-1,99) |
Estropipato (sulfato de estrona) | 9 | 1,45 (0,67–3,15) | 50 | 1,09 (0,79-1,51) | 28 | 1,53 (1,01–2,33) |
Estriol | 15 | 1,21 (0,68–2,14) | 44 | 1,24 (0,89–1,73) | 9 | 1,41 (0,67–2,93) |
Otros estrógenos | 15 | 0,98 (0,46–2,09) | 21 | 0,98 (0,58–1,66) | 5 | 0,77 (0,27–2,21) |
Por ruta | ||||||
Estrógenos orales | - | - | 3633 | 1,33 (1,27–1,38) | - | - |
Estrógenos transdérmicos | - | - | 919 | 1,35 (1,25-1,46) | - | - |
Estrógenos vaginales | - | - | 437 | 1,09 (0,97–1,23) | - | - |
Estrógeno y progestágeno | 2419 | 1,58 (1,51–1,67) | 8319 | 2.08 (2.02–2.15) | 1424 | 2,51 (2,34–2,68) |
Por progestágeno | ||||||
(Levo) norgestrel | 343 | 1,70 (1,49–1,94) | 1735 | 2,12 (1,99–2,25) | 219 | 2,69 (2,27–3,18) |
Acetato de noretisterona | 650 | 1,61 (1,46–1,77) | 2642 | 2,20 (2,09-2,32) | 420 | 2,97 (2,60–3,39) |
Acetato de medroxiprogesterona | 714 | 1,64 (1,50–1,79) | 2012 | 2,07 (1,96–2,19) | 411 | 2,71 (2,39–3,07) |
Didrogesterona | sesenta y cinco | 1,21 (0,90–1,61) | 162 | 1,41 (1,17–1,71) | 26 | 2,23 (1,32–3,76) |
Progesterona | 11 | 0,91 (0,47–1,78) | 38 | 2,05 (1,38–3,06) | 1 | - |
Promegestona | 12 | 1,68 (0,85–3,31) | 19 | 2,06 (1,19-3,56) | 0 | - |
Acetato de nomegestrol | 8 | 1,60 (0,70–3,64) | 14 | 1,38 (0,75-2,53) | 0 | - |
Otros progestágenos | 12 | 1,70 (0,86–3,38) | 19 | 1,79 (1,05–3,05) | 0 | - |
Por frecuencia de progestágeno | ||||||
Continuo | - | - | 3948 | 2,30 (2,21–2,40) | - | - |
Intermitente | - | - | 3467 | 1,93 (1,84–2,01) | - | - |
Progestágeno solo | 98 | 1,37 (1,08–1,74) | 107 | 1,39 (1,11–1,75) | 30 | 2,10 (1,35–3,27) |
Por progestágeno | ||||||
Acetato de medroxiprogesterona | 28 | 1,68 (1,06–2,66) | 18 | 1,16 (0,68–1,98) | 7 | 3,42 (1,26–9,30) |
Acetato de noretisterona | 13 | 1,58 (0,77–3,24) | 24 | 1,55 (0,88–2,74) | 6 | 3,33 (0,81-13,8) |
Didrogesterona | 3 | 2,30 (0,49-10,9) | 11 | 3,31 (1,39–7,84) | 0 | - |
Otros progestágenos | 8 | 2,83 (1,04–7,68) | 5 | 1,47 (0,47–4,56) | 1 | - |
Diverso | ||||||
Tibolona | - | - | 680 | 1,57 (1,43–1,72) | - | - |
Notas: Metanálisis de la evidencia epidemiológica mundial sobre la terapia hormonal menopáusica y el riesgo de cáncer de mama por el Grupo Colaborativo sobre Factores Hormonales en el Cáncer de Mama (CGHFBC). Riesgos relativos completamente ajustados para las usuarias actuales versus las que nunca han usado la terapia hormonal menopáusica Fuente : Ver plantilla. |
Estudio | Terapia | Razón de riesgo ( IC del 95% ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) | Estrógeno solo | 1,1 (0,8-1,6) |
Estrógeno más progesterona Estrógeno transdérmico Estrógeno oral | 0,9 (0,7-1,2) 0,9 (0,7-1,2) Sin eventos | |
Estrógeno más progestina Estrógeno transdérmico Estrógeno oral | 1,4 (1,2–1,7) 1,4 (1,2–1,7) 1,5 (1,1–1,9) | |
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Estrógeno oral solo | 1,32 (0,76–2,29) |
El estrógeno oral más progestágeno progesterona Dydrogesterone medrogestona clormadinona acetato de ciproterona acetato promegestona Nomegestrol acetato de acetato de noretisterona acetato de medroxiprogesterona | No analizado a 0,77 (0,36–1,62) 2,74 (1,42–5,29) 2,02 (1,00–4,06) 2,57 (1,81–3,65) 1,62 (0,94–2,82) 1,10 (0,55–2,21) 2,11 (1,56–2,86) 1,48 (1,02–2,16 ) | |
Estrógeno transdérmico solo | 1,28 (0,98–1,69) | |
Transdérmica estrógeno más progestógeno progesterona Dydrogesterone medrogestona clormadinona acetato de ciproterona acetato promegestona Nomegestrol acetato de acetato de noretisterona acetato de medroxiprogesterona | 1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) No analizado a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) No analizado a No analizado a | |
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Estrógeno solo | 1,17 (0,99–1,38) |
Estrógeno más progesterona o didrogesterona | 1,22 (1,11-1,35) | |
Estrógeno más progestina | 1,87 (1,71-2,04) | |
CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) | Estrógeno solo | 1,19 (0,69-2,04) |
Estrógeno más progestágeno Progesterona Progestinas Derivados de progesterona Derivados de testosterona | 1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) | |
Notas al pie: a = No analizado, menos de 5 casos. Fuentes : Ver plantilla. |
Estudio | Terapia | Razón de riesgo ( IC del 95% ) |
---|---|---|
E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) a | Estrógeno transdérmico más progesterona <2 años 2-4 años ≥4 años | 0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0) |
Estrógeno transdérmico más progestina <2 años 2-4 años ≥4 años | 1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) | |
Estrógeno oral más progestina <2 años 2-4 años ≥4 años | 1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2) | |
E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Estrógeno más progesterona <2 años 2-4 años 4-6 años ≥6 años | 0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67) |
Estrógeno más didrogesterona <2 años 2-4 años 4-6 años ≥6 años | 0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86) | |
Estrógeno más otros progestágenos <2 años 2-4 años 4-6 años ≥6 años | 1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35) | |
E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Estrógenos más progesterona o didrogesterona <5 años ≥5 años | 1,13 (0,99-1,29) 1,31 (1,15-1,48) |
Estrógeno más otros progestágenos <5 años ≥5 años | 1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26) | |
Notas al pie: a = No se analizó el estrógeno oral más progesterona porque hubo un número bajo de mujeres que usaron esta terapia. Fuentes : Ver plantilla. |
Hepatotoxicidad colestásica
Los estrógenos, junto con la progesterona, rara vez pueden causar hepatotoxicidad colestásica , particularmente en concentraciones muy altas. [149] [150] [151] Esto se observa en la colestasis intrahepática del embarazo , que ocurre en 0,4 a 15% de los embarazos (muy variable según el país). [152] [153] [154] [155]
Enfermedad de la vesícula
La terapia con estrógenos se ha asociado con la enfermedad de la vesícula biliar , incluido el riesgo de formación de cálculos biliares . [156] [157] [158] [159] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2017 encontraron que la terapia hormonal para la menopausia aumentó significativamente el riesgo de cálculos biliares ( RR = 1,79) mientras que los anticonceptivos orales no aumentaron significativamente el riesgo ( RR = 1,19) . [159] Aparecen lodos biliares en 5 a 30% de las mujeres durante el embarazo, y los cálculos biliares definitivos que persisten después del parto se establecen en aproximadamente 5%. [160]
Sobredosis
Los estrógenos son relativamente seguros en caso de sobredosis y los síntomas se manifiestan principalmente como feminización reversible.
