Fibroblastos receptor del factor de crecimiento 1 ( FGFR1 ), también conocido como factor de crecimiento básico de fibroblastos receptor 1 , tirosina quinasa-2 / síndrome de tipo fms relacionadas Pfeiffer , y CD 331, es un receptor tirosina quinasa cuyos ligandos son miembros específicos del factor de crecimiento de fibroblastos familia . Se ha demostrado que el FGFR1 está asociado con el síndrome de Pfeiffer . [5]
FGFR1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | FGFR1 , BFGFR, CD331, CEK, FGFBR, FGFR-1, FLG, FLT-2, FLT2, HBGFR, HH2, HRTFDS, KAL2, N-SAM, OGD, bFGF-R-1, ECCL, receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 136350 MGI : 95522 HomoloGene : 69065 GeneCards : FGFR1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 8: 38,4 - 38,47 Mb | Crónicas 8: 25,51 - 25,58 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gene
El gen FGFR1 está ubicado en el cromosoma 8 humano en la posición p11.23 (es decir, 8p11.23), tiene 24 exones y codifica un ARNm precursor que se empalma alternativamente en los exones 8A u 8B generando así dos ARNm que codifican dos isoformas de FGFR1 , FGFR1-IIIb (también denominado FGFR1b) y FGFR1-IIIc (también denominado FGFR1c), respectivamente. Aunque estas dos isoformas tienen diferentes distribuciones tisulares y afinidades de unión a FGF, FGFR1-IIIc parece ser responsable de la mayoría de las funciones del gen FGFR1, mientras que FGFR1-IIIb parece tener solo una función funcional menor, algo redundante. [6] [7] Hay otros cuatro miembros de la familia de genes FGFR1 : FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 y receptor tipo 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFRL1). El gen FGFR1 , similar a los genes ' FGFR2-4 , se activa comúnmente en cánceres humanos como resultado de su duplicación , fusión con otros genes y mutación puntual ; por lo tanto, se clasifican como protooncogenes . [8]
Proteína
Receptor
FGFR1 es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que además de FGFR1, incluye FGFR2, FGFR3, FGFR4 y FGFRL1. Los FGFR1-4 son receptores de la membrana de la superficie celular que poseen actividad tirosina quinasa . Un representante de longitud completa de estos cuatro receptores consiste en una región extracelular compuesta por tres dominios similares a las inmunoglobulinas que se unen a sus ligandos adecuados , los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), un tramo hidrofóbico único que atraviesa la membrana de la superficie celular y un tramo citoplasmático. dominio de tirosina quinasa. Cuando se unen a los FGF, estos receptores forman dímeros con cualquiera de los otros cuatro FGFR y luego fosforilan de forma cruzada los residuos de tirosina clave en sus socios dímeros. Estos sitios recientemente fosforilados se unen a proteínas de acoplamiento citosólico como FRS2 , PRKCG y GRB2 que proceden a activar las vías de señalización celular que conducen a la diferenciación celular , crecimiento, proliferación, supervivencia prolongada, migración y otras funciones. FGFRL1 carece de un dominio intracelular prominente y de actividad tirosina quinasa; puede servir como receptor señuelo al unirse y, por lo tanto, diluir la acción de los FGF. [8] [9] Hay 18 FGR conocidos que se unen y activan uno o más de los FGFR: FGF1 a FGR10 y FGF16 a FGF23. Catorce de estos, FGF1 a FGF6, FGF8, FGF10, FGF17 y FGF19 a FG23 se unen y activan FGFR1. [10] La unión de FGF a FGFR1 es promovida por su interacción con proteoglicanos de heparán sulfato de superficie celular y, con respecto a FGF19, FGF20 y FGR23, la proteína transmembrana Klotho . [10]
Activación celular
El FGFR1, cuando se une a un FGF adecuado, provoca respuestas celulares activando vías de señalización que incluyen: a) Fosfolipasa C / PI3K / AKT , b) Subfamilia Ras / ERK , c) Proteína quinasa C , d) Aumento de citosólico inducido por IP3 Ca 2+ , ye) Ca 2+ / elementos y vías activados por calmodulina . Las vías exactas y los elementos activados dependen del tipo de célula que se está estimulando más otros factores como el microambiente de las células estimuladas y la historia previa y concurrente de estimulación [8] [9]
La activación de las isoformas gamma de la fosfolipasa C (PLCγ) (ver PLCG1 y PLCG2 ilustra un mecanismo por el cual FGFR1 activa las vías de estimulación celular. Después de su unión de un FGF adecuado y el emparejamiento posterior con otro FGFR, el FGFR1 se fosforila por su socio FGFR en un residuo de tirosina altamente conservado (Y766) en su C-terminal. Esto crea un sitio de unión o "acoplamiento" para reclutar PLCγ a través de dominios PLCγ en tándem nSH2 y cSH2 y luego fosforilar PLCγ. Al ser fosforilado, PLCγ se libera de su estructura de autoinhibición y se activa en el metabolismo cercano de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) a dos mensajeros secundarios , inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diaciglicerol (DAG). Estos mensajeros secundarios proceden a movilizar otras señales celulares y activadores celulares. agentes: IP3 eleva el Ca 2+ citosólico y, por lo tanto, varios elementos sensibles al Ca 2+ , mientras que el DAG activa varias isoformas de la proteína quinasa C. [10]
La publicación reciente sobre la estructura cristalina de 2,5 Å de PLCγ en complejo con la quinasa FGFR1 (PDB: 3GQI) proporciona nuevos conocimientos para comprender el mecanismo molecular del reclutamiento de PLCγ por parte de FGFR1 por sus dominios SH2. La Figura 1 en el extremo derecho muestra el complejo de cinasa PLCγ-FGFR1 con el dominio c-SH2 coloreado en rojo, el dominio n-SH2 coloreado en azul y el enlazador interdominio coloreado en amarillo. La estructura contiene un dominio SH2 típico, con dos hélices α y tres hebras β antiparalelas en cada dominio SH2. En este complejo, la tirosina fosforilada (pY766) en la cola C-terminal de la quinasa FGFR1 se une preferentemente al dominio nSH2 de PLCγ. La fosforilación del residuo de tirosina 766 en la quinasa FGFR1 forma enlaces de hidrógeno con el n-SH2 para estabilizar el complejo. Los enlaces de hidrógeno en el bolsillo de unión ayudan a estabilizar el complejo de cinasa PLCγ-FGFR1. La molécula de agua, como se muestra, media la interacción de asparagina 647 (N647) y aspartato 768 (D768) para aumentar aún más la afinidad de unión del complejo de quinasa n-SH2 y FGFR1. (Figura 2). La fosforilación de la tirosina 653 y la tirosina 654 en la conformación de la quinasa activa provoca un gran cambio de conformación en el segmento de activación de la quinasa FGFR1. La treonina 658 se mueve en 24 Å desde la forma inactiva (Figura 3) a la forma activada de la quinasa FGFR1 (Figura 4). El movimiento hace que la conformación cerrada en la forma inactiva se abra para permitir la unión del sustrato. También permite que la conformación abierta coordine Mg2 + con AMP-PCP (análogo de ATP). Además, pY653 y pY654 en la forma activa ayudan a mantener la conformación abierta del complejo quinasa SH2 y FGFR1. Sin embargo, el mecanismo por el cual la fosforilación en Y653 e Y654 ayuda a reclutar el dominio SH2 en su cola C-terminal tras la fosforilación de Y766 sigue siendo difícil de alcanzar. La Figura 5 muestra la estructura de superposición de las formas activa e inactiva de la quinasa FGFR1. La Figura 6 muestra los puntos y contactos en los residuos de tirosina fosforilada 653 y 654. Los puntos verdes muestran contactos muy favorables entre pY653 y pY654 con los residuos circundantes. Los picos rojos muestran contactos desfavorables en el segmento de activación. La figura se genera a través de la extensión Molprobity en Pymol.
Figura 2. Enlaces de hidrógeno en pY766
Figura 3. Conformación cerrada en quinasa FRFR1 inactiva
Figura 4. Conformación abierta en quinasa activa FRFR1
Figura 5. Estructuras superpuestas de formas activas e inactivas de quinasa FGFR1
Figura 6. Puntos y contactos en pY653 y pY654
Figura 7. El factor β del complejo cinasa PLC-FGFR1
La región de tirosina quinasa de FGFR1 se une al dominio N-SH2 de PLCγ principalmente a través de aminoácidos cargados. El residuo de arginina (R609) en el dominio N-SH2 forma un puente salino con el aspartato 755 (D755) en el dominio FGFR1. Los pares ácido-base ubicados en el medio de la interfaz son casi paralelos entre sí, lo que indica una interacción muy favorable. El dominio N-SH2 hace un contacto polar adicional a través de la interacción mediada por agua que tiene lugar entre el dominio N-SH2 y la región de la quinasa FGFR1. El residuo de arginina 609 (R609) en la quinasa FGFR1 también forma un puente salino con el residuo de aspartato (D594) en el dominio N-SH2. El par ácido-base interactúa entre sí y lleva a cabo una reacción de reducción-oxidación que estabiliza el complejo (Figura 7). Se han realizado estudios previos para dilucidar la afinidad de unión del dominio n-SH2 con el complejo de quinasa FGFR1 mediante la mutación de estos aminoácidos de fenilalanina o valina. Los resultados de la calorimetría de titulación isotérmica indicaron que la afinidad de unión del complejo disminuyó de 3 a 6 veces, sin afectar la fosforilación de los residuos de tirosina. [11]
Inhibición celular
La activación de FGFR1 inducida por FGF también estimula la activación de proteínas germinadas SPRY1 , SPRY2 , SPRY3 y / o SPRY4 que a su vez interactúan con GRB2, SOS1 y / o c-Raf para reducir o inhibir la estimulación celular adicional por FGFR1 activado. como otros receptores de tirosina quinasa como el receptor del factor de crecimiento epidérmico . Estas interacciones sirven como bucles de retroalimentación negativa para limitar el grado de activación celular. [10]
Función
Los ratones modificados genéticamente para carecer de un gen Fgfr1 funcional ( ortólogo del gen FGFR1 humano) mueren en el útero antes de los 10,5 días de gestación. Los embriones presentan grandes deficiencias en el desarrollo y la organización de los tejidos derivados del mesodermo y del sistema musculoesquelético . El gen Fgfr1 parece crítico para el truncamiento de las estructuras embrionarias y la formación de tejidos musculares y óseos y, por lo tanto, la formación normal de las extremidades, el cráneo, el oído externo, medio e interno, el tubo neural , la cola y la parte inferior de la columna, así como la audición normal. [10] [12] [13]
Significación clínica
Enfermedades congénitas
Las mutaciones hereditarias en el gen FGFR1 están asociadas con diversas malformaciones congénitas del sistema musculoesquelético . Las deleciones intersticiales en el cromosoma humano 8p12-p11, la arginina en una mutación sin sentido de parada en el aminoácido 622 de FGFR1 (anotado como R622X) y muchas otras mutaciones inactivadoras autosómicas dominantes en FGFR1 son responsables de cerca de 10% de los casos de síndrome de Kallmann . Este síndrome es una forma de hipogonadismo hipogonadotrópico asociado en un porcentaje variable de casos con anosmia o hiposmia ; paladar hendido y otros defectos craneofaciales; y escoliosis y otras malformaciones musculoesqueléticas. Una mutación activadora en FGFR1, a saber, P232R (sustitución de prolina por arginina en el aminoácido 232º de la proteína), es responsable del tipo 1 o forma clásica del síndrome de Pfeiffer, una enfermedad caracterizada por craneosinostosis y deformidades en la parte media de la cara. Una mutación de sustitución de tirosina a cisteína en el aminoácido 372 de FGFR1 (Y372C) es responsable de algunos casos de displasia osteoglofónica. Esta mutación produce craneosinostosis , prognatismo mandibular , hipertelorismo , braquidactilia y fusión de la articulación interfalángica. Otros defectos hereditarios asociados con mutaciones de ' FGFR1 también involucran malformaciones musculoesqueléticas: estos incluyen el síndrome de Jackson-Weiss (sustitución de prolina a arg en el aminoácido 252), síndrome de Antley-Bixler (isoleucina a treonina en el aminoácido 300 (I300T) y Trigonocefalia (mutación igual a la del síndrome de Antley-Bixler, a saber, I300T). [9] [10] [14]
Cánceres
Las mutaciones somáticas y los cambios epigenéticos en la expresión del gen FGFR1 ocurren y se cree que contribuyen a varios tipos de cáncer de pulmón, mama, hematológico y otros tipos de cáncer.
Cánceres de pulmón
La amplificación del gen FGFR1 (cuatro o más copias) está presente en el 9 al 22% de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). La amplificación de FGFR1 estuvo altamente correlacionada con antecedentes de tabaquismo y resultó ser el factor pronóstico más grande en una cohorte de pacientes que padecían esta enfermedad. Aproximadamente el 1% de los pacientes con otros tipos de cáncer de pulmón muestran amplificaciones en FGFR1. [8] [9] [15] [16]
Cánceres de mama
La amplificación de FGFR1 también ocurre en ~ 10% de los cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos , en particular de la forma luminal de subtipo B de cáncer de mama. La presencia de amplificación de FGFR1 se ha correlacionado con la resistencia a la terapia de bloqueo hormonal y se ha descubierto que es un factor de mal pronóstico en la enfermedad. [8] [9]
Cánceres hematológicos
En ciertos cánceres hematológicos raros, la fusión de FGFR1 con varios otros genes debido a translocaciones cromosómicas o deleciones intersticiales crea genes que codifican proteínas de fusión de FGFR1 quiméricas . Estas proteínas tienen tirosina quinasa derivada de FGFR1 continuamente activa y, por lo tanto, estimulan continuamente el crecimiento y la proliferación celular. Estas mutaciones ocurren en las primeras etapas de las líneas celulares mieloides y / o linfoides y son la causa o contribuyen al desarrollo y progresión de ciertos tipos de neoplasias malignas hematológicas que tienen un mayor número de eosinófilos en sangre circulante , un mayor número de eosinófilos en la médula ósea y / o la infiltración de eosinófilos en los tejidos. Estas neoplasias se consideraron inicialmente como eosinofilias , hipereosinofilias , leucemias mieloides , neoplasias mieloproliferativas , sarcomas mieloides , leucemias linfoides o linfomas no Hodgkin . Con base en su asociación con eosinófilos, mutaciones genéticas únicas y sensibilidad conocida o potencial a la terapia con inhibidores de tirosina quinasa , ahora se clasifican juntas como eosinofilias clonales . [17] Estas mutaciones se describen conectando el sitio del cromosoma para el gen FGFR1 , 8p11 (es decir, el brazo corto del cromosoma 8 humano [es decir, p] en la posición 11) con otro gen como el MYO18A cuyo sitio es 17q11 (es decir, el brazo corto del cromosoma 17 humano brazo [es decir, q] en la posición 11) para producir el gen de fusión anotado como t (8; 17) (p11; q11). Estos FGFR1 mutaciones junto con la localización cromosómica de FGFR1A ' gen socio s y la anotación del gen fusionado se dan en la siguiente tabla. [18] [19] [20]
Gene | lugar | notación | gene | lugar | notación | Gene | lugar | notación | gene | lugar | notación | gene | lugar | notación | ||||
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MYO18A | 17q11 | t (8; 17) (p11; q11) | CPSF6 | 12q15 | t (8; 12) (p11; q15) | TPR | 1q25 | t (1; 8) (q25p11 ;; | HERV-K | 10q13 | t (8; 13) (p11-q13) | FGFR1OP2 | 12p11 | t (8; 12) (p11; q12) | ||||
ZMYM2 | 13q12 | t (8; 13) (p11; q12) | CUTL1 | 7q22 | t (7; 8) (q22; p11) | SQSTM1 | 5q35 | t (5; 8) (q35; p11 | RANBP2 | 2q13 | t (2; 8) (q13; p11) | LRRFIP1 | 2q37 | t (8; 2) (p11; q37) | ||||
CNTRL | 9q33 | t (8; 9) (p11; q33) | FGFR1OP | 6q27 | t (6; 8) (q27; p11) | BCR | 22q11 | t (8; 22) (p11; q11 | NUP98 | 11p15 | t (8; 11) (p11-p15) | MYST3 | 8p11.21 | múltiple [21] | ||||
CEP110 | 16p12 | t (8; 16) (p11; p12) |
Estos cánceres a veces se denominan síndromes mieloproliferativos 8p11 según la ubicación cromosómica del gen FGFR1 . Las translocaciones que involucran ZMYM2 , CNTRL y FGFR1OP2 son las formas más comunes de estos síndromes 8p11. En general, los pacientes con cualquiera de estas enfermedades tienen una edad promedio de 44 años y presentan fatiga, sudores nocturnos , pérdida de peso, fiebre, adenopatías e hígado y / o bazo agrandados. Por lo general, evidencian características hematológicas del síndrome mieloproliferativo con niveles moderados a muy elevados de eosinófilos en sangre y médula ósea. Sin embargo, los pacientes que portan: a) genes de fusión ZMYM2-FGFR1 a menudo se presentan como linfomas de células T con diseminación a tejido no linfoide; b) genes de fusión FGFR1-BCR normalmente presentes como leucemias mielógenas crónicas ; c) los genes de fusión CEP110 pueden presentarse como una leucemia mielomonocítica crónica con afectación de las amígdalas; y d) FGFR1-BCR o FGFR1-MYST3 genes de fusión a menudo se presentan con poca o ninguna eosinofilia. El diagnóstico requiere citogenética convencional usando hibridación in situ de fluorescencia. # Variaciones en las sondas y análisis con sondas de ruptura para FGFR1 . [19] [21]
A diferencia de muchas otras neoplasias mieloides con eosinófilos, como las causadas por genes de fusión del receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas o del receptor B del factor de crecimiento derivado de plaquetas , los síndromes de mielodisplasia causados por genes de fusión de FGFR 1 en general no responden a los inhibidores de tirosina quinasa , son agresivo y rápidamente progresivo, y requieren tratamiento con agentes quimioterapéuticos seguido de trasplante de médula ósea para mejorar la supervivencia. [19] [18] El inhibidor de la tirosina quinasa Ponatinib se ha utilizado como monoterapia y posteriormente se ha utilizado en combinación con quimioterapia intensiva para tratar la mielodisplasia causada por el gen de fusión FGFR1-BCR . [19]
Tumor mesenquimal fosfatúrico
Los tumores mesenquimatosos fosfatúricos se caracterizan por una proliferación hipervascular de células fusiformes aparentemente no malignas asociadas con una cantidad variable de matriz calcificada `` manchada '', pero un pequeño subconjunto de estos tumores exhibe características histológicas malignas y pueden comportarse de manera clínicamente maligna. En una serie de 15 pacientes con esta enfermedad, se encontró que 9 tenían tumores que presentaban fusiones entre el gen FGFR1 y el gen FN1 ubicado en el cromosoma 2 humano en la posición q35. [22] El gen de fusión FGFR1-FN1 se identificó nuevamente en 16 de 39 (41%) pacientes con tumores mesenquimales fosfatúricos. [23] Se desconoce la función del gen de fusión (2; 8) (35; 11) FGFR1-FN1 en esta enfermedad.
Rabdomiosarcoma
Se detectó una expresión elevada de la proteína FGFR1 en 10 de 10 tumores de rabdomiosarcoma humanos y 4 de 4 líneas celulares humanas derivadas de rabdomiocarcoma. Los casos de tumor incluyeron 6 casos de rabdomiosarcoma alveolar , 2 casos de rabdomiosarcoma embrionario y 2 casos de rabdomiosarcoma pleomórfico . El rabdomiosarcoma es una forma de cáncer altamente maligna que se desarrolla a partir de precursores de células musculares esqueléticas inmaduras, es decir, mioblastos que no se han podido diferenciar por completo . La activación de FGFR1 hace que los mioblastos proliferen mientras inhiben su diferenciación, efectos duales que pueden llevar a la asunción de un fenotipo maligno por parte de estas células. El tumor de rabdomiosarcoma humano 10 mostró niveles reducidos de metilación de islas CpG corriente arriba del primer exón FGFR1 . Las islas CpG funcionan comúnmente para silenciar la expresión de genes adyacentes mientras que su metilación inhibe este silenciamiento. Se supone que la hipometilación de islas CpG corriente arriba de FGFR1 es al menos en parte responsable de la sobreexpresión de FGFR1 y del comportamiento maligno de estos tumores de rabdomiosarcoma. [24] Además, en un solo caso de tumor de rabdomiosarcoma se encontró que expresaba el gen FOXO1 coamplificado en 13q14 y el gen FGFR1 en 8p11, es decir, t (8; 13) (p11; q14), lo que sugiere la formación, amplificación y actividad maligna. de un gen de fusión FOXO1-FGFR1 quimérico por este tumor. [8] [25]
Otros tipos de cánceres
Anomalías adquiridas si el gen FGFR1 se encuentra en: ~ 14% de los carcinomas de células de transición de vejiga urinaria (casi todos son amplificaciones); ~ 10% de los cánceres de cabeza y cuello de células escamosas (~ 80% de amplificaciones, 20% de otras mutaciones); ~ 7% de los cánceres de endometrio (la mitad de las amplificaciones, la mitad de otros tipos de mutaciones); ~ 6% de los cánceres de próstata (la mitad de las amplificaciones, la mitad de otras mutaciones); ~ 5% de los cistadenocarcinomas serosos papilares de ovario (casi todas las amplificaciones); ~ 5% de los cánceres colorrectales (~ 60 amplificaciones, 40% otras mutaciones); ~ 4% de los sarcomas (en su mayoría amplificaciones); <3% de glioblastomas (fusión del gen FGFR1 y TACC1 (8p11)); <3% de los cánceres de glándulas salivales (todas las amplificaciones); y <2% en ciertos otros cánceres. [10] [26] [27]
Inhibidores de FGFR
Los avances recientes en nuestro conocimiento del sistema FGFR1 han dado lugar a intentos de descubrir puntos de contacto terapéuticos en la vía para su uso en el desarrollo de fármacos. Los fármacos dirigidos a FGFR ejercen efectos anticancerígenos directos e indirectos, porque los FGFR de las células cancerosas y las células endoteliales participan en la tumorigénesis y la vasculogénesis, respectivamente. [28] Las terapias de FGFR son activas ya que el FGF afecta a numerosas morfologías de cánceres como la invasividad, el tallo y la supervivencia celular. El principal de estos fármacos son los antagonistas. Pequeñas moléculas que encajan entre las bolsas de unión de ATP de los dominios de tirosina quinasa de los receptores. Para FGFR1, numerosas moléculas pequeñas de este tipo ya están aprobadas para dirigirse a la estructura del bolsillo de ATP de TKI. Estos incluyen dovitinib y brivanib . La siguiente tabla proporciona el IC50 (nanomolar) de compuestos de moléculas pequeñas que se dirigen a los FGFR. [28]
PD173074 | Dovitinib | Ki23057 | Lenvatinib | Brivanib | Nintedanib | Ponatinib | MK-2461 | Lucitanib | AZD4547 |
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26 | 8 | N / A | 46 | 148 | 69 | 2.2 | sesenta y cinco | 18 | 0,2 |
La aberración de FGFR1 en el cáncer de mama y de pulmón como resultado de una sobreamplificación genética se ataca eficazmente con dovitinib y ponatinib, respectivamente. [29] La resistencia a los fármacos es un tema de gran relevancia en el campo del desarrollo de fármacos para objetivos de FGFR. Los inhibidores de FGFR permiten el aumento de la sensibilidad tumoral a fármacos anticancerosos habituales como paclitaxel y etopósido en células cancerosas humanas y, por tanto, mejoran el potencial antiapoptótico basado en la activación aberrante de FGFR. [28] Además, la inhibición de la señalización de FGF reduce drásticamente la revascularización, afectando a uno de los sellos distintivos de los cánceres, la angiogénesis, y reduce la carga tumoral en los tumores humanos que dependen de la señalización autocrina de FGF basada en la regulación positiva de FGF2 después de la terapia común VEGFR-2 para el cáncer de mama . De esta manera, el FGFR1 puede actuar de manera sinérgica con las terapias para cortar el resurgimiento clonal del cáncer al eliminar las posibles vías de recaída futura. [ cita requerida ]
Además, se prevé que los inhibidores de FGFR sean eficaces en tumores en recaída debido a la evolución clonal de una subpoblación menor activada por FGFR después de la terapia dirigida a EGFR o VEGFR. Debido a que existen múltiples mecanismos de acción para que los inhibidores de FGFR superen la resistencia a los fármacos en el cáncer humano, la terapia dirigida a FGFR es una estrategia prometedora para el tratamiento del cáncer refractario. [ cita requerida ]
AZD4547 se ha sometido a un ensayo clínico de fase II (cáncer regástrico ) y ha informado de algunos resultados. [30]
Lucitanib es un inhibidor de FGFR1 y FGFR2 y se ha sometido a ensayos clínicos para tumores sólidos avanzados. [31]
Dovitinib (TKI258), un inhibidor de FGFR1, FGFR2 y FGFR3 , ha tenido un ensayo clínico sobre cánceres de mama amplificados con FGFR. [32]
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos interactúa con:
- FGF1 , [33] [34]
- NIF 2 , [35] [36] [37] [38]
- Klotho , [39]
- GRB14 , [40] y
- SHB . [41]
Ver también
- Clúster de diferenciación
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000077782 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031565 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Itoh N, Terachi T, Ohta M, Seo MK (junio de 1990). "La secuencia de aminoácidos completa de la forma más corta del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos básico humano deducida de su ADNc". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 169 (2): 680–5. doi : 10.1016 / 0006-291X (90) 90384-Y . PMID 2162671 .
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- ^ Gonçalves C, Bastos M, Pignatelli D, Borges T, Aragüés JM, Fonseca F, Pereira BD, Socorro S, Lemos MC (2015). "Nuevas mutaciones de FGFR1 en el síndrome de Kallmann e hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático normósmico: evidencia de la participación de una isoforma empalmada alternativamente" . Fertilidad y esterilidad . 104 (5): 1261–7.e1. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2015.07.1142 . hdl : 10400,17 / 2465 . PMID 26277103 .
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre síndromes de craneosinostosis relacionados con FGFR
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Kallmann
- FGFR1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos en el Atlas de genética y oncología
- Ubicación del gen humano FGFR1 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano FGFR1 en UCSC Genome Browser .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11362 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos humanos) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P16092 (receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos de ratón) en PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .