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Estructura del receptor nicotínico de acetilcolina (nAchR: PDB : 2BG9 ) que es muy similar al receptor GABA A. [1] [2] [3] Arriba : vista lateral del nAchR incrustado en una membrana celular . Abajo : vista del receptor desde la cara extracelular de la membrana. Las subunidades se marcan de acuerdo con la nomenclatura de GABA A y se indican las ubicaciones aproximadas de los sitios de unión de GABA y benzodiazepina (BZ) (entre las subunidades α y β y entre las subunidades α y γ respectivamente).
Estructura esquemática del receptor GABA A. Izquierda : GABA Una subunidad monomérica incrustada en una bicapa lipídica (líneas amarillas conectadas a esferas azules). Las cuatro hélices α transmembrana (1-4) se representan como cilindros. El enlace disulfuro en el dominio extracelular N-terminal que es característico de la familia de receptores de bucle cys (que incluye el receptor GABA A ) se representa como una línea amarilla. Derecha : cinco subunidades dispuestas simétricamente alrededor del poro central de conducción del anión cloruro. Los bucles extracelulares no se representan en aras de la claridad.

El receptor GABA A ( GABA A R ) es un receptor ionotrópico y un canal iónico controlado por ligando . Su ligando endógeno es el ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . Al abrirse, el receptor GABA A es selectivamente permeable a los iones cloruro (Cl - ) y, en menor grado, a los iones bicarbonato (HCO 3 - ). [4] [5] Dependiendo del potencial de membranay la diferencia de concentración iónica, esto puede resultar en flujos iónicos a través del poro. Por ejemplo, en condiciones fisiológicas, el Cl - fluirá dentro de la célula si el potencial de membrana es mayor que el potencial de equilibrio (también conocido como potencial de inversión) para los iones de cloruro si el receptor está activado. [6] Esto causa un efecto inhibidor sobre la neurotransmisión al disminuir la posibilidad de que ocurra un potencial de acción exitoso en la célula postsináptica. El potencial de inversión del potencial postsináptico inhibidor (IPSP) mediado por GABA A en solución normal es de -70 mV, en contraste con el IPSP de GABA B (-100 mV).

El sitio activo de la GABA A receptor es el sitio de unión para GABA y varios fármacos como muscimol , gaboxadol , y bicuculina . [7] La proteína también contiene varios sitios de unión alostéricos diferentes que modulan indirectamente la actividad del receptor. Estos sitios alostéricos son el objetivo de varios otros fármacos, incluidas las benzodiazepinas , no benzodiazepinas , esteroides neuroactivos , barbitúricos , alcohol (etanol), [8] anestésicos inhalados , kavalactonas.y picrotoxina , entre otros. [9]

Los receptores GABA A se encuentran en todos los organismos que tienen un sistema nervioso. Hasta cierto punto, los receptores se pueden encontrar en tejidos no neuronales. Debido a su amplia distribución dentro del sistema nervioso de los mamíferos, desempeñan un papel en prácticamente todas las funciones cerebrales.

Objetivo para las benzodiazepinas [ editar ]

El complejo proteico ionotrópico del receptor GABA A es también el objetivo molecular de la clase de fármacos tranquilizantes de las benzodiazepinas . Las benzodiazepinas no se unen al mismo sitio receptor en el complejo proteico que el ligando endógeno GABA (cuyo sitio de unión se encuentra entre las subunidades α y β), sino que se unen a distintos sitios de unión de las benzodiazepinas situados en la interfaz entre α y γ. -subunidades de las subunidades α y γ que contienen receptores GABA A. [10] [11] Si bien la mayoría de los receptores GABA A (los que contienen α 1 -, α 2 -, α 3 - o α 5-subunidades) son sensibles a las benzodiazepinas, existe una minoría de receptores GABA A (que contienen subunidades α 4 o α 6 ) que son insensibles a las 1,4-benzodiazepinas clásicas, [12] pero en cambio son sensibles a otras clases de fármacos GABAérgicos como los neuroesteroides y el alcohol. Además , existen receptores periféricos de benzodiazepinas que no están asociados con los receptores GABA A. Como resultado, la IUPHAR ha recomendado que los términos " receptor BZ ", " receptor GABA / BZ " y " receptor omega " ya no se utilicen y que el término " receptor de benzodiazepinas"sustituirse por" sitio de benzodiazepinas ". [13]