Interacciones
Los inductores de las enzimas del citocromo P450 como la carbamazepina y la fenitoína pueden acelerar el metabolismo de los estrógenos y, por lo tanto, disminuir su biodisponibilidad y niveles circulantes. Los inhibidores de tales enzimas pueden tener el efecto contrario y pueden aumentar los niveles de estrógeno y la biodisponibilidad.
Farmacología
Farmacodinamia
Los estrógenos actúan como agonistas selectivos de los receptores de estrógenos (ER), ERα y ERβ . También pueden unirse y activar los receptores de estrógeno de membrana (mER) como el GPER . Los estrógenos no tienen actividad fuera del objetivo en otros receptores de hormonas esteroides , como los receptores de andrógenos , progesterona , glucocorticoides o mineralocorticoides , ni tienen actividad neurosteroide al interactuar con receptores de neurotransmisores , a diferencia de varios progestágenos y algunos otros esteroides. Administrado por inyección subcutánea en ratones, el estradiol es aproximadamente 10 veces más potente que la estrona y aproximadamente 100 veces más potente que el estriol. [161]
Los estrógenos tienen efectos antigonadotrópicos en concentraciones suficientemente altas a través de la activación del RE y, por lo tanto, pueden suprimir el eje hipotalámico-pituitario-gonadal . Esto es causado por retroalimentación negativa , lo que resulta en una supresión de la secreción y una disminución de los niveles circulantes de la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Los efectos antigonadotrópicos de los estrógenos interfieren con la fertilidad y la producción de hormonas sexuales gonadales . Son responsables de los efectos anticonceptivos hormonales de los estrógenos. Además, permiten que los estrógenos actúen como antiandrógenos funcionales al suprimir la producción de testosterona gonadal. En dosis suficientemente altas, los estrógenos pueden suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración en los hombres. [162]
Los estrógenos difieren significativamente en sus propiedades farmacológicas. [1] [163] [164] Por ejemplo, debido a las diferencias estructurales y las diferencias que las acompañan en el metabolismo , los estrógenos difieren entre sí en su selectividad tisular ; los estrógenos sintéticos como el etinilestradiol y el dietilestilbestrol no se inactivan tan eficazmente como el estradiol en tejidos como el hígado y el útero y, como resultado, tienen efectos desproporcionados en estos tejidos. [1] Esto puede resultar en problemas como un riesgo relativamente mayor de tromboembolismo . [1]
Farmacodinámica in vitro
Ligando | Otros nombres | Afinidades de unión relativas (RBA,%) a | Afinidades de unión absolutos (K i , nM) una | Acción | ||
---|---|---|---|---|---|---|
ERα | ERβ | ERα | ERβ | |||
Estradiol | E2; 17β-estradiol | 100 | 100 | 0,115 (0,04-0,24) | 0,15 (0,10–2,08) | Estrógeno |
Estrona | E1; 17-cetoestradiol | 16,39 (0,7–60) | 6,5 (1,36–52) | 0,445 (0,3–1,01) | 1,75 (0,35–9,24) | Estrógeno |
Estriol | E3; 16α-OH-17β-E2 | 12,65 (4,03–56) | 26 (14,0–44,6) | 0,45 (0,35–1,4) | 0,7 (0,63-0,7) | Estrógeno |
Estetrol | E4; 15α, 16α-Di-OH-17β-E2 | 4.0 | 3,0 | 4.9 | 19 | Estrógeno |
Alfatradiol | 17α-estradiol | 20,5 (7–80,1) | 8.195 (2–42) | 0,2–0,52 | 0,43-1,2 | Metabolito |
16-Epiestriol | 16β-hidroxi-17β-estradiol | 7.795 (4.94–63) | 50 | ? | ? | Metabolito |
17-Epiestriol | 16α-hidroxi-17α-estradiol | 55,45 (29-103) | 79–80 | ? | ? | Metabolito |
16,17-Epiestriol | 16β-hidroxi-17α-estradiol | 1.0 | 13 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestradiol | 2-OH-E2 | 22 (7-81) | 11–35 | 2.5 | 1.3 | Metabolito |
2-metoxiestradiol | 2-MeO-E2 | 0,0027–2,0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-hidroxiestradiol | 4-OH-E2 | 13 (8–70) | 7-56 | 1.0 | 1,9 | Metabolito |
4-metoxiestradiol | 4-MeO-E2 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestrona | 2-OH-E1 | 2.0–4.0 | 0,2-0,4 | ? | ? | Metabolito |
2-metoxiestrona | 2-MeO-E1 | <0,001– <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
4-hidroxiestrona | 4-OH-E1 | 1.0–2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-metoxiestrona | 4-MeO-E1 | <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
16α-hidroxiestrona | 16 \ alpha-OH-E1; 17-cetoestriol | 2.0–6.5 | 35 | ? | ? | Metabolito |
2-hidroxiestriol | 2-OH-E3 | 2.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
4-metoxiestriol | 4-MeO-E3 | 1.0 | 1.0 | ? | ? | Metabolito |
Sulfato de estradiol | E2S; 3-sulfato de estradiol | <1 | <1 | ? | ? | Metabolito |
Disulfato de estradiol | 3,17β-disulfato de estradiol | 0,0004 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 3-glucurónido | E2-3G | 0,0079 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 17β-glucurónido | E2-17G | 0,0015 | ? | ? | ? | Metabolito |
Estradiol 3-gluc. 17β-sulfato | E2-3G-17S | 0,0001 | ? | ? | ? | Metabolito |
Sulfato de estrona | E1S; 3-sulfato de estrona | <1 | <1 | > 10 | > 10 | Metabolito |
Benzoato de estradiol | EB; 3-benzoato de estradiol | 10 | ? | ? | ? | Estrógeno |
17β-benzoato de estradiol | E2-17B | 11,3 | 32,6 | ? | ? | Estrógeno |
Éter metílico de estrona | Estrona 3-metil éter | 0,145 | ? | ? | ? | Estrógeno |
ent -Estradiol | 1-estradiol | 1,31-12,34 | 9.44–80.07 | ? | ? | Estrógeno |
Equilin | 7-deshidroestrona | 13 (4,0-28,9) | 13.0–49 | 0,79 | 0,36 | Estrógeno |
Equilenin | 6,8-Didehidroestrona | 2.0-15 | 7.0-20 | 0,64 | 0,62 | Estrógeno |
