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Este artículo trata sobre ligandos en bioquímica. Para ligandos en química inorgánica, consulte Ligand . Para otros usos, consulte Ligando (desambiguación) .
Mioglobina (azul) con su ligando hemo (naranja) unido. Basado en PDB : 1MBO

En bioquímica y farmacología , un ligando es una sustancia que forma un complejo con una biomolécula para cumplir un propósito biológico. La etimología proviene de ligare , que significa 'unir'. En la unión proteína-ligando, el ligando suele ser una molécula que produce una señal al unirse a un sitio en una proteína diana . La unión normalmente da como resultado un cambio de isomería conformacional (conformación) de la proteína diana. En los estudios de unión de ADN-ligando, el ligando puede ser una molécula pequeña, ión, [1] o proteína.[2] que se une a la doble hélice del ADN . La relación entre el ligando y el compañero de unión es función de la carga, la hidrofobicidad y la estructura molecular. La instancia de enlace ocurre en un rango infinitesimal de tiempo y espacio, por lo que la constante de velocidad suele ser un número muy pequeño.

La unión se produce por fuerzas intermoleculares , como enlaces iónicos , enlaces de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals . La asociación o acoplamiento es realmente reversible a través de la disociación. La unión covalente mensurable e irreversible entre un ligando y una molécula diana es atípica en los sistemas biológicos. En contraste con la definición de ligando en la química metalorgánica e inorgánica , en bioquímica es ambiguo si el ligando generalmente se une a un sitio metálico , como es el caso de la hemoglobina.. En general, la interpretación del ligando es contextual con respecto al tipo de unión que se ha observado.

La unión del ligando a una proteína receptora altera la conformación al afectar la orientación de la forma tridimensional. La conformación de una proteína receptora compone el estado funcional. Los ligandos incluyen sustratos , inhibidores , activadores , lípidos de señalización y neurotransmisores . La tasa de unión se llama afinidad y esta medida tipifica una tendencia o fuerza del efecto. La afinidad de unión se actualiza no solo por las interacciones huésped-huésped , sino también por los efectos de los solventes que pueden desempeñar un papel estérico dominante que impulsa la unión no covalente en la solución. [3] El disolvente proporciona un entorno químico para que el ligando y el receptor se adapten y, por lo tanto, se acepten o rechacen entre sí como socios.

Los radioligandos son compuestos marcados con radioisótopos que se utilizan in vivo como trazadores en estudios de PET y para estudios de unión in vitro .

Afinidad de unión de receptor / ligando [ editar ]

La interacción de ligandos con sus sitios de unión se puede caracterizar en términos de afinidad de unión. En general, la unión de ligando de alta afinidad resulta de mayores fuerzas de atracción entre el ligando y su receptor, mientras que la unión de ligando de baja afinidad implica una fuerza de atracción menos. En general, la unión de alta afinidad da como resultado una mayor ocupación del receptor por su ligando que en el caso de la unión de baja afinidad; el tiempo de residencia (vida útil del complejo receptor-ligando) no se correlaciona. La unión de alta afinidad de ligandos a receptores es a menudo fisiológicamente importante cuando parte de la energía de unión puede usarse para provocar un cambio conformacional en el receptor, dando como resultado un comportamiento alterado, por ejemplo, de un canal iónico o enzima asociado .

Un ligando que puede unirse y alterar la función del receptor que desencadena una respuesta fisiológica se llama agonista del receptor . Los ligandos que se unen a un receptor pero no activan la respuesta fisiológica son antagonistas del receptor .

Dos agonistas con afinidad de unión similar

La unión del agonista a un receptor se puede caracterizar tanto en términos de cuánta respuesta fisiológica se puede desencadenar (es decir, la eficacia ) como en términos de la concentración del agonista que se requiere para producir la respuesta fisiológica (a menudo medida como CE 50 , la concentración requerida para producir la respuesta semimáxima). La unión de ligando de alta afinidad implica que una concentración relativamente baja de un ligando es adecuada para ocupar al máximo un sitio de unión de ligando y desencadenar una respuesta fisiológica. La afinidad del receptor se mide por una constante de inhibición o K i valor, la concentración requerida para ocupar el 50% del receptor. Las afinidades de ligandos se miden con mayor frecuencia indirectamente como un IC50 de un experimento de unión competitiva en el que se determina la concentración de un ligando necesaria para desplazar el 50% de una concentración fija de ligando de referencia. El K i valor puede estimarse a partir de IC 50 a través de la ecuación de Cheng Prusoff . Ligando afinidades también se pueden medir directamente como una constante de disociación (K d ), utilizando métodos tales como la extinción de la fluorescencia , Calorimetría de titulación isotérmica o resonancia de plasmón superficial . [4]