Para que los receptores GABA A sean sensibles a la acción de las benzodiazepinas, necesitan contener una subunidad α y una γ, entre las cuales se une la benzodiazepina. Una vez unida, la benzodiazepina bloquea el receptor GABA A en una conformación donde el neurotransmisor GABA tiene una afinidad mucho mayor por el receptor GABA A , lo que aumenta la frecuencia de apertura del canal de iones cloruro asociado e hiperpolariza la membrana. Esto potencia el efecto inhibidor del GABA disponible que conduce a efectos sedantes y ansiolíticos. [ cita requerida ]

Las diferentes benzodiazepinas tienen diferentes afinidades por los receptores GABA A formados por diferentes colecciones de subunidades, y esto significa que su perfil farmacológico varía con la selectividad del subtipo. Por ejemplo, los ligandos del receptor de benzodiazepinas con alta actividad en α 1 y / o α 5 tienden a estar más asociados con sedación , ataxia y amnesia , mientras que aquellos con mayor actividad en los receptores GABA A que contienen subunidades α 2 y / o α 3 generalmente tienen mayor actividad ansiolítica . [14] AnticonvulsivoLos agonistas que actúan en cualquiera de los subtipos de GABA A pueden producir efectos , pero la investigación actual en esta área se centra principalmente en la producción de agonistas selectivos α 2 como anticonvulsivos que carecen de los efectos secundarios de los fármacos más antiguos, como la sedación y la amnesia.

El sitio de unión de las benzodiazepinas es distinto del sitio de unión de los barbitúricos y GABA en el receptor GABA A , y también produce diferentes efectos sobre la unión, [15] con las benzodiazepinas aumentando la frecuencia de apertura del canal de cloruro, mientras que los barbitúricos aumentan la duración de la unión. apertura del canal de cloruro cuando se une GABA. [16] Dado que estos son efectos moduladores separados, ambos pueden tener lugar al mismo tiempo, por lo que la combinación de benzodiazepinas con barbitúricos es fuertemente sinérgica y puede ser peligrosa si la dosis no se controla estrictamente.

También tenga en cuenta que algunos agonistas de GABA A , como muscimol y gaboxadol , se unen al mismo sitio en el complejo del receptor GABA A que el propio GABA y, en consecuencia, producen efectos que son similares pero no idénticos a los de los moduladores alostéricos positivos como las benzodiazepinas. [ cita requerida ]

Estructura y función [ editar ]

Diagrama esquemático de una proteína receptora GABA A ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)) que ilustra las cinco subunidades combinadas que forman la proteína, el poro del canal iónico cloruro (Cl - ), los dos sitios de unión activos de GABA en el Interfaces α1 y β2, y el sitio de unión alostérico de benzodiazepina (BZD) [1]

La comprensión estructural del receptor GABA A se basó inicialmente en modelos de homología, obtenidos utilizando estructuras cristalinas de proteínas homólogas como la proteína de unión a acetilcolina (AChBP) y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh) como plantillas. [17] [18] [19] La estructura tan buscada de un receptor GABA A finalmente se resolvió, con la divulgación de la estructura cristalina del receptor GABA A homopentamérico β3 humano . [20] Si bien este fue un avance importante, la mayoría de GABA Alos receptores son heteroméricos y la estructura no proporcionó ningún detalle del sitio de unión de las benzodiazepinas. Esto fue finalmente aclarado en 2018 mediante la publicación de una estructura crio-EM de alta resolución del receptor α1β1γ2S de rata [21] y el receptor α1β2γ2 humano unido con GABA y la benzodiazepina neutra flumazenil. [22]

Los receptores GABA A son receptores transmembrana pentaméricos que constan de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central . Cada subunidad comprende cuatro dominios transmembrana con los extremos N y C ubicados extracelularmente. El receptor se encuentra en la membrana de su neurona , generalmente localizada en una sinapsis , postsinápticamente. Sin embargo, algunas isoformas pueden encontrarse de forma extra sináptica. [23] Cuando las vesículasde GABA se liberan presinápticamente y activan los receptores GABA en la sinapsis, esto se conoce como inhibición fásica. Sin embargo, el GABA que se escapa de la hendidura sináptica puede activar receptores en las terminales presinápticas o en las sinapsis vecinas en la misma neurona o en neuronas adyacentes (un fenómeno denominado `` desbordamiento ''), además de que las concentraciones bajas y constantes de GABA en el espacio extracelular dan como resultado una activación persistente. de los receptores GABA A conocidos como inhibición tónica. [24]