17β-dihidroequilina | 7-deshidro-17β-estradiol | 7,9-113 | 7,9-108 | 0,09 | 0,17 | Estrógeno |
17α-dihidroequilina | 7-deshidro-17α-estradiol | 18,6 (18–41) | 14–32 | 0,24 | 0,57 | Estrógeno |
17β-dihidroequilenina | 6,8-Didehidro-17β-estradiol | 35–68 | 90-100 | 0,15 | 0,20 | Estrógeno |
17α-Dihidroequilenina | 6,8-Didehidro-17α-estradiol | 20 | 49 | 0,50 | 0,37 | Estrógeno |
Δ 8 -estradiol | 8,9-Dehidro-17β-estradiol | 68 | 72 | 0,15 | 0,25 | Estrógeno |
Δ 8 -estrona | 8,9-deshidroestrona | 19 | 32 | 0,52 | 0,57 | Estrógeno |
Etinilestradiol | EE; 17α-Etinil-17β-E2 | 120,9 (68,8–480) | 44,4 (2,0-144) | 0.02–0.05 | 0,29-0,81 | Estrógeno |
Mestranol | EE 3-metil éter | ? | 2.5 | ? | ? | Estrógeno |
Moxestrol | RU-2858; 11β-metoxi-EE | 35–43 | 5-20 | 0,5 | 2.6 | Estrógeno |
Metilestradiol | 17α-metil-17β-estradiol | 70 | 44 | ? | ? | Estrógeno |
Dietilestilbestrol | DES; Stilbestrol | 129,5 (89,1–468) | 219,63 (61,2-295) | 0,04 | 0,05 | Estrógeno |
Hexestrol | Dihidrodietilestilbestrol | 153,6 (31-302) | 60–234 | 0,06 | 0,06 | Estrógeno |
Dienestrol | Deshidroestilbestrol | 37 (20,4-223) | 56–404 | 0,05 | 0,03 | Estrógeno |
Benzestrol (B2) | - | 114 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Clorotrianiseno | TACE | 1,74 | ? | 15.30 | ? | Estrógeno |
Trifeniletileno | TPE | 0,074 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Trifenilbromoetileno | TPBE | 2,69 | ? | ? | ? | Estrógeno |
Tamoxifeno | ICI-46,474 | 3 (0,1–47) | 3,33 (0,28–6) | 3.4–9.69 | 2.5 | SERM |
Afimoxifeno | 4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT | 100,1 (1,7-257) | 10 (0,98–339) | 2,3 (0,1–3,61) | 0,04–4,8 | SERM |
Toremifeno | 4-clorotamoxifeno; 4-CT | ? | ? | 7.14–20.3 | 15,4 | SERM |
Clomifeno | MRL-41 | 25 (19,2–37,2) | 12 | 0,9 | 1.2 | SERM |
Ciclofenil | F-6066; Sexovid | 151-152 | 243 | ? | ? | SERM |
Nafoxidina | U-11.000A | 30,9–44 | dieciséis | 0,3 | 0,8 | SERM |
Raloxifeno | - | 41,2 (7,8–69) | 5,34 (0,54–16) | 0,188-0,52 | 20,2 | SERM |
Arzoxifeno | LY-353,381 | ? | ? | 0,179 | ? | SERM |
Lasofoxifeno | CP-336,156 | 10.2-166 | 19,0 | 0,229 | ? | SERM |
Ormeloxifeno | Centchroman | ? | ? | 0.313 | ? | SERM |
Levormeloxifeno | 6720-CDRI; NNC-460 020 | 1,55 | 1,88 | ? | ? | SERM |
Ospemifeno | Deaminohidroxitoremifeno | 0,82–2,63 | 0,59-1,22 | ? | ? | SERM |
Bazedoxifeno | - | ? | ? | 0.053 | ? | SERM |
Etacstil | GW-5638 | 4.30 | 11,5 | ? | ? | SERM |
ICI-164,384 | - | 63,5 (3,70–97,7) | 166 | 0,2 | 0,08 | Antiestrógeno |
Fulvestrant | ICI-182,780 | 43,5 (9,4–325) | 21,65 (2,05–40,5) | 0,42 | 1.3 | Antiestrógeno |
Propilpirazoltriol | PPT | 49 (10,0–89,1) | 0,12 | 0,40 | 92,8 | Agonista ERα |
16α-LE2 | 16α-lactona-17β-estradiol | 14.6–57 | 0,089 | 0,27 | 131 | Agonista ERα |
16α-Yodo-E2 | 16α-yodo-17β-estradiol | 30,2 | 2.30 | ? | ? | Agonista ERα |
Metilpiperidinopirazol | MPP | 11 | 0,05 | ? | ? | Antagonista de ERα |
Diarilpropionitrilo | DPN | 0,12-0,25 | 6.6-18 | 32,4 | 1,7 | Agonista de ERβ |
8β-VE2 | 8β-vinil-17β-estradiol | 0,35 | 22.0–83 | 12,9 | 0,50 | Agonista de ERβ |
Prinaberel | ERB-041; WAY-202,041 | 0,27 | 67–72 | ? | ? | Agonista de ERβ |
ERB-196 | WAY-202,196 | ? | 180 | ? | ? | Agonista de ERβ |
Erteberel | SERBA-1; LY-500,307 | ? | ? | 2,68 | 0,19 | Agonista de ERβ |
SERBA-2 | - | ? | ? | 14,5 | 1,54 | Agonista de ERβ |
Coumestrol | - | 9.225 (0.0117–94) | 64,125 (0,41–185) | 0,14–80,0 | 0.07–27.0 | Xenoestrógeno |
Genisteína | - | 0,445 (0,0012–16) | 33,42 (0,86–87) | 2.6-126 | 0,3-12,8 | Xenoestrógeno |
Equol | - | 0,2–0,287 | 0,85 (0,10–2,85) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Daidzein | - | 0,07 (0,0018–9,3) | 0,7865 (0,04–17,1) | 2.0 | 85,3 | Xenoestrógeno |
Biochanina A | - | 0,04 (0,022-0,15) | 0,6225 (0,010-1,2) | 174 | 8,9 | Xenoestrógeno |
Kaempferol | - | 0,07 (0,029-0,10) | 2,2 (0,002–3,00) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Naringenin | - | 0,0054 (<0,001–0,01) | 0,15 (0,11–0,33) | ? | ? | Xenoestrógeno |
8-prenilnaringenina | 8-PN | 4.4 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Quercetina | - | <0,001–0,01 | 0,002-0,040 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Ipriflavona | - | <0,01 | <0,01 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Miroestrol | - | 0,39 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Desoximiroestrol | - | 2.0 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
β-sitosterol | - | <0,001–0,0875 | <0,001–0,016 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Resveratrol | - | <0,001–0,0032 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
α-zearalenol | - | 48 (13–52,5) | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
β-zearalenol | - | 0,6 (0,032-13) | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Zeranol | α-zearalanol | 48-111 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Taleranol | β-zearalanol | 16 (13-17,8) | 14 | 0,8 | 0,9 | Xenoestrógeno |
Zearalenona | ZEN | 7,68 (2,04-28) | 9,45 (2,43–31,5) | ? | ? | Xenoestrógeno |
Zearalanona | ZAN | 0,51 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
El bisfenol A | BPA | 0.0315 (0.008–1.0) | 0,135 (0,002–4,23) | 195 | 35 | Xenoestrógeno |
Endosulfán | EDS | <0,001– <0,01 | <0,01 | ? | ? | Xenoestrógeno |
Kepone | Clordecona | 0,0069-0,2 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
o, p ' -DDT | - | 0,0073-0,4 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
p, p ' -DDT | - | 0,03 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Metoxicloro | p, p ' -Dimetoxi-DDT | 0.01 (<0.001–0.02) | 0.01–0.13 | ? | ? | Xenoestrógeno |
HPTE | Hidroxicloro; p, p ' -OH-DDT | 1.2–1.7 | ? | ? | ? | Xenoestrógeno |
Testosterona | T; 4-Androstenolona | <0,0001– <0,01 | <0,002–0,040 | > 5000 | > 5000 | Andrógino |
Dihidrotestosterona | DHT; 5α-Androstanolona | 0.01 (<0.001–0.05) | 0,0059-0,17 | 221–> 5000 | 73–1688 | Andrógino |
Nandrolona | 19-Nortestosterona; 19-NT | 0,01 | 0,23 | 765 | 53 | Andrógino |
Dehidroepiandrosterona | DHEA; Prasterona | 0.038 (<0.001–0.04) | 0.019-0.07 | 245-1053 | 163–515 | Andrógino |
5-androstenediol | A5; Androstenediol | 6 | 17 | 3.6 | 0,9 | Andrógino |
4-androstenediol | - | 0,5 | 0,6 | 23 | 19 | Andrógino |
4-androstenediona | A4; Androstenediona | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
3α-androstanodiol | 3α-Adiol | 0,07 | 0,3 | 260 | 48 | Andrógino |
3β-androstanodiol | 3β-adiol | 3 | 7 | 6 | 2 | Andrógino |
Androstanediona | 5α-androstanodiona | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
Etiocolanediona | 5β-androstanodiona | <0,01 | <0,01 | > 10000 | > 10000 | Andrógino |
Metiltestosterona | 17α-metiltestosterona | <0,0001 | ? | ? | ? | Andrógino |
Etinil-3α-androstanodiol | 17α-etinil-3α-adiol | 4.0 | <0,07 | ? | ? | Estrógeno |
Etinil-3β-androstanodiol | 17α-etinil-3β-adiol | 50 | 5,6 | ? | ? | Estrógeno |
Progesterona | P4; 4-pregnenodiona | <0,001-0,6 | <0,001–0,010 | ? | ? | Progestágeno |
Noretisterona | NETO; 17α-Etinil-19-NT | 0,085 (0,0015– <0,1) | 0,1 (0,01-0,3) | 152 | 1084 | Progestágeno |
Noretinodrel | 5 (10) -Noretisterona | 0,5 (0,3-0,7) | <0,1-0,22 | 14 | 53 | Progestágeno |
Tibolona | 7α-metilnoretinodrel | 0,5 (0,45–2,0) | 0,2-0,076 | ? | ? | Progestágeno |
Δ 4 -Tibolona | 7α-metilnoretisterona | 0,069– <0,1 | 0,027– <0,1 | ? | ? | Progestágeno |
3α-hidroxitibolona | - | 2,5 (1,06–5,0) | 0,6-0,8 | ? | ? | Progestágeno |
3β-hidroxitibolona | - | 1,6 (0,75–1,9) | 0.070-0.1 | ? | ? | Progestágeno |
Notas al pie: a = (1) Los valores de afinidad de enlace tienen el formato "mediana (rango)" (# (# - #)), "rango" (# - #) o "valor" (#) según los valores disponibles . Los conjuntos completos de valores dentro de los rangos se pueden encontrar en el código Wiki. (2) Las afinidades de unión se determinaron mediante estudios de desplazamiento en una variedad de sistemas in vitro con estradiol marcado y proteínas ERα y ERβ humanas (excepto los valores de ERβ de Kuiper et al. (1997), que son ERβ de rata). Fuentes: consulte la página de la plantilla. |
Estrógeno | Afinidades de unión relativas (%) | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
ER | Arkansas | PR | GRAMO | SEÑOR | SHBG | CBG | |
Estradiol | 100 | 7,9 | 2.6 | 0,6 | 0,13 | 8,7-12 | <0,1 |
Benzoato de estradiol | ? | ? | ? | ? | ? | <0,1–0,16 | <0,1 |
Valerato de estradiol | 2 | ? | ? | ? | ? | ? | ? |
Estrona | 11–35 | <1 | <1 | <1 | <1 | 2,7 | <0,1 |
Sulfato de estrona | 2 | 2 | ? | ? | ? | ? | ? |
Estriol | 10-15 | <1 | <1 | <1 | <1 | <0,1 | <0,1 |
Equilin | 40 | ? | ? | ? | ? | ? | 0 |
Alfatradiol | 15 | <1 | <1 | <1 | <1 | ? | ? |
Epiestriol | 20 | <1 | <1 | <1 | <1 | ? | ? |
Etinilestradiol | 100-112 | 1-3 | 15-25 | 1-3 | <1 | 0,18 | <0,1 |
Mestranol | 1 | ? | ? | ? | ? | <0,1 | <0,1 |
Metilestradiol | 67 | 1-3 | 3–25 | 1-3 | <1 | ? | ? |
Moxestrol | 12 | <0,1 | 0,8 | 3.2 | <0,1 | <0,2 | <0,1 |
Dietilestilbestrol | ? | ? | ? | ? | ? | <0,1 | <0,1 |
Notas: Los ligandos de referencia (100%) fueron progesterona para PR , testosterona para AR , estradiol para RE , dexametasona para GR , aldosterona para MR , dihidrotestosterona para SHBG y cortisol para CBG . Fuentes: Ver plantilla. |
Estrógeno | Otros nombres | RBA (%) a | REP (%) b | |||
---|---|---|---|---|---|---|
ER | ERα | ERβ | ||||
Estradiol | E2 | 100 | 100 | 100 | ||
3-sulfato de estradiol | E2S; E2-3S | ? | 0,02 | 0,04 | ||
Estradiol 3-glucurónido | E2-3G | ? | 0,02 | 0,09 | ||
Estradiol 17β-glucurónido | E2-17G | ? | 0,002 | 0,0002 | ||
Benzoato de estradiol | EB; 3-benzoato de estradiol | 10 | 1.1 | 0,52 | ||
17β-acetato de estradiol | E2-17A | 31–45 | 24 | ? | ||
Diacetato de estradiol | EDA; 3,17β-diacetato de estradiol | ? | 0,79 | ? | ||
Propionato de estradiol | EP; 17β-propionato de estradiol | 19-26 | 2.6 | ? | ||
Valerato de estradiol | EV; 17β-valerato de estradiol | 2-11 | 0,04-21 | ? | ||
Cipionato de estradiol | CE; 17β-cipionato de estradiol | ? C | 4.0 | ? | ||
Palmitato de estradiol | 17β-palmitato de estradiol | 0 | ? | ? | ||
Estearato de estradiol | 17β-estearato de estradiol | 0 | ? | ? | ||
Estrona | E1; 17-cetoestradiol | 11 | 5.3–38 | 14 | ||
Sulfato de estrona | E1S; 3-sulfato de estrona | 2 | 0,004 | 0,002 | ||
Glucurónido de estrona | E1G; Estrona 3-glucurónido | ? | <0,001 | 0,0006 | ||
Etinilestradiol | EE; 17α-etinilestradiol | 100 | 17–150 | 129 | ||
Mestranol | EE 3-metil éter | 1 | 1.3–8.2 | 0,16 | ||
Quinestrol | EE 3-ciclopentil éter | ? | 0,37 | ? | ||