De unión de baja afinidad (alto K i nivel) implica que se requiere una concentración relativamente alta de un ligando antes de que el sitio de unión es como máximo de ocupado y se consigue la máxima respuesta fisiológica al ligando. En el ejemplo que se muestra a la derecha, dos ligandos diferentes se unen al mismo sitio de unión al receptor. Solo uno de los agonistas mostrados puede estimular al máximo el receptor y, por tanto, puede definirse como un agonista completo . Un agonista que solo puede activar parcialmente la respuesta fisiológica se denomina agonista parcial . En este ejemplo, la concentración a la que el agonista completo (curva roja) puede activar el receptor a la mitad del máximo es de aproximadamente 5 x 10 −9 Molar (nm = nanomolar ).

Dos ligandos con diferente afinidad de unión al receptor.

La afinidad de unión se determina más comúnmente usando un ligando radiomarcado , conocido como ligando marcado. Los experimentos de unión competitiva homóloga implican la competencia de unión entre un ligando marcado y un ligando no marcado. [5] Métodos basados ​​en tiempo real, que a menudo no tienen etiquetas, como la resonancia de plasmón de superficie , la interferometría de polarización dual y la resonancia de plasmón de superficie multiparamétrica.(MP-SPR) no solo puede cuantificar la afinidad a partir de ensayos basados ​​en concentración; pero también de la cinética de asociación y disociación, y en los últimos casos, el cambio conformacional inducido por la unión. MP-SPR también permite mediciones en tampones de disociación de alta solución salina gracias a una configuración óptica única. Se desarrolló la termoforesis a microescala (MST), un método sin inmovilización [6] . Este método permite la determinación de la afinidad de unión sin ninguna limitación al peso molecular del ligando. [7]

Para el uso de la mecánica estadística en un estudio cuantitativo de la afinidad de unión ligando-receptor, consulte el artículo completo [8] sobre la función de partición configuracional .

Potencia del fármaco y afinidad de unión [ editar ]

Los datos de afinidad de unión por sí solos no determinan la potencia general de un fármaco. La potencia es el resultado de la interacción compleja tanto de la afinidad de unión como de la eficacia del ligando. La eficacia del ligando se refiere a la capacidad del ligando para producir una respuesta biológica al unirse al receptor diana y la magnitud cuantitativa de esta respuesta. Esta respuesta puede ser como agonista , antagonista o agonista inverso , dependiendo de la respuesta fisiológica producida. [9]

Selectivo y no selectivo [ editar ]

Artículo principal: selectividad vinculante

Los ligandos selectivos tienden a unirse a tipos muy limitados de receptores, mientras que los ligandos no selectivos se unen a varios tipos de receptores. Esto juega un papel importante en farmacología , donde los fármacos que no son selectivos tienden a tener más efectos adversos , porque se unen a varios otros receptores además del que genera el efecto deseado.

Ligandos hidrofóbicos [ editar ]

Para ligandos hidrófobos (por ejemplo, PIP2) en complejo con una proteína hidrófoba (por ejemplo , canales iónicos activados por lípidos ), la determinación de la afinidad se complica por interacciones hidrófobas no específicas. Las interacciones hidrófobas inespecíficas pueden superarse cuando la afinidad del ligando es alta. [10] Por ejemplo, PIP2 se une con alta afinidad a los canales iónicos activados por PIP2.

Ligando bivalente [ editar ]

Los ligandos bivalentes constan de dos moléculas similares a fármacos (farmacóforos o ligandos) conectadas por un enlazador inerte. Hay varios tipos de ligandos bivalentes y, a menudo, se clasifican según el objetivo de los farmacóforos. Los ligandos homobivalentes se dirigen a dos de los mismos tipos de receptores. Los ligandos heterobivalentes se dirigen a dos tipos de receptores diferentes. [11] Los ligandos bitópicos se dirigen a sitios de unión ortostéricos y sitios de unión alostéricos en el mismo receptor. [12]

En la investigación científica, se han utilizado ligandos bivalentes para estudiar los dímeros de los receptores e investigar sus propiedades. Esta clase de ligandos fue iniciada por Philip S. Portoghese y sus colaboradores mientras estudiaban el sistema de receptores de opioides. [13] [14] [15] Los ligandos bivalentes también fueron informados desde el principio por Micheal Conn y sus colaboradores para el receptor de la hormona liberadora de gonadotropinas. [16] [17] Desde estos primeros informes, se han informado muchos ligandos bivalentes para varios sistemas de receptores acoplados a proteína G (GPCR), incluidos cannabinoides, [18] serotonina, [19] [20] oxitocina, [21]y sistemas receptores de melanocortina, [22] [23] [24] y para los sistemas GPCR - LIC ( receptores D2 y nACh ). [11]

Los ligandos bivalentes generalmente tienden a ser más grandes que sus contrapartes monovalentes y, por lo tanto, no son "similares a los de un fármaco". (Véase la regla de cinco de Lipinski ). Muchos creen que esto limita su aplicabilidad en entornos clínicos. [25] [26] A pesar de estas creencias, ha habido muchos ligandos que han informado estudios preclínicos con animales exitosos. [23] [24] [21] [27] [28] [29] Dado que algunos ligandos bivalentes pueden tener muchas ventajas en comparación con sus homólogos monovalentes (como selectividad tisular, mayor afinidad de unión y mayor potencia o eficacia), los bivalentes también puede ofrecer algunas ventajas clínicas.

Ligandos mono y polidésmicos [ editar ]

Los ligandos de proteínas también se pueden caracterizar por el número de cadenas de proteínas a las que se unen. Los ligandos "monodésicos" (μόνος: único, δεσμός: unión) son ligandos que se unen a una única cadena de proteína, mientras que los ligandos "polidésmicos" (πολοί: muchos) [30] son frecuentes en los complejos de proteínas y son ligandos que se unen a más de una proteína cadena, típicamente en o cerca de interfaces de proteínas. shows recientes de investigación que el tipo de ligandos y la unión estructura del sitio tiene profundas consecuencias para la evolución, la función, allostery y plegado de compexes de proteínas. [31] [32]

Andamio privilegiado [ editar ]

Un andamio privilegiado [33] es un marco molecular o fracción química que es estadísticamente recurrente entre fármacos conocidos o entre una serie específica de compuestos biológicamente activos. Estos elementos privilegiados [34] pueden utilizarse como base para diseñar nuevos compuestos biológicos activos o bibliotecas de compuestos.

Métodos utilizados para estudiar la unión [ editar ]

Los métodos principales para estudiar las interacciones proteína-ligando son las principales técnicas hidrodinámicas y calorimétricas, y los principales métodos espectroscópicos y estructurales como

  • Espectroscopia de transformada de Fourier
  • Espectroscopia Raman
  • Espectroscopia de fluorescencia
  • Dicroísmo circular
  • Resonancia magnética nuclear
  • Espectrometría de masas
  • Microscopio de fuerza atómica
  • Sondas paramagnéticas
  • Interferometría de polarización dual
  • Resonancia de plasmón de superficie multiparamétrica
  • Ensayo de unión de ligando y ensayo de unión de radioligando

Otras técnicas incluyen: intensidad de fluorescencia, complementación de fluorescencia bimolecular, FRET (transferencia de energía de resonancia fluorescente) / resonancia de plasmón de superficie de extinción de FRET, interferometría de biocapa, ELISA indirecto de inmunoprecipitación, diálisis de equilibrio, electroforesis en gel, transferencia de lejano oeste, anisotropía de polarización de fluorescencia, paramagnético resonancia, termoforesis a microescala

La potencia de cálculo drásticamente aumentada de las supercomputadoras y las computadoras personales ha hecho posible estudiar las interacciones proteína-ligando también por medio de la química computacional . Por ejemplo, una red mundial de más de un millón de PC ordinarias se aprovechó para la investigación del cáncer en el proyecto grid.org , que finalizó en abril de 2007. Grid.org ha sido reemplazado por proyectos similares como World Community Grid , Human Proteome Folding Project , Compute Against Cancer y Folding @ Home .

Ver también [ editar ]

  • Agonista
  • Regresión de Schild
  • Regulación alostérica
  • Base de datos Ki
  • Docking @ Home
  • GPUGRID.net
  • Ligando de unión al ADN
  • BindingDB
  • Desafío SAMPL

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • BindingDB , una base de datos pública de afinidades de unión proteína-ligando medidas.
  • BioLiP , una base de datos completa para interacciones ligando-proteína.