El ligando GABA es el compuesto endógeno que hace que este receptor se abra; una vez unido a GABA, el receptor de proteína cambia de conformación dentro de la membrana, abriendo el poro para permitir que los aniones cloruro (Cl - ) y, en menor medida, los iones bicarbonato (HCO 3 - ) pasen por su gradiente electroquímico . El sitio de unión a GABA está a unos 80 Å de la parte más estrecha del canal iónico. Estudios computacionales recientes han sugerido un mecanismo alostérico por el cual la unión de GABA conduce a la apertura del canal iónico. [25] Porque el potencial de reversiónpara el cloruro en la mayoría de neuronas maduras está cerca de o más negativo que el de descanso potencial de membrana , la activación de GABA A receptores tiende a estabilizar o hyperpolarise el potencial de reposo, y puede hacer que sea más difícil para excitatorios neurotransmisores a despolarizan la neurona y generan un potencial de acción . Por lo tanto, el efecto neto es típicamente inhibitorio, reduciendo la actividad de la neurona, aunque se han observado corrientes despolarizantes en respuesta a GABA en neuronas inmaduras en el desarrollo temprano. Este efecto durante el desarrollo se debe a una Cl modificado - gradiente en el que los aniones salen de las células a través del GABA Areceptores, ya que su concentración de cloro intracelular es mayor que la extracelular. [26] Se presume que la diferencia en la concentración de aniones de cloro extracelular se debe a la mayor actividad de los transportadores de cloruro, como NKCC1 , que transportan el cloruro a las células que están presentes en las primeras etapas del desarrollo, mientras que, por ejemplo, KCC2 transporta el cloruro fuera de las células y es el factor dominante en el establecimiento del gradiente de cloruro más adelante en el desarrollo. Estos eventos de despolarización han demostrado ser clave en el desarrollo neuronal. [27] En la neurona madura, el canal GABA A se abre rápidamente y, por lo tanto, contribuye a la parte inicial del potencial inhibidor postsináptico (IPSP).[28] [29] El ligando endógeno que se une al sitio de las benzodiazepinas es la inosina . [30] [ cita requerida ]

Subunidades [ editar ]

Los receptores GABA A son miembros de la superfamilia de canales iónicos activados por ligandos relacionados evolutivamente y estructuralmente similares de canales iónicos activados por ligandos pentaméricos grandes (anteriormente denominados receptores de "bucle Cys ") que también incluye receptores nicotínicos de acetilcolina , receptores de glicina y el receptor 5HT 3 . Existen numerosas isoformas de subunidades para el receptor GABA A , que determinan la afinidad agonista del receptor, la posibilidad de apertura, la conductancia y otras propiedades. [31]

En los seres humanos, las unidades son las siguientes: [32]

  • seis tipos de subunidades α ( GABRA1 , GABRA2 , GABRA3 , GABRA4 , GABRA5 , GABRA6 )
  • tres βs ( GABRB1 , GABRB2 , GABRB3 )
  • tres γs ( GABRG1 , GABRG2 , GABRG3 )
  • así como un δ ( GABRD ), un ε ( GABRE ), un π ( GABRP ) y un θ ( GABRQ )

Hay tres unidades ρ ( GABRR1 , GABRR2 , GABRR3 ); sin embargo, estos no se ensamblan con las unidades clásicas de GABA A enumeradas anteriormente, [33] sino que se homooligomerizan para formar receptores GABA A -ρ (anteriormente clasificados como receptores GABA C , pero ahora esta nomenclatura se ha desaprobado [34] ).

Distribución [ editar ]

Los receptores GABA A son responsables de la mayoría de las actividades fisiológicas del GABA en el sistema nervioso central y los subtipos de receptores varían significativamente. La composición de las subunidades puede variar ampliamente entre las regiones y los subtipos pueden estar asociados con funciones específicas. El requisito mínimo para producir un canal iónico controlado por GABA es la inclusión de una subunidad α y una β. [35] El receptor GABA A más común es un pentámero que comprende dos α, dos β y un γ (α 2 β 2 γ). [32] En las propias neuronas, el tipo de subunidades del receptor GABA A y sus densidades pueden variar entre los cuerpos celulares y las dendritas . [36]Los receptores GABA A también se pueden encontrar en otros tejidos, incluyendo células de Leydig , placenta , células inmunes , hígado , placas de crecimiento óseo y varios otros tejidos endocrinos . La expresión de la subunidad varía entre el tejido "normal" y las neoplasias , ya que los receptores GABA A pueden influir en la proliferación celular . [37]