Notas a pie de página: a = Las afinidades de unión relativas (RBA) se determinaron mediante el desplazamiento in vitro del estradiol marcado de los receptores de estrógeno (RE) generalmente del citosol uterino de roedores . Los ésteres de estrógeno se hidrolizan de forma variable en estrógenos en estos sistemas (longitud de cadena de éster más corta -> mayor velocidad de hidrólisis) y los ER RBA de los ésteres disminuyen fuertemente cuando se evita la hidrólisis. b = Las potencias estrogénicas relativas (REP) se calcularon a partir de concentraciones efectivas medias máximas (CE 50 ) que se determinaron mediante ensayos de producción in vitro de β-galactosidasa (β-gal) y proteína verde fluorescente (GFP) en levaduras que expresan REα y ERβ humano . Tanto las células de mamíferos como las levaduras tienen la capacidad de hidrolizar los ésteres de estrógenos. c = Las afinidades del cipionato de estradiol por los RE son similares a las del valerato de estradiol y el benzoato de estradiol ( figura ). Fuentes: consulte la página de la plantilla. |
Farmacodinámica in vivo
Estrógeno | ER RBA (%) | Peso uterino (%) | Uterotrofia | Niveles de LH (%) | SHBG RBA (%) |
---|---|---|---|---|---|
Control | - | 100 | - | 100 | - |
Estradiol | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12-19 | 100 |
Estrona | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
Estriol | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8-18 | 3 |
Estetrol | 0,5 ± 0,2 | ? | Inactivo | ? | 1 |
17α-estradiol | 4,2 ± 0,8 | ? | ? | ? | ? |
2-hidroxiestradiol | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + b | 31–61 | 28 |
2-metoxiestradiol | 0,05 ± 0,04 | 101 | Inactivo | ? | 130 |
4-hidroxiestradiol | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
4-metoxiestradiol | 1,3 ± 0,2 | 260 | ++ | ? | 9 |
4-fluoroestradiol a | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
2-hidroxiestrona | 1,9 ± 0,8 | 130 ± 9 | Inactivo | 110-142 | 8 |
2-metoxiestrona | 0,01 ± 0,00 | 103 ± 7 | Inactivo | 95-100 | 120 |
4-hidroxiestrona | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
4-metoxiestrona | 0,13 ± 0,04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
16α-hidroxiestrona | 2,8 ± 1,0 | 552 ± 42 | +++ | 7-24 | <0,5 |
2-hidroxiestriol | 0,9 ± 0,3 | 302 | + b | ? | ? |
2-metoxiestriol | 0,01 ± 0,00 | ? | Inactivo | ? | 4 |
Notas: Los valores son la media ± DE o rango. ER RBA = afinidad de unión relativa a los receptores de estrógeno del citosol uterino de rata . Peso uterino = Cambio porcentual en el peso húmedo uterino de ratas ovariectomizadas después de 72 horas con la administración continua de 1 μg / hora mediante bombas osmóticas implantadas subcutáneamente . Niveles de LH = niveles de hormona luteinizante en relación con el valor inicial de ratas ovariectomizadas después de 24 a 72 horas de administración continua mediante implante subcutáneo. Notas al pie: a = sintético (es decir, no endógeno ). b = Efecto uterotrófico atípico que se estabiliza en 48 horas (la uterotrofia de estradiol continúa linealmente hasta 72 horas). Fuentes: Ver plantilla. |
Compuesto | Dosis para usos específicos (mg generalmente) [a] | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
ETD [b] | EPD [b] | MSD [b] | MSD [c] | OID [c] | TSD [c] | ||
Estradiol (sin micrones) | 30 | ≥120–300 | 120 | 6 | - | - | |
Estradiol (micronizado) | 6-12 | 60–80 | 14–42 | 1-2 | > 5 | > 8 | |
Valerato de estradiol | 6-12 | 60–80 | 14–42 | 1-2 | - | > 8 | |
Benzoato de estradiol | - | 60-140 | - | - | - | - | |
Estriol | ≥20 | 120-150 [d] | 28-126 | 1–6 | > 5 | - | |
Succinato de estriol | - | 140-150 [d] | 28-126 | 2-6 | - | - | |
Sulfato de estrona | 12 | 60 | 42 | 2 | - | - | |
Estrógenos conjugados | 5-12 | 60–80 | 8.4-25 | 0,625-1,25 | > 3,75 | 7.5 | |
Etinilestradiol | 200 μg | 1-2 | 280 μg | 20–40 μg | 100 μg | 100 μg | |
Mestranol | 300 μg | 1,5–3,0 | 300–600 μg | 25-30 μg | > 80 μg | - | |
Quinestrol | 300 μg | 2-4 | 500 μg | 25–50 μg | - | - | |
Metilestradiol | - | 2 | - | - | - | - | |
Dietilestilbestrol | 2.5 | 20-30 | 11 | 0,5–2,0 | > 5 | 3 | |
Dipropionato de DES | - | 15-30 | - | - | - | - | |
Dienestrol | 5 | 30–40 | 42 | 0,5–4,0 | - | - | |
Diacetato de dienestrol | 3-5 | 30–60 | - | - | - | - | |
Hexestrol | - | 70-110 | - | - | - | - | |
Clorotrianiseno | - | > 100 | - | - | > 48 | - | |
Metallenestril | - | 400 | - | - | - | - | |
Fuentes y notas al pie:
|
Estrógeno | HF | VE | UCa | FSH | LH | HDL - C | SHBG | CBG | AGT | Hígado |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Estradiol | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
Estrona | ? | ? | ? | 0,3 | 0,3 | ? | ? | ? | ? | ? |
Estriol | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,3 | 0,3 | 0,2 | ? | ? | ? | 0,67 |
Sulfato de estrona | ? | 0,9 | 0,9 | 0,8-0,9 | 0,9 | 0,5 | 0,9 | 0,5–0,7 | 1.4–1.5 | 0,56–1,7 |
Estrógenos conjugados | 1.2 | 1,5 | 2.0 | 1.1–1.3 | 1.0 | 1,5 | 3.0–3.2 | 1.3–1.5 | 5,0 | 1.3–4.5 |
Sulfato de equilina | ? | ? | 1.0 | ? | ? | 6.0 | 7.5 | 6.0 | 7.5 | ? |
Etinilestradiol | 120 | 150 | 400 | 60-150 | 100 | 400 | 500–600 | 500–600 | 350 | 2.9–5.0 |
Dietilestilbestrol | ? | ? | ? | 2.9-3.4 | ? | ? | 26-28 | 25–37 | 20 | 5,7–7,5 |
Fuentes y notas a pie de página Notas: Los valores son proporciones, con estradiol como estándar (es decir, 1,0). Abreviaturas: HF = alivio clínico de los sofocos . VE = Aumento de la proliferación del epitelio vaginal . UCa = Disminución de UCa . FSH = Supresión de los niveles de FSH . LH = Supresión de los niveles de LH . HDL - C , SHBG , CBG y AGT = Aumento de los niveles séricos de estas proteínas hepáticas . Hígado = Relación entre los efectos estrogénicos del hígado y los efectos estrogénicos generales / sistémicos (sofocos / gonadotropinas ). Fuentes: Ver plantilla. |
