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Los gonocitos son los precursores de las espermatogonias que se diferencian en los testículos de las células germinales primordiales alrededor de la semana 7 del desarrollo embrionario y existen hasta el período posnatal, cuando se convierten en espermatogonias. [1] A pesar de algunos usos del término para referirse a los precursores de la oogonia , generalmente estaba restringido a las células germinales masculinas. [1] [2]Las células germinales funcionan como vehículos de herencia al transferir información genética y epigenética de una generación a la siguiente. La fertilidad masculina se centra en las espermatogonias continuas que dependen de una gran población de células madre. Por tanto, la función y la calidad de un espermatozoide diferenciado depende de la capacidad de su célula madre espermatogonial (SSC) de origen. [3]

Los gonocitos representan las células germinales que atraviesan las etapas de desarrollo sucesivas, a corto plazo y migratorias. Esto ocurre entre el momento en que habitan las gónadas que se forman en la cresta genital y el momento en que migran a la membrana basal de los cordones seminíferos . El desarrollo de gonocitos consta de varias fases de proliferación , diferenciación , migración y apoptosis celular . [4] [5] El desarrollo anormal de los gonocitos conduce a enfermedades relacionadas con la fertilidad. [6]

También se identifican como prespermatogonias, prospermatogonias y células germinales primitivas, aunque los gonocitos son los más comunes. [7]

Historia

Los gonocitos se describen como grandes y esféricos, con un núcleo prominente y dos nucléolos . [1] El término gonocito fue creado en 1957 por los científicos canadienses Yves Clermont y Bernard Perey. [2] Consideraron fundamental estudiar el origen de las espermatogonias y realizaron un estudio en ratas para investigarlo. [8] En 1987, Clermont se refirió a los gonocitos como las células que se diferencian en espermatogonias de tipo A , que se diferencian en espermatogonias de tipo B y espermatocitos . [2]

Muy pocos estudios usaron gonocitos para referirse también a las células germinales femeninas en el primordio del ovario. [9] La especificación de los gonocitos que deben confinarse a las células germinales masculinas se produjo después de que se descubrieron las diferencias fundamentales entre los mecanismos de las células germinales fetales masculinas y femeninas. Algunos científicos prefieren los términos "prospermatogonia" y "prespermatogonia" por su claridad funcional. [10] [9]

Estudios posteriores encontraron que el proceso desde la célula germinal primordial hasta el desarrollo espermatogonial es gradual, sin marcadores claros de expresión génica para distinguir las células precursoras. [11] Un estudio de 2006 encontró que algunos gonocitos se diferencian directamente en espermatogonias comprometidas (tipo B) en lugar de en células madre espermatogoniales (tipo A). [12]

Origen de la reserva de células madre espermatogoniales

Los gonocitos son células germinales precursoras de larga vida responsables de la producción de células madre espermatogoniales (SSC). Los gonocitos se relacionan con las células germinales fetales y neonatales desde el punto en el que ingresan al testículo primordial hasta que alcanzan la membrana base en los cordones seminíferos y se diferencian. En el momento de la gastrulación, ciertas células se reservan para el desarrollo posterior de gametos. Estas células se denominan células germinales posmigratorias (PGC). La población de gonocitos se desarrolla a partir de las células germinales posmigratorias (PGC) alrededor del día embrionario (DE) 15. [13] En este punto del desarrollo, las PGC se vuelven inactivas y permanecen inactivas hasta el nacimiento. Poco después del nacimiento, el ciclo celular continúa y comienza la producción de espermatogonias posnatales. [14]Los gonocitos migran a la membrana basal para proliferar. Los gonocitos que no migran sufren apoptosis y se eliminan del epitelio seminífero. [15] Las espermatogonias se forman en la infancia y se diferencian a lo largo de la vida adulta. [dieciséis]

Formación del linaje espermatogonial

Actualmente existen dos modelos propuestos para la formación del linaje espermatogonial durante el desarrollo neonatal. Ambos modelos teorizan que la población de gonocitos se desarrolla a partir de un subconjunto de células germinales posmigratorias (PGC), pero difieren en los subconjuntos propuestos de gonocitos derivados. Uno de los modelos propone que las PGC dan lugar a un único subconjunto de gonocitos pluripotentes que se convierten en SSC a partir de los cuales surgen progenitores o se diferencian directamente en espermatogonias de tipo A. El otro modelo propone que las PGC dan lugar a múltiples subconjuntos predeterminados de gonocitos que producen el grupo de SSC fundamental, la población de espermatogonias progenitoras inicial y las espermatogonias de tipo A diferenciadoras iniciales. [3]

Desarrollo

El desarrollo de las células germinales se puede dividir en dos fases. Las primeras fases involucran las fases fetal y neonatal del desarrollo de las células germinales que conducen a la formación de las SSC. La segunda fase es la espermatogénesis , que es un ciclo de mitosis regulada , meiosis y diferenciación (a través de la espermiogénesis ) que conduce a la producción de espermatozoides maduros , también conocidos como espermatozoides. [17] [18] [19]

Los gonocitos están presentes funcionalmente durante la primera fase de maduración y desarrollo de las células germinales. [20] [18] Este período consta de las células germinales primordiales (PGC), las células iniciales que comienzan el desarrollo de las células germinales en el embrión , [21] y los gonocitos, que después de diferenciarse de las PGC, experimentan una proliferación regulada, diferenciación, migración y apoptosis para producir las SSC. [17] [20] Por lo tanto, los gonocitos corresponden a las etapas de desarrollo entre las PGC y las SSC.

Formación

Los gonocitos se forman a partir de la diferenciación de PGC. [20] Las células embrionarias inician el desarrollo de células germinales en el epiblasto proximal ubicado cerca del ectodermo extraembrionario mediante la liberación de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) y BMP8b . Estas proteínas especifican las células embrionarias en PGC que expresan los genes PRDM1 y PRDM14 en el día embrionario (E) 6.25. También se especifican las PGC que se tiñen positivamente con fosfatasa alcalina y que expresan Stella en E7.25. [22] [23] Entre E7.5 y E12.5, estas PGC migran hacia la cresta genital, donde forman los cordones testiculares , a través de las interacciones de citocinas de los receptores de membrana CXCR4 y c-Kit y sus ligandos SDF1 y SCF respectivamente. [24] [25] [26] Durante este período migratorio, las PGC se someten a una reprogramación epigenética a través de la desmetilación del ADN en todo el genoma . [25] Una vez que residen en la cresta genital, estas células germinales y las células de soporte circundantes se someten a una determinación del sexo impulsada por la expresión del gen SRY . [27]Es solo después de estos pasos de desarrollo que las células germinales presentes en los cordones testiculares desarrollados se identifican como gonocitos. [20]

Proliferación

Con el fin de proporcionar la producción de esperma a largo plazo, los gonocitos experimentan una proliferación para producir un grupo poblado de SSC. [20] [18] [28] Una vez encerrados por las células de Sertoli para formar los cordones testiculares, los gonocitos se someten a una sucesión de diferentes períodos de mitosis fetal y neonatal, con una fase de inactividad en el medio. [17] La actividad mitótica que ocurre en el período neonatal es necesaria para la migración de los gonocitos a la membrana basal de los cordones seminíferos con el fin de diferenciarse en las SSC. [17] [20] Como muchas poblaciones de gonocitos se encuentran en diferentes etapas de desarrollo, los gonocitos mitóticos y quiescentes coexisten en los testículos en desarrollo neonatal .[29]

La proliferación en gonocitos fetales y neonatales se regula de manera diferente. El ácido retinoico (RA), el metabolito bioactivo de la retina , es un morfógeno que ha demostrado modular la proliferación de gonocitos fetales. La investigación de la actividad de los gonocitos fetales en cultivos de órganos registró AR para estimular ligeramente la proliferación. [30] [31] Además, la AR inhibía la diferenciación al impedir que los gonocitos fetales entraran en un paro mitótico y al mismo tiempo desencadenaban la apoptosis. Se especula que la AR, al disminuir la población global de gonocitos fetales a través de la apoptosis, permite la eliminación de células germinales mutadas y disfuncionales. [31]La activación de la proteína quinasa C por el éster de forbol PMA también disminuyó la actividad mitótica de los gonocitos fetales. [32]

Hay varios factores que influyen en la proliferación de gonocitos neonatales, incluido el 17β ‐ estradiol (E2), el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) -BB y la AR. La producción de PDGF-BB y E2 por las células de Sertoli circundantes activa sus respectivos receptores en los gonocitos neonatales, lo que desencadena la proliferación a través de un mecanismo de diafonía interactivo. [33] [34] Se especula que la regulación de LIF permite que los gonocitos se vuelvan sensibles a los factores de las células de Sertoli que desencadenan la proliferación, como PDGF-BB y E2. [35]En comparación con los gonocitos fetales, la AR ejerce un papel funcional similar en los gonocitos neonatales; Simultáneamente estimula la proliferación y la apoptosis para la regulación de la población de gonocitos y futuras SSC. [20] [30] [31]

Migración

La migración de gonocitos a la membrana basal de los cordones seminíferos es necesaria para su diferenciación en SSC. [17] [18] [28] Este proceso está regulado por diferentes factores.

Varios estudios proporcionan una comparación completa de la expresión de c-Kit en la membrana de las células y el comportamiento relacionado con la migración, por ejemplo, las PGC. [36] Aunque la expresión de c-Kit es evidente en una pequeña fracción de gonocitos neonatales, [37] también expresan el receptor beta de PDGF (PDGFRβ) en su membrana para ayudar en su migración. [38] La inhibición de los receptores de PDGF y c-Kit mediante el tratamiento in vivo de imatinib , un fármaco inhibidor , interrumpió la migración, lo que dio lugar a una serie de gonocitos ubicados en el centro de los cordones seminíferos. [33]

Los complejos ADAM-integrina - tetraspanina , que es una familia de proteínas , también median la migración de gonocitos. Estos complejos constan de varias proteínas que se unen a las integrinas que se encuentran en la membrana basal de los cordones seminíferos y en los lugares donde normalmente residen las espermatogonias , lo que permite que los gonocitos migren y se una a la membrana basal. [39]

Diferenciación

Reacciones de oxidación necesarias para que el retinol se convierta en ácido retinoico en la célula de gonocitos.

La diferenciación de gonocitos a SSC solo ocurre una vez que las células han establecido un contacto cercano con la membrana basal en los cordones seminíferos. [20] [18] La AR es el activador mejor caracterizado de la diferenciación de gonocitos. [20] La síntesis de novo de la AR implica que el retinol , el precursor de la AR, sea transportado al receptor de membrana STRA6 por la proteína de unión al retinol liberada por las células de Sertoli. La unión del retinol a STRA6 endocitosa el retinol en la célula, por lo que sufre reacciones de oxidación para formar AR. La AR también se transporta directamente desde las células de Sertoli circundantes o la vasculatura.. La internalización de la AR desencadena una variedad de vías que modulan la diferenciación, como las vías del receptor de PDGF y la vía de señalización de la cinasa 2 de Janus (JAK2). [31]

La hormona antimülleriana (AMH), una hormona gonadal glicoproteica producida por las células de Sertoli en el desarrollo temprano, es la única hormona que aumenta significativamente el número de gonocitos diferenciados con éxito. [40]

La sincronización de la diferenciación está regulada por la señalización NOTCH . [41] Los componentes funcionales de la vía de señalización NOTCH son expresados ​​y liberados tanto por células de Sertoli en desarrollo como adultas. [42] La activación de la vía de señalización es crucial para el desarrollo de los gonocitos, ya que provoca que los gonocitos se aparten de la inactividad y entren en la diferenciación. La sobreactivación de la vía permite la inhibición eficaz de la quiescencia y la diferenciación de gonocitos. [41] [42]

Estructura de los gonocitos

Los gonocitos son células grandes con un núcleo eucromático esférico , dos nucléolos y un citosol en forma de anillo circundante . [29] [43] Durante la mayor parte de su período de desarrollo, los gonocitos están sostenidos estructuralmente por las extensiones citoplásmicas de las células de Sertoli circundantes y están suspendidos por los núcleos de las células de Sertoli de la membrana basal. [29] [44] [20] Los gonocitos se unen a las células de Sertoli mediante uniones gap , [44] uniones desmosoma [20] y varias moléculas de adhesión celular diferentes como la conexina 43 , PB-cadherina y NCAM [29] para la regulación de la comunicación de célula a célula . [44] [20] Los gonocitos se disocian de estas uniones y migran de manera que el lado basal de la célula está muy cerca de la membrana basal, donde experimentan cambios fenotípicos y toman la apariencia de espermatogonias. [29] [20]

Enfermedades

El desarrollo disfuncional de las células germinales juega un papel importante en las enfermedades relacionadas con la fertilidad . [20] [28] El desarrollo de PGC a gonocitos y la diferenciación de gonocitos a SSC es fundamental para la fertilidad adulta y el crecimiento defectuoso a menudo conduce a la infertilidad . [20]

Cáncer de testículo

Los tumores de células germinales de testículo , que se presentan principalmente en adultos jóvenes, son el resultado de células preinvasoras llamadas carcinoma in situ (CIS). [45] El desarrollo de CIS se debe a que las células germinales fetales, como los gonocitos, se detienen en reposo y no pueden diferenciarse adecuadamente. [45] [46] Esto conduce a una transformación maligna de las células germinales hasta que se convierte en un cáncer evidente de células germinales después de la pubertad . [46]

Criptorquidia

La criptorquidia , también conocida como testículo no descendido, es un defecto de nacimiento común que afecta la formación de los genitales masculinos . [47] Las personas diagnosticadas con criptorquidia a menudo corren riesgo de cáncer testicular e infertilidad debido a la disfunción en el desarrollo de las células germinales neonatales, en particular, la interrupción de la diferenciación de gonocitos en espermatogonias oscuras adultas. [28] Se propone que esta disfunción es un producto del estrés por calor causado por los testículos no descendidos que permanecen en el abdomen y no pueden regular su temperatura, lo que a menudo se logra en el escroto . [48]

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