Distribución de tipos de receptores [38]
IsoformaSináptico / ExtrasinápticoLocalización anatómica
α1β3γ2SAmbosExtendido
α2β3γ2SAmbosExtendido
α3β3γ2SAmbosNúcleo talámico reticular
α4β3γ2SAmbosCélulas de relevo talámico
α5β3γ2SAmbosCélulas piramidales del hipocampo
α6β3γ2SAmbosCélulas granulares cerebelosas
α1β2γ2SAmbosExtendido, más abundante
α4β3δExtrasinápticoCélulas de relevo talámico
α6β3δExtrasinápticoCélulas granulares cerebelosas
α1β2ExtrasinápticoExtendido
α1β3ExtrasinápticoTálamo, hipotálamo
α1β2δExtrasinápticoHipocampo
α4β2δExtrasinápticoHipocampo
α3β3θExtrasinápticoHipotálamo
α3β3εExtrasinápticoHipotálamo

Ligandos [ editar ]

Receptor GABA A y donde se unen varios ligandos.

Se ha descubierto que varios ligandos se unen a varios sitios en el complejo del receptor GABA A y lo modulan además del propio GABA. [ cual? ] Un ligando puede poseer una o más propiedades de los siguientes tipos. Desafortunadamente, la literatura a menudo no distingue estos tipos adecuadamente.

Tipos [ editar ]

  • Agonistas y antagonistas ortostéricos : se unen al sitio principal del receptor (el sitio donde GABA normalmente se une, también denominado sitio "activo" u "ortostérico"). Los agonistas activan el receptor, lo que resulta en un aumento de Cl - conductancia. Los antagonistas, aunque no tienen ningún efecto por sí mismos, compiten con el GABA por la unión y, por lo tanto, inhiben su acción, lo que resulta en una disminución de la conductancia de Cl - .
  • Moduladores alostéricos de primer orden : se unen a sitios alostéricos en el complejo receptor y lo afectan de manera positiva (PAM), negativa (NAM) o neutra / silenciosa (SAM), provocando un aumento o disminución de la eficiencia del sitio principal y, por tanto, una aumento o disminución de la conductancia de Cl - . Los SAM no afectan la conductancia, pero ocupan el sitio de unión.
  • Moduladores de segundo orden : se unen a un sitio alostérico en el complejo receptor y modulan el efecto de los moduladores de primer orden.
  • Bloqueadores de canales abiertos : prolongan la ocupación ligando-receptor, la cinética de activación y el flujo de iones Cl de una manera dependiente de la configuración de la subunidad y dependiente del estado de sensibilización. [39]
  • Bloqueadores de canales no competitivos : se unen al poro central del complejo receptor o cerca de él y bloquean directamente la conductancia de Cl - a través del canal iónico.

Ejemplos [ editar ]

  • Agonistas ortostéricos : GABA , gaboxadol , isoguvacina , muscimol , progabida , beta-alanina, [40] [41] taurina, [41] [40] ácido piperidina-4-sulfónico (agonista parcial).
  • Antagonistas ortostéricos: bicuculina , gabazina .
  • Moduladores positivos alostéricos: barbitúricos , benzodiazepinas , ciertos carbamatos (ex. Carisoprodol , meprobamato , lorbamate ,) thienodiazepines , alcohol ( etanol ), etomidato , glutetimida , kavalactonas , [42] meprobamato , quinazolinonas (ex. Metacualona , etaqualone , diproqualone ), neuroactivo esteroides , [43] niacina /niacinamida , [44] no benzodiazepinas (por ejemplo , zolpidem , eszopiclona ), propofol , estiripentol , [45] teanina , [ cita requerida ] ácido valerénico , anestésicos volátiles / inhalados , lantano , [46] y riluzol . [47]
  • Moduladores alostéricos negativos: flumazenil , Ro15-4513 , sarmazenil , amentoflavona y zinc . [48]
  • Agonistas alostéricos inversas: beta-carbolinas (ex. Harmina , Harmaline , tetrahidroharmina ).
  • Moduladores de segundo orden: (-) - epigalocatequina ‐ 3 ‐ galato . [49]
  • Bloqueadores de canales no competitivos: cicutoxina , enantotoxina , pentilentetrazol , picrotoxina [ cita requerida ] , tuyona y lindano .

