El factor IX (o factor de Navidad ) ( EC 3.4.21.22 ) es una de las serina proteasas del sistema de coagulación ; pertenece a la familia de las peptidasas S1. La deficiencia de esta proteína causa la hemofilia B . Fue descubierto en 1952 después de que se descubrió que un niño llamado Stephen Christmas carecía de este factor exacto, lo que condujo a la hemofilia . [5]
F9 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | F9 , F9 p22, FIX, HEMB, P19, PTC, THPH8, factor IX de coagulación, factor IX de coagulación sanguínea, factor Christmas | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 300746 MGI : 88384 HomoloGene : 106 GeneCards : F9 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Chr X: 139,53 - 139,56 Mb | Cr X: 60 - 60,03 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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El factor de coagulación IX está en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]
Fisiología
El factor IX se produce como un zimógeno , un precursor inactivo. Se procesa para eliminar el péptido señal , se glicosila y luego se escinde por el factor XIa (de la vía de contacto) o el factor VIIa (de la vía del factor tisular) para producir una forma de dos cadenas, donde las cadenas están unidas por un puente disulfuro . [7] [8] Cuando se activa en el factor IXa , en presencia de Ca 2+ , fosfolípidos de membrana y un cofactor del factor VIII, hidroliza un enlace arginina - isoleucina en el factor X para formar el factor Xa.
La antitrombina inhibe el factor IX . [7]
La expresión del factor IX aumenta con la edad en humanos y ratones. En modelos de ratón, las mutaciones dentro de la región promotora del factor IX tienen un fenotipo dependiente de la edad. [9]
Arquitectura de dominio
Los factores VII , IX y X juegan un papel clave en la coagulación sanguínea y también comparten una arquitectura de dominio común. [10] La proteína del factor IX se compone de cuatro dominios proteicos : el dominio Gla , dos copias en tándem del dominio EGF y un dominio peptidasa tipo tripsina C-terminal que lleva a cabo la escisión catalítica.
Se ha demostrado que el dominio EGF N-terminal es al menos en parte responsable de la unión del factor tisular . [10] Wilkinson y col . concluyen que los residuos 88 a 109 del segundo dominio EGF median la unión a las plaquetas y el ensamblaje del complejo activador del factor X. [11]
Se han resuelto las estructuras de los cuatro dominios. Se determinó una estructura de los dos dominios EGF y el dominio similar a la tripsina para la proteína de cerdo. [12] La estructura del dominio Gla, que es responsable de la unión de fosfolípidos dependiente de Ca (II), también se determinó mediante RMN . [13]
Se han resuelto varias estructuras de mutantes "superactivos", [14] que revelan la naturaleza de la activación del factor IX por otras proteínas en la cascada de la coagulación.
Genética
El gen del factor IX se encuentra en el cromosoma X (Xq27.1-q27.2) y, por lo tanto, es recesivo ligado al X : las mutaciones en este gen afectan a los hombres con mucha más frecuencia que a las mujeres. Fue clonado por primera vez en 1982 por Kotoku Kurachi y Earl Davie . [15]
Polly , una oveja Poll Dorset clonada transgénica que porta el gen del factor IX, fue producida por el Dr. Ian Wilmut en el Instituto Roslin en 1997. [16]
Papel en la enfermedad
La deficiencia de factor IX causa la enfermedad de Christmas ( hemofilia B ). [5] Se han descrito más de 3000 variantes del factor IX, que afectan al 73% de los 461 residuos; [17] algunos no causan síntomas, pero muchos conducen a un trastorno hemorrágico significativo. La mutación original de la enfermedad de Christmas se identificó mediante la secuenciación del ADN de Christmas, revelando una mutación que cambiaba una cisteína a serina. [18] El factor IX recombinante se usa para tratar la enfermedad de Christmas. Las formulaciones incluyen:
- nonacog alfa (marca BeneFix) [19]
- albutrepenonacog alfa (nombre de marca Idelvion) [20]
- eftrenonacog alfa (marca comercial Alprolix) [21]
- nonacog beta pegol (marca Refixia) [22]
Algunas mutaciones raras del factor IX dan como resultado una actividad de coagulación elevada y pueden provocar enfermedades de la coagulación, como la trombosis venosa profunda . Esta mutación de ganancia de función hace que la proteína sea hiperfuncional y se asocia con trombofilia familiar de inicio temprano. [23]
La deficiencia de factor IX se trata mediante inyección de factor IX purificado producido mediante clonación en varios vectores de células animales o animales. El ácido tranexámico puede ser útil en pacientes sometidos a cirugía que han heredado deficiencia de factor IX para reducir el riesgo perioperatorio de hemorragia. [24]
EAHAD compila y mantiene una lista de todas las mutaciones en el factor IX. [25]
El factor de coagulación IX está en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000101981 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031138 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ a b Biggs R, Douglas AS, Macfarlane RG, Dacie JV, Pitney WR (diciembre de 1952). "Enfermedad de Christmas: una condición previamente confundida con hemofilia" . Revista médica británica . 2 (4799): 1378–82. doi : 10.1136 / bmj.2.4799.1378 . PMC 2022306 . PMID 12997790 .
- ^ a b Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ a b Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW (junio de 1978). "Activación del factor IX humano (factor de Navidad)" . La Revista de Investigación Clínica . 61 (6): 1528–38. doi : 10.1172 / JCI109073 . PMC 372679 . PMID 659613 .
- ^ Taran LD (julio de 1997). "Factor IX del sistema de coagulación sanguínea: una revisión". Bioquímica. Biokhimiia . 62 (7): 685–93. PMID 9331959 .
- ^ Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P (septiembre de 1995). "Regulación específica por edad de la expresión del gen del factor IX de coagulación en ratones normales y transgénicos" . Sangre . 86 (6): 2198-205. doi : 10.1182 / blood.V86.6.2198.bloodjournal8662198 . PMID 7662969 .
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Otras lecturas
- Davie EW, Fujikawa K (1975). "Mecanismos básicos de la coagulación sanguínea". Revisión anual de bioquímica . 44 : 799–829. doi : 10.1146 / annurev.bi.44.070175.004055 . PMID 237463 .
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- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (diciembre de 1998). "El ciclo de vida del factor de coagulación VIII a la vista de su estructura y función". Sangre . 92 (11): 3983–96. doi : 10.1182 / sangre.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Lowe GD (diciembre de 2001). "Factor IX y trombosis" (PDF) . Revista británica de hematología . 115 (3): 507-13. doi : 10.1046 / j.1365-2141.2001.03186.x . PMID 11736930 . S2CID 44650866 .
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- Du X (mayo de 2007). "Señalización y regulación del complejo de glicoproteína plaquetaria Ib-IX-V". Opinión actual en hematología . 14 (3): 262–9. doi : 10.1097 / MOH.0b013e3280dce51a . PMID 17414217 . S2CID 39904506 .
enlaces externos
- "Factor de coagulación IX (recombinante), proteína de fusión Fc" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Eftrenonacog alfa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Nonacog alfa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Albutrepenonacog alfa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Nonacog beta pegol" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P00740 (factor de coagulación IX) en el PDBe-KB .
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la hemofilia B
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.214