Estrógeno | Formulario | Dosis (mg) | Duración por dosis (mg) | ||
---|---|---|---|---|---|
EPD | CICD | ||||
Estradiol | Aq. soln. | ? | - | <1 día | |
Solución de aceite. | 40–60 | - | 1-2 ≈ 1-2 días | ||
Aq. susp. | ? | 3,5 | 0,5-2 ≈ 2-7 d; 3,5 ≈> 5 días | ||
Microsph. | ? | - | 1 ≈ 30 días | ||
Benzoato de estradiol | Solución de aceite. | 25–35 | - | 1,66 ± 2–3 d; 5 ≈ 3–6 días | |
Aq. susp. | 20 | - | 10 ≈ 16–21 días | ||
Emulsión | ? | - | 10 ≈ 14-21 días | ||
Dipropionato de estradiol | Solución de aceite. | 25-30 | - | 5 ≈ 5–8 días | |
Valerato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | 5 | 5 ≈ 7–8 d; 10 ≈ 10–14 d; 40 ≈ 14–21 d; 100 ≈ 21-28 días | |
Estradiol benz. butirato | Solución de aceite. | ? | 10 | 10 ≈ 21 días | |
Cipionato de estradiol | Solución de aceite. | 20-30 | - | 5 ≈ 11–14 días | |
Aq. susp. | ? | 5 | 5 ≈ 14-24 días | ||
Enantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | 5-10 | 10 ≈ 20–30 días | |
Dienantato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 7,5 ≈> 40 días | |
Undecilato de estradiol | Solución de aceite. | ? | - | 10-20 ≈ 40-60 d; 25–50 ≈ 60–120 d | |
Fosfato de poliestradiol | Aq. soln. | 40–60 | - | 40 ≈ 30 d; 80 60 d; 160 ≈ 120 días | |
Estrona | Solución de aceite. | ? | - | 1–2 d 2–3 d | |
Aq. susp. | ? | - | 0,1–2 ≈ 2–7 d | ||
Estriol | Solución de aceite. | ? | - | 1-2 ≈ 1-4 d | |
Fosfato de poliestriol | Aq. soln. | ? | - | 50 ≈ 30 d; 80 ≈ 60 días | |
Notas y fuentes Notas: Todas las suspensiones acuosas tienen un tamaño de partícula microcristalino . La producción de estradiol durante el ciclo menstrual es de 30 a 640 µg / d (6,4 a 8,6 mg en total por mes o ciclo). Se ha informado que la dosis de maduración del epitelio vaginal de benzoato de estradiol o valerato de estradiol es de 5 a 7 mg / semana. Una dosis inhibidora de la ovulación eficaz de undecilato de estradiol es de 20 a 30 mg / mes. Fuentes: Ver plantilla. |
Estrógeno | Formulario | Nombre (s) de marca principal | EPD (14 días) | Duración | |
---|---|---|---|---|---|
Dietilestilbestrol (DES) | Solución de aceite | Metestrol | 20 magnesio | 1 mg ≈ 2-3 días; 3 mg ≈ 3 días | |
Dipropionato de dietilestilbestrol | Solución de aceite | Cyren B | 12,5-15 mg | 2,5 mg ≈ 5 días | |
Suspensión acuosa | ? | 5 mg | ? mg = 21-28 días | ||
Dimestrol ( DES dimetiléter) | Solución de aceite | Depot-Cyren, Depot-Oestromon, Retalon Retard | 20 a 40 mg | ? | |
Fosfestrol ( DES difosfato) a | Solución acuosa | Honvan | ? | <1 día | |
Diacetato de dienestrol | Suspensión acuosa | Farmacyrol-Kristallsuspension | 50 magnesio | ? | |
Dipropionato de hexestrol | Solución de aceite | Hormoestrol, Retalon Oleosum | 25 magnesio | ? | |
Difosfato de hexestrol a | Solución acuosa | Citostesina, Pharmestrina, Retalon Aquosum | ? | Muy corto | |
Nota: Todo por inyección intramuscular a menos que se indique lo contrario. Notas al pie: a = Por inyección intravenosa . Fuentes: Ver plantilla. |
Clase | Ejemplos de | Retención del complejo RE | Perfil farmacodinámico | Efectos uterinos |
---|---|---|---|---|
De acción corta (también conocido como "débil" o "impedido") | Estriol • 16-Epiestriol • 17α-Estradiol • ent -Estradiol • 16-Ketoestradiol • Dimetilestilbestrol • meso -Butestrol | Corto (1 a 4 horas) | Inyecciones únicas o una vez al día: agonista o antagonista parcial | Respuestas tempranas a |
Implante o inyecciones múltiples por día: agonista completo | Respuestas tempranas y tardías b | |||
Actuacion larga | A. El estradiol • La estrona • El etinilestradiol • Diethylstilbestrol • Hexestrol | Intermedio (6-24 horas) | Inyecciones únicas o una vez al día: agonista completo | Respuestas tempranas y tardías |
B. Clomifeno • Nafoxidina • Nitromifeno • Tamoxifeno | Larga (> 24 a 48 horas) | Inyección única: agonista Inyecciones repetidas: antagonista | Respuestas tempranas y tardías | |
Notas a pie de página: a = Las respuestas tempranas ocurren después de 0 a 6 horas e incluyen imbibición de agua , hiperemia , absorción de aminoácidos y nucleótidos , activación de las ARN polimerasas I y II y estimulación de proteínas inducidas , entre otras. b = Las respuestas tardías ocurren después de 6 a 48 horas e incluyen hipertrofia e hiperplasia celular y actividad sostenida de la ARN polimerasa I y II, entre otras. Fuentes: [184] [185] [186] [187] [188] [189] [190] |
Farmacocinética
Los estrógenos se pueden administrar a través de una variedad de vías , incluyendo por vía oral , sublingual , transdérmica / tópica ( gel , parche ), vaginal (gel, tableta, anillo ), rectal , intramuscular , subcutánea , intravenosa y subcutánea . Los estrógenos naturales generalmente tienen una baja biodisponibilidad oral, mientras que los estrógenos sintéticos tienen una mayor biodisponibilidad. Las vías parenterales tienen una mayor biodisponibilidad. Los estrógenos se unen típicamente a la albúmina y / o la globulina transportadora de hormonas sexuales en la circulación. Se metaboliza en el hígado por hidroxilación (a través del citocromo P450 enzimas ), deshidrogenación (a través de deshidrogenasa 17β-hidroxiesteroide ), y la conjugación (a través de la sulfatación y glucuronidación ). Las semividas de eliminación de los estrógenos varían según el estrógeno y la vía de administración. Los estrógenos se eliminan principalmente por los riñones a través de la orina como conjugados.
Compuesto | RBA a SHBG (%) | Vinculado a SHBG (%) | Unido a la albúmina (%) | Total consolidado (%) | MCR (L / día / m 2 ) |
---|---|---|---|---|---|
17β-estradiol | 50 | 37 | 61 | 98 | 580 |
Estrona | 12 | dieciséis | 80 | 96 | 1050 |
Estriol | 0,3 | 1 | 91 | 92 | 1110 |
Sulfato de estrona | 0 | 0 | 99 | 99 | 80 |
17β-dihidroequilina | 30 | ? | ? | ? | 1250 |
Equilin | 8 | 26 | 13 | ? | 2640 |
Sulfato de 17β-dihidroequilina | 0 | ? | ? | ? | 375 |
Sulfato de equilina | 0 | ? | ? | ? | 175 |
Δ 8 -estrona | ? | ? | ? | ? | 1710 |
Notas: RBA para SHBG (%) se compara con 100% para testosterona . Fuentes: Ver plantilla. |
Metabolismo de los estrógenos en humanos |
Química
Estructuras de los principales estrógenos endógenos. |
Los estrógenos se pueden agrupar en esteroides o no esteroides. Los estrógenos esteroides son estranos e incluyen estradiol y sus análogos , como etinilestradiol y estrógenos conjugados como el sulfato de equilina . Los estrógenos no esteroides pertenecen predominantemente al grupo de compuestos estilbestrol e incluyen dietilestilbestrol y hexestrol , entre otros.
Los ésteres de estrógenos son ésteres y profármacos de los correspondientes estrógenos parentales . Los ejemplos incluyen valerato de estradiol y dipropionato de dietilestilbestrol , que son profármacos de estradiol y dietilestilbestrol, respectivamente. Los ésteres de estrógenos con ésteres de ácidos grasos tienen una mayor lipofilicidad y una duración de acción prolongada cuando se administran por inyección intramuscular o subcutánea. Algunos ésteres de estrógeno, como poliestradiol fosfato , poliestriol fosfato y polidietilestilbestrol fosfato , se encuentran en forma de polímeros .
Estrógeno | Estructura | Éster (s) | Mol relativa . peso | Contenido relativo de E2 b | logP c | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Puesto (s) | Moiet (s) | Tipo | Longitud a | ||||||
Estradiol | - | - | - | - | 1,00 | 1,00 | 4.0 | ||
Acetato de estradiol | C3 | Ácido etanoico | Ácido graso de cadena lineal | 2 | 1,15 | 0,87 | 4.2 | ||
Benzoato de estradiol | C3 | Ácido bencenocarboxílico | Ácido graso aromático | - (~ 4-5) | 1,38 | 0,72 | 4,7 | ||
Dipropionato de estradiol | C3, C17β | Ácido propanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 3 (× 2) | 1,41 | 0,71 | 4.9 | ||
Valerato de estradiol | C17β | Ácido pentanoico | Ácido graso de cadena lineal | 5 | 1,31 | 0,76 | 5,6–6,3 | ||
Benzoato de estradiol butirato | C3, C17β | Ácido benzoico , ácido butírico | Ácido graso mixto | - (~ 6, 2) | 1,64 | 0,61 | 6.3 | ||
Cipionato de estradiol | C17β | Ácido ciclopentilpropanoico | Ácido graso aromático | - (~ 6) | 1,46 | 0,69 | 6,9 | ||
Enantato de estradiol | C17β | Ácido heptanoico | Ácido graso de cadena lineal | 7 | 1,41 | 0,71 | 6,7–7,3 | ||
Dienantato de estradiol | C3, C17β | Ácido heptanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 7 (× 2) | 1,82 | 0,55 | 8.1–10.4 | ||
Undecilato de estradiol | C17β | Ácido undecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 11 | 1,62 | 0,62 | 9.2–9.8 | ||
Estearato de estradiol | C17β | Ácido octadecanoico | Ácido graso de cadena lineal | 18 | 1,98 | 0,51 | 12,2-12,4 | ||
Diestearato de estradiol | C3, C17β | Ácido octadecanoico (× 2) | Ácido graso de cadena lineal | 18 (× 2) | 2,96 | 0,34 | 20,2 | ||
Sulfato de estradiol | C3 | Ácido sulfúrico | Conjugado soluble en agua | - | 1,29 | 0,77 | 0,3–3,8 | ||
Glucurónido de estradiol | C17β | Ácido glucurónico | Conjugado soluble en agua | - | 1,65 | 0,61 | 2.1–2.7 | ||
Fosfato de estramustina d | C3, C17β | Normustina , ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,91 | 0,52 | 2.9–5.0 | ||
Fosfato de poliestradiol e | C3 – C17β | Ácido fosfórico | Conjugado soluble en agua | - | 1,23 f | 0.81 f | 2,9 g | ||
Notas al pie: a = Longitud del éster en átomos de carbono para ácidos grasos de cadena lineal o longitud aproximada del éster en átomos de carbono para ácidos grasos aromáticos . b = Contenido relativo de estradiol en peso (es decir, exposición estrogénica relativa ). c = Coeficiente de reparto octanol / agua experimental o previsto (es decir, lipofilicidad / hidrofobicidad ). Obtenido de PubChem , ChemSpider y DrugBank . d = También conocido como fosfato de estradiol normustina . e = Polímero de fosfato de estradiol (~ 13 unidades repetidas ). f = Peso molecular relativo o contenido de estradiol por unidad de repetición. g = logP de la unidad repetida (es decir, fosfato de estradiol). Fuentes: ver artículos individuales. |
Historia
Nombre generico | Clase | Nombre de la marca | Ruta | Intr. |
---|---|---|---|---|
Clorotrianiseno | NS | Tace [a] | correos | 1952 |
Estriol conjugado | S / éster | Emmenin [a] | correos | 1930 |
Dipropionato de dietilestilbestrol | NS / éster | Sinestrina [a] | SOY | 1940 |
Dipropionato de estradiol | S / éster | Agofollin [a] | SOY | 1939 |
Sustancias estrogénicas | S | Amniotina [a] | PO, IM, TD, V | 1929 |
Estrona | S | Theelin [a] | SOY | 1929 |
Sulfonato de etinilestradiol | S / alquilo / éster | Deposiston [a] | correos | 1978 |
Metallenestril | NS / éter | Vallestril | correos | 1950 |
Moxestrol | S / alquilo | Surestryl | correos | 1970 |
Fosfato de poliestriol | S / éster | Triodurina [a] | SOY | 1968 |
Quinestrol | S / alquilo / éter | Estrovis | correos | 1960 |
|
Los extractos de ovario estaban disponibles a fines del siglo XIX y principios del siglo XX, pero eran inertes o tenían una actividad estrogénica extremadamente baja y se consideraban ineficaces. [191] [192] [193] En 1927, Selmar y Aschheim descubrieron que había grandes cantidades de estrógenos en la orina de las mujeres embarazadas . [192] [194] [195] Esta rica fuente de estrógenos, producida por la placenta , permitió el desarrollo de potentes formulaciones estrogénicas para uso científico y clínico . [192] [195] [196] El primer producto de estrógeno farmacéutico fue Progynon , un extracto de placenta , y fue introducido para uso médico por la compañía farmacéutica alemana Schering en 1928. [197] [198] [199] [200] [201 ] [202] [203] [204] En 1929, Adolf Butenandt y Edward Adelbert Doisy aislaron y purificaron independientemente la estrona , el primer estrógeno descubierto. [205] Las preparaciones de estrógeno Amniotin (Squibb), Progynon (Schering) y Theelin (Parke-Davis) estaban todas en el mercado en 1929, [191] y varias preparaciones adicionales como Emmenin , Foliculin , Menformon , Oestroform y Progynon. B , que contiene los estrógenos purificados o mezclas de los estrógenos, estaban en el mercado por 1934. [192] [206] [207] los estrógenos se conoce originalmente bajo una variedad de diferentes nombres, incluyendo estrógenos , estrins , hormonas foliculares , folliculins , gynecogens , folliculoids , y hormonas sexuales femeninas , entre otras. [208] [206]
Se informó que Searle comercializó un parche de estrógeno en 1928, [209] [210] y en 1929 se estudió un aerosol nasal de estrógeno [211].
En 1938, los científicos británicos obtuvieron una patente sobre un estrógeno no esteroideo recién formulado, el dietilestilbestrol (DES), que era más barato y más potente que los estrógenos fabricados anteriormente. Poco después, surgieron preocupaciones sobre los efectos secundarios del DES en revistas científicas mientras los fabricantes de medicamentos se unían para presionar por la aprobación gubernamental del DES. Fue solo hasta 1941 cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) finalmente aprobó la terapia con estrógenos para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. [212] Los estrógenos conjugados (nombre de marca Premarin) se introdujeron en 1941 y sucedieron a Emmenin, cuyas ventas habían comenzado a caer después de 1940 debido a la competencia de DES. [213] El etinilestradiol fue sintetizado en 1938 por Hans Herloff Inhoffen y Walter Hohlweg en Schering AG en Berlín [214] [215] [216] [217] [218] y fue aprobado por la FDA en los Estados Unidos el 25 de junio de 1943 y comercializado por Schering como Estinyl. [219]
El estradiol micronizado, por vía oral, se evaluó por primera vez en 1972, [220] y esto fue seguido por la evaluación del estradiol micronizado vaginal e intranasal en 1977. [221] El estradiol micronizado oral se aprobó por primera vez en los Estados Unidos con el nombre comercial Estrace en 1975. [222]
sociedad y Cultura
Disponibilidad
Los estrógenos están ampliamente disponibles en todo el mundo. [4]
Investigar
Anticonceptivos masculinos
La terapia con estrógenos en dosis altas es eficaz para suprimir la espermatogénesis y la fertilidad en los hombres y, por lo tanto, como anticonceptivo masculino . [223] [224] Funciona al suprimir fuertemente la secreción de gonadotropina y la producción de testosterona gonadal y a través de efectos directos sobre los testículos . [224] [225] Después de un curso suficiente de terapia, solo las células de Sertoli y las espermatogonias permanecen en los túbulos seminíferos de los testículos, y se pueden observar una variedad de otras anomalías testiculares. [223] [224] El uso de estrógenos para la anticoncepción en los hombres está excluido por efectos secundarios importantes como disfunción sexual , feminización , ginecomastia y cambios metabólicos . [223] Además, existe evidencia de que con la terapia a largo plazo, es posible que la fertilidad y la producción de hormonas sexuales gonadales en los hombres no regresen después de la interrupción de la terapia con estrógenos en dosis altas. [225]
Trastornos de la alimentación
El estrógeno tiene como tratamiento para las mujeres que padecen bulimia nerviosa , además de la terapia cognitivo-conductual , que es el estándar establecido para el tratamiento en los casos de bulimia. La investigación sobre estrógenos plantea la hipótesis de que la enfermedad puede estar relacionada con un desequilibrio hormonal en el cerebro. [226]
Diverso
Se han utilizado estrógenos en estudios que indican que pueden ser eficaces en el tratamiento de la lesión hepática traumática . [227]
En humanos y ratones, los estrógenos promueven la cicatrización de heridas . [228]
Se ha propuesto la terapia con estrógenos como un tratamiento potencial para el autismo, pero se necesitan estudios clínicos. [229]
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Cuando Allen y Doisy se enteraron de la [prueba de Ascheim-Zondek para el diagnóstico de embarazo], se dieron cuenta de que había una fuente rica y fácil de manejar de hormonas en la orina a partir de la cual podían desarrollar un extracto potente. [...] La investigación de Allen y Doisy fue patrocinada por el comité, mientras que la de su principal rival, Adolt Butenandt (n. 1903) de la Universidad de Gottingen fue patrocinada por una empresa farmacéutica alemana. En 1929, ambos términos anunciaron el aislamiento de una hormona sexual femenina de cristal puro, la estrona, en 1929, aunque Doisy y Allen lo hicieron dos meses antes que Butenandt27. Schering-Kahlbaum en Alemania. Curiosamente, cuando Butenandt (que compartió el Premio Nobel de Química en 1939) aisló la estrona y analizó su estructura, descubrió que era un esteroide, la primera hormona clasificada en esta familia molecular.
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enlaces externos
- MedlinePlus DrugInfo medmaster-a682922