Efectos [ editar ]

Los ligandos que contribuyen a la activación del receptor tienen típicamente propiedades ansiolíticas , anticonvulsivas , amnésicas , sedantes , hipnóticas , euforizantes y relajantes musculares . Algunos, como el muscimol y los medicamentos z, también pueden ser alucinógenos . [ cita requerida ] Los ligandos que disminuyen la activación del receptor generalmente tienen efectos opuestos, que incluyen ansiogénesis y convulsión . [ cita requerida ]Algunos de los moduladores alostéricos negativos selectivos de subtipo, como α 5 IA, se están investigando por sus efectos nootrópicos , así como tratamientos para los efectos secundarios no deseados de otros fármacos GABAérgicos. [50]

Drogas nuevas [ editar ]

Una propiedad útil de los muchos moduladores alostéricos de sitios de benzodiazepina es que pueden mostrar unión selectiva a subconjuntos particulares de receptores que comprenden subunidades específicas. Esto permite determinar qué combinaciones de subunidades del receptor GABA A son prevalentes en áreas específicas del cerebro y proporciona una pista sobre qué combinaciones de subunidades pueden ser responsables de los efectos conductuales de los fármacos que actúan en los receptores GABA A. Estos ligandos selectivos pueden tener ventajas farmacológicas porque pueden permitir la disociación de los efectos terapéuticos deseados de los efectos secundarios indeseables. [51] Son pocos los ligandos selectivos de subtipos que se han utilizado en la clínica hasta ahora, con la excepción del zolpidem, que es razonablemente selectivo para α 1, Pero varios compuestos más selectivos están en desarrollo tales como el α 3 fármaco selectivo adipiplon . Hay muchos ejemplos de compuestos selectivos de subtipo que se utilizan ampliamente en la investigación científica, que incluyen:

  • CL-218,872 ( agonista altamente selectivo de α 1 )
  • bretazenil (agonista parcial selectivo de subtipo)
  • imidazenil y L-838,417 (ambos agonistas parciales en algunos subtipos, pero antagonistas débiles en otros)
  • QH-ii-066 (agonista completo altamente selectivo para el subtipo α 5 )
  • α 5 IA (agonista inverso selectivo para el subtipo α 5 )
  • SL-651,498 (agonista completo en los subtipos α 2 y α 3 , y como agonista parcial en α 1 y α 5
  • 3-acil-4-quinolonas: selectivo para α 1 sobre α 3 [52]

Reacciones paradójicas [ editar ]

Existen múltiples indicios de que las reacciones paradójicas sobre, por ejemplo, benzodiazepinas, barbitúricos, anestésicos inhalatorios , propofol , neuroesteroides y alcohol se asocian con desviaciones estructurales de los receptores GABA A. La combinación de las cinco subunidades del receptor (ver imágenes de arriba) puede alterarse de tal manera que, por ejemplo, la respuesta del receptor a GABA permanece sin cambios, pero la respuesta a una de las sustancias nombradas es dramáticamente diferente de la normal.

Se estima que alrededor del 2–3% de la población general puede sufrir trastornos emocionales graves debido a tales desviaciones de los receptores, y hasta un 20% padece trastornos moderados de este tipo. Generalmente se asume que las alteraciones del receptor se deben, al menos en parte, a desviaciones genéticas y también epigenéticas . Hay indicios de que este último puede desencadenarse, entre otros factores, por estrés social o agotamiento ocupacional . [53] [54] [55] [56]

Ver también [ editar ]

  • 4-yodopropofol
  • Receptor GABA
  • Receptor GABA B
  • Receptor GABA A -ρ
  • Gefirina
  • Receptor de glicina
  • Moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A
  • Moduladores alostéricos negativos para el receptor GABA A

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

  • Olsen RW, DeLorey TM (1999). "Capítulo 16: GABA y glicina" . En Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (eds.). Neuroquímica básica: aspectos moleculares, celulares y médicos (Sexta ed.). Filadelfia: Lippincott-Raven. ISBN 978-0-397-51820-3.
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Enlaces externos [ editar ]

  • Receptores, + GABA-A en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .