Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) son una familia de proteínas de señalización celular producidas por macrófagos ; participan en una amplia variedad de procesos, sobre todo como elementos cruciales para el desarrollo normal de las células animales. Cualquier irregularidad en su función conduce a una serie de defectos del desarrollo. Estos factores de crecimiento actúan típicamente como moléculas sistémicas o circulantes localmente de origen extracelular que activan los receptores de la superficie celular. Una propiedad definitoria de los FGF es que se unen a la heparina y al heparán sulfato . Por lo tanto, algunos se encuentran secuestrados en la matriz extracelular de los tejidos que contienen proteoglicanos de heparán sulfato.y se liberan localmente tras una lesión o remodelación tisular. [1]
Familias
En los seres humanos, se han identificado 23 miembros de la familia FGF, todos los cuales son moléculas de señalización relacionadas estructuralmente : [2] [3] [4]
- Los miembros FGF1 a FGF10 se unen todos a los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). FGF1 también se conoce como factor de crecimiento de fibroblastos ácido y FGF2 también se conoce como factor de crecimiento de fibroblastos básico .
- Se ha demostrado que los miembros FGF11 , FGF12 , FGF13 y FGF14 , también conocidos como factores homólogos de FGF 1-4 (FHF1-FHF4), tienen funciones distintas en comparación con los FGF. Aunque estos factores poseen una homología de secuencia notablemente similar, no se unen a los FGFR y están implicados en procesos intracelulares no relacionados con los FGF. [5] Este grupo también se conoce como "iFGF". [6]
- El FGF18 humano está involucrado en el desarrollo celular y la morfogénesis en varios tejidos, incluido el cartílago. [7]
- Se identificó FGF20 humano basándose en su homología con Xenopus FGF-20 (XFGF-20). [8] [9]
- FGF15 a FGF23 se describieron más adelante y aún se están caracterizando las funciones. FGF15 es el ortólogo de ratón del FGF19 humano (no hay FGF15 humano) y, cuando sus funciones son compartidas, a menudo se describen como FGF15 / 19 . [10] En contraste con la actividad local de los otros FGF, FGF15 / 19, FGF21 y FGF23 tienen efectos sistémicos hormonales . [10] [11]
Receptores
La familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos de mamíferos tiene 4 miembros, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 y FGFR4 . Los FGFR constan de tres dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (D1-D3), un dominio transmembrana de un solo tramo y un dominio de tirosina quinasa dividido intracelular . Los FGF interactúan con los dominios D2 y D3, siendo las interacciones D3 las principales responsables de la especificidad de unión al ligando (véase más adelante). La unión del sulfato de heprano está mediada por el dominio D3. Un tramo corto de aminoácidos ácidos ubicado entre los dominios D1 y D2 tiene funciones autoinhibidoras. Este motivo de "caja de ácido" interactúa con el sitio de unión del heparán sulfato para prevenir la activación del receptor en ausencia de FGF.
El empalme alternativo de ARNm da lugar a variantes 'b' y 'c' de los FGFR 1, 2 y 3. A través de este mecanismo, se pueden expresar siete subtipos de FGFR de señalización diferentes en la superficie celular. Cada FGFR se une a un subconjunto específico de FGF. De manera similar, la mayoría de los FGF pueden unirse a varios subtipos de FGFR diferentes. A veces se hace referencia al FGF1 como el "ligando universal", ya que es capaz de activar los 7 FGFR diferentes. Por el contrario, FGF7 (factor de crecimiento de queratinocitos, KGF) se une solo a FGFR2b (KGFR).
Se cree que el complejo de señalización en la superficie celular es un complejo ternario formado entre dos ligandos de FGF idénticos, dos subunidades de FGFR idénticas y una o dos cadenas de heparán sulfato.
Historia
A mitogénica actividad de factor de crecimiento se encuentra en la pituitaria extractos por Armelin en 1973 [12] y más trabajo por Gospodarowicz como se informó en 1974 se describe un aislamiento más definido de proteínas a partir de extracto de cerebro de vaca que, cuando se ensayó en un bioensayo que causaron fibroblastos a proliferan , llevó a estos investigadores a aplicar el nombre de "factor de crecimiento de fibroblastos". [13] En 1975, fraccionaron aún más el extracto utilizando pH ácido y básico y aislaron dos formas ligeramente diferentes que se denominaron "factor de crecimiento de fibroblastos ácido" (FGF1) y "factor de crecimiento de fibroblastos básico" (FGF2). Estas proteínas tenían un alto grado de homología de secuencia entre sus cadenas de aminoácidos, pero se determinó que eran proteínas distintas.
No mucho después de que se aislaran FGF1 y FGF2, otro grupo de investigadores aisló un par de factores de crecimiento que se unían a la heparina que denominaron HBGF-1 y HBGF-2, mientras que un tercer grupo aisló un par de factores de crecimiento que causaron la proliferación de células en un bioensayo que contiene células del endotelio de los vasos sanguíneos , a las que llamaron ECGF1 y ECGF2. Se demostró finalmente que estas proteínas descubiertas de forma independiente eran los mismos conjuntos de moléculas, a saber, FGF1, HBGF-1 y ECGF-1 eran todos el mismo factor de crecimiento de fibroblastos ácido descrito por Gospodarowicz, et al., Mientras que FGF2, HBGF-2 y ECGF -2 eran todos el mismo factor básico de crecimiento de fibroblastos. [1]
Funciones
Los FGF son proteínas multifuncionales con una amplia variedad de efectos; son más comúnmente mitógenos pero también tienen efectos reguladores, morfológicos y endocrinos. Se han denominado alternativamente factores de crecimiento " pluripotentes " y factores de crecimiento "promiscuos" debido a sus múltiples acciones sobre múltiples tipos de células. [14] [15] Promiscuo se refiere al concepto de bioquímica y farmacología de cómo una variedad de moléculas pueden unirse y provocar una respuesta de un solo receptor. En el caso de FGF, se pueden activar cuatro subtipos de receptores mediante más de veinte ligandos de FGF diferentes . Así, las funciones de los FGF en los procesos de desarrollo incluyen la inducción del mesodermo , el patrón anteroposterior, [8] el desarrollo de las extremidades , la inducción neural y el desarrollo neural , [16] y en los tejidos / sistemas maduros, la angiogénesis , la organización de los queratinocitos y los procesos de cicatrización de heridas .
El FGF es crítico durante el desarrollo normal de vertebrados e invertebrados y cualquier irregularidad en su función conduce a una variedad de defectos del desarrollo. [17] [18] [19] [20]
Los FGF secretados por los hipoblastos durante la gastrulación aviar juegan un papel en la estimulación de una vía de señalización Wnt que está involucrada en el movimiento diferencial de las células falciformes de Koller durante la formación de la línea primitiva . [21] Izquierda, angiografía de la red vascular recién formada en la región de la pared frontal del ventrículo izquierdo. Derecha, análisis cuantificando el efecto angiogénico. [22]
Si bien las células pueden secretar muchos FGF para actuar sobre objetivos distantes, algunos FGF actúan localmente dentro de un tejido e incluso dentro de una célula. El FGF2 humano se presenta en isoformas de bajo peso molecular (LMW) y alto peso molecular (HMW) . [23] LMW FGF2 es principalmente citoplásmico y funciona de manera autocrina , mientras que HMW FGF2 son nucleares y ejercen actividades a través de un mecanismo intracrino .
Una función importante de FGF1 y FGF2 es la promoción de la proliferación de células endoteliales y la organización física de las células endoteliales en estructuras en forma de tubo. Por lo tanto, promueven la angiogénesis , el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente . FGF1 y FGF2 son factores angiogénicos más potentes que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). [24] Se ha demostrado en estudios clínicos experimentales que el FGF1 induce la angiogénesis en el corazón. [22]
Además de estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos, los FGF son actores importantes en la cicatrización de heridas. FGF1 y FGF2 estimulan la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos que dan lugar al tejido de granulación , que llena un espacio / cavidad de la herida al principio del proceso de cicatrización de la herida. FGF7 y FGF10 (también conocidos como factores de crecimiento de queratinocitos KGF y KGF2, respectivamente) estimulan la reparación de la piel lesionada y los tejidos de las mucosas al estimular la proliferación, migración y diferenciación de las células epiteliales , y tienen efectos quimiotácticos directos sobre la remodelación tisular.
Durante el desarrollo del sistema nervioso central , los FGF juegan un papel importante en la proliferación de células madre neurales , neurogénesis , crecimiento de axones y diferenciación. La señalización de FGF es importante para promover el crecimiento del área de superficie de la corteza cerebral en desarrollo al reducir la diferenciación neuronal y, por lo tanto, permitir la autorrenovación de las células progenitoras corticales, conocidas como células gliales radiales , [25] y FGF2 se ha utilizado para inducir la girificación artificial de la cerebro de ratón . [26] Otro miembro de la familia FGF, FGF8 , regula el tamaño y la posición de las áreas funcionales de la corteza cerebral ( áreas de Brodmann ). [27] [28]
Los FGF también son importantes para el mantenimiento del cerebro adulto. Por tanto, los FGF son determinantes importantes de la supervivencia neuronal tanto durante el desarrollo como durante la edad adulta. [29] La neurogénesis adulta dentro del hipocampo, por ejemplo, depende en gran medida de FGF2. Además, FGF1 y FGF2 parecen estar involucrados en la regulación de la plasticidad sináptica y los procesos atribuidos al aprendizaje y la memoria, al menos en el hipocampo. [29]
Los 15 FGF exparacrinos son proteínas secretadas que se unen al heparán sulfato y, por lo tanto, pueden unirse a la matriz extracelular de los tejidos que contienen proteoglicanos de heparán sulfato . Esta acción local de las proteínas FGF se clasifica como señalización paracrina , más comúnmente a través de la vía de señalización JAK-STAT o la vía del receptor tirosina quinasa (RTK).
Los miembros de la subfamilia FGF19 ( FGF15 , FGF19 , FGF21 y FGF23 ) se unen con menos fuerza a los heparán sulfatos, por lo que pueden actuar de forma endocrina en tejidos lejanos, como intestino, hígado, riñón, tejido adiposo y hueso. [10] Por ejemplo:
- FGF15 y FGF19 (FGF15 / 19) son producidos por células intestinales pero actúan sobre las células hepáticas que expresan FGFR4 para regular negativamente el gen clave ( CYP7A1 ) en la vía de síntesis de ácidos biliares. [30]
- El FGF23 es producido por el hueso pero actúa sobre las células renales que expresan FGFR1 para regular la síntesis de vitamina D y homeostasis del fosfato. [31]
Estructura
Se han resuelto las estructuras cristalinas de FGF1 y se ha encontrado que están relacionadas con la interleucina 1-beta . Ambas familias tienen el mismo pliegue de trébol beta que consta de una estructura de hoja beta de 12 hebras , con las láminas beta dispuestas en 3 lóbulos similares alrededor de un eje central, 6 hebras formando un barril beta antiparalelo . [32] [33] [34] En general, las láminas beta están bien conservadas y las estructuras cristalinas se superponen en estas áreas. Los bucles intermedios están menos conservados: el bucle entre las cadenas beta 6 y 7 es ligeramente más largo en la interleucina-1 beta.
Aplicaciones clínicas
La desregulación del sistema de señalización de FGF subyace a una variedad de enfermedades asociadas con el aumento de la expresión de FGF. Los inhibidores de la señalización de FGF han demostrado eficacia clínica. [35] Se ha demostrado que algunos ligandos de FGF (en particular FGF2) mejoran la reparación de tejidos (p. Ej., Quemaduras de piel, injertos y úlceras) en una variedad de entornos clínicos. [36]
Ver también
- Receptor de tirosina quinasa
- Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
- Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)
- Factor de crecimiento nervioso (NGF)
- Neurotrofinas
- Eritropoyetina (EPO)
- Trombopoyetina (TPO)
- Miostatina (GDF8)
- Factor de diferenciación del crecimiento 9 (GDF9)
- Gyrificación
- Neurogénesis
- Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF1)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGF3)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 4 (FGF4)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 5 (FGF5)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 6 (FGF6)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 7 (FGF7 )
- Factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF8)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 9 (FGF9)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 10 (FGF10)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 11 (FGF11)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 12 (FGF12)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 13 (FGF13)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 14 (FGF14)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 15 (FGF15)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 16 (FGF16)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 17 (FGF17)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 18 (FGF18)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 20 (FGF20)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 22 (FGF22)
- Factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23)
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enlaces externos
- Fibroblasto + Crecimiento + Factores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- FGF5 en productos tónicos para el cabello
- FGF1 en productos cosméticos