2AAV , 2BP3 , 2BRQ , 2J3S , 2JF1 , 2K3T , 2K7P , 2MTP , 2W0P , 2WFN , 3CNK , 3HOC , 3HOP , 3HOR , 3ISW , 3RGH , 4M9P , 4P3W
La proteína de unión a actina, o filamina , es una proteína de 280 kD que entrecruza los filamentos de actina en redes ortogonales en el citoplasma cortical y participa en el anclaje de proteínas de membrana para el citoesqueleto de actina . La remodelación del citoesqueleto es fundamental para la modulación de la forma y la migración celular. La filamina A, codificada por el gen FLNA, es una filamina ampliamente expresada que regula la reorganización del citoesqueleto de actina al interactuar con integrinas , complejos de receptores transmembrana y mensajeros secundarios . [7] Se han descubierto al menos 31 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [8]
La estructura de la proteína incluye un dominio N terminal de unión a actina , 24 repeticiones internas y 2 regiones bisagra. [9] [10]
La edición de ARN A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones de doble cadena de los pre-ARNm y las desaminan a inosina. Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3 con ADAR 1 y ADAR 2 siendo los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR 2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR 3 está restringido al cerebro. Las regiones de doble cadena de ARN se forman por apareamiento de bases entre residuos en una región complementaria a la región del sitio de edición. Esta región complementaria generalmente se encuentra en un intrón vecino.pero también puede ubicarse en una secuencia exónica. La región que se empareja con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).
El único sitio de edición del pre-ARNm de FLNA se encuentra dentro del aminoácido 2341 de la proteína final. El codón de glutamina (Q) se altera debido a una desaminación específica del sitio de una adenosina en el sitio de edición a un codón de arginina (R). Se predice que la región de edición formará una región de doble cadena de 32 pares de bases de longitud con una secuencia complementaria de unos 200 nucleótidos aguas abajo del sitio de edición. Este ECS se encuentra en una secuencia intrónica. [25] Es probable que la edición en el sitio de Q/R involucre tanto a ADAR1 como a ADAR2. Las eliminaciones de ratones ADAR2 muestran una disminución en la edición en el sitio de Q/R. Las dobles eliminaciones de ADAR1 no tienen efecto en la edición. [26]
La adenosina editada se localiza en la repetición similar a inmunogloulina 22 de la proteína. Esta región es un dominio de unión a la integrina β [27] y un dominio de unión a RAC1 . [20] Es probable que el cambio de aminoácido afecte el potencial electrostático de los dominios de unión. [25]El sitio de edición de FLNA está a 2 nucleótidos de un sitio de empalme como el sitio R/G de GluR-2. Ambas transcripciones tienen 7/8 nucleótidos idénticos alrededor de sus sitios de edición. Dado que se cree ampliamente que la edición en el sitio GLUR-2 Q/R influye en el empalme, la similitud de la secuencia y el sitio de edición podría significar que la edición en el sitio FLNA también podría regular el empalme. Los experimentos in vitro de gluR-2 han demostrado que la presencia de ADAR2 da como resultado la inhibición del empalme. [28] El análisis de los datos de EST para FLNA muestra que existe un vínculo entre la edición del último codón del exón y la retención del siguiente intrón. [25]