Los virus de inmunodeficiencia humana ( VIH ) son dos especies de lentivirus (un subgrupo de retrovirus ) que infectan a los seres humanos. Con el tiempo, causan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), [1] [2] una afección en la que la insuficiencia progresiva del sistema inmunológico permite que prosperen infecciones oportunistas y cánceres potencialmente mortales . [3] Sin tratamiento, se estima que el tiempo medio de supervivencia después de la infección por el VIH es de 9 a 11 años, según el subtipo de VIH. [4] En la mayoría de los casos, el VIH es una infección de transmisión sexual yocurre por contacto o transferencia de sangre , pre-eyaculación , semen y fluidos vaginales . Las investigaciones han demostrado (tanto para parejas del mismo sexo como para parejas del sexo opuesto) que el VIH no es transmisible a través de relaciones sexuales sin condón si la pareja VIH positiva tiene una carga viral constantemente indetectable. [5] [6] La transmisión no sexual puede ocurrir de una madre infectada a su bebé durante el embarazo , durante el parto por exposición a su sangre o fluidos vaginales ya través de la leche materna . [7] [8] [9] [10] Dentro de estos fluidos corporales, el VIH está presente tanto como partículas de virus libres como virus dentro de las células inmunes infectadas .
Virus de inmunodeficiencia humana | |
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Micrografía electrónica de barrido del VIH-1 (en verde) que brota de un linfocito cultivado . Múltiples protuberancias redondas en la superficie celular representan sitios de ensamblaje y gemación de viriones. | |
clasificación cientifica | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Riboviria |
Reino: | Pararnavirae |
Filo: | Artverviricota |
Clase: | Revtraviricetes |
Pedido: | Ortervirales |
Familia: | Retroviridae |
Subfamilia: | Orthoretrovirinae |
Género: | Lentivirus |
Grupos incluidos | |
Otros lentivirus | |
El VIH infecta células vitales del sistema inmunológico humano, como las células T auxiliares (específicamente las células T CD4 + ), los macrófagos y las células dendríticas . [11] La infección por VIH conduce a niveles bajos de células T CD4 + a través de varios mecanismos, que incluyen piroptosis de células T infectadas abortivamente, [12] apoptosis de células transeúntes no infectadas, [13] muerte viral directa de células infectadas y muerte de células T CD4 + infectadas por linfocitos citotóxicos CD8 + que reconocen las células infectadas. [14] Cuando el número de células T CD4 + disminuye por debajo de un nivel crítico, se pierde la inmunidad mediada por células y el cuerpo se vuelve progresivamente más susceptible a las infecciones oportunistas, lo que lleva al desarrollo del SIDA.
Virología
Clasificación
Especies | Virulencia | Infectividad | Predominio | Origen inferido |
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VIH-1 | Elevado | Elevado | Global | Chimpancé común |
VIH-2 | Más bajo | Bajo | África occidental | Mangabey hollín |
El VIH es un miembro del género Lentivirus , [15] parte de la familia Retroviridae . [16] Los lentivirus tienen muchas morfologías y propiedades biológicas en común. Muchas especies están infectadas por lentivirus, que son característicamente responsables de enfermedades de larga duración con un largo período de incubación . [17] Los lentivirus se transmiten como virus de ARN monocatenario , de sentido positivo y con envoltura . Al entrar en la célula diana, el genoma del ARN viral se convierte (transcribe inversamente) en ADN bicatenario mediante una enzima codificada viralmente, la transcriptasa inversa , que se transporta junto con el genoma viral en la partícula del virus. El ADN viral resultante se importa luego al núcleo celular y se integra en el ADN celular mediante una enzima codificada viralmente, una integrasa y cofactores del huésped . [18] Una vez integrado, el virus puede volverse latente , permitiendo que el virus y su célula huésped eviten ser detectados por el sistema inmunológico, por un período de tiempo indeterminado. [19] El virus del VIH puede permanecer latente en el cuerpo humano hasta diez años después de la infección primaria; durante este período, el virus no presenta síntomas. Alternativamente, el ADN viral integrado se puede transcribir , produciendo nuevos genomas de ARN y proteínas virales, utilizando recursos de la célula huésped, que se empaquetan y liberan de la célula como nuevas partículas de virus que comenzarán de nuevo el ciclo de replicación.
Se han caracterizado dos tipos de VIH: VIH-1 y VIH-2. El VIH-1 es el virus que se descubrió inicialmente y se denominó virus asociado a la linfadenopatía (LAV) y virus linfotrópico T humano 3 (HTLV-III). El VIH-1 es más virulento y más infeccioso que el VIH-2, [20] y es la causa de la mayoría de las infecciones por VIH a nivel mundial. La menor infectividad del VIH-2, en comparación con el VIH-1, implica que menos de las personas expuestas al VIH-2 se infectarán por exposición. Debido a su capacidad de transmisión relativamente deficiente, el VIH-2 se limita en gran medida a África occidental . [21]
Estructura y genoma
El VIH tiene una estructura diferente a la de otros retrovirus. Es aproximadamente esférico [22] con un diámetro de aproximadamente 120 nm , aproximadamente 60 veces más pequeño que un glóbulo rojo . [23] Está compuesto por dos copias de ARN monocatenario de sentido positivo que codifica los nueve genes del virus encerrados por una cápside cónica compuesta por 2000 copias de la proteína viral p24 . [24] El ARN monocatenario está estrechamente unido a las proteínas de la nucleocápside, p7, y a las enzimas necesarias para el desarrollo del virión, como la transcriptasa inversa , las proteasas , la ribonucleasa y la integrasa . Una matriz compuesta por la proteína viral p17 rodea la cápside asegurando la integridad de la partícula del virión. [24]
Esto, a su vez, está rodeado por la envoltura viral , que está compuesta por la bicapa lipídica extraída de la membrana de una célula huésped humana cuando la partícula de virus recién formada brota de la célula. La envoltura viral contiene proteínas de la célula hospedadora y relativamente pocas copias de la proteína de la envoltura del VIH, [24] que consta de una tapa compuesta por tres moléculas conocidas como glicoproteína (gp) 120 , y un tallo que consta de tres moléculas gp41 que anclan la estructura en la envoltura viral. [25] [26] La proteína de la envoltura, codificada por el gen env del VIH , permite que el virus se adhiera a las células diana y fusione la envoltura viral con la membrana de la célula diana liberando el contenido viral en la célula e iniciando el ciclo infeccioso. [25]
Como única proteína viral en la superficie del virus, la proteína de la envoltura es un objetivo importante para los esfuerzos de la vacuna contra el VIH . [27] Más de la mitad de la masa de la espiga sobre trimérico es N-ligados glicanos . La densidad es alta ya que los glucanos protegen a la proteína viral subyacente de la neutralización por anticuerpos. Esta es una de las moléculas más densamente glicosiladas conocidas y la densidad es suficientemente alta para evitar el proceso de maduración normal de los glicanos durante la biogénesis en el aparato endoplásmico y de Golgi. [28] [29] Por lo tanto, la mayoría de los glicanos se estancan como glicanos inmaduros con alto contenido de manosa que normalmente no están presentes en las glicoproteínas humanas que se secretan o están presentes en la superficie celular. [30] El procesamiento inusual y la alta densidad significa que casi todos los anticuerpos ampliamente neutralizantes que se han identificado hasta ahora (de un subconjunto de pacientes que han estado infectados durante muchos meses o años) se unen o están adaptados para hacer frente a estos envoltorios. glucanos. [31]
La estructura molecular del pico viral se ha determinado ahora mediante cristalografía de rayos X [32] y microscopía electrónica criogénica . [33] Estos avances en biología estructural fueron posibles debido al desarrollo de formas recombinantes estables del pico viral mediante la introducción de un enlace disulfuro intersubunitario y una mutación de isoleucina a prolina ( reemplazo radical de un aminoácido) en gp41. [34] Los denominados trímeros SOSIP no solo reproducen las propiedades antigénicas del pico viral nativo, sino que también muestran el mismo grado de glucanos inmaduros que se presentan en el virus nativo. [35] Los picos virales triméricos recombinantes son candidatos de vacuna prometedores, ya que muestran menos epítopos no neutralizantes que la gp120 monomérica recombinante, que actúa para suprimir la respuesta inmune a los epítopos diana. [36]
El genoma del ARN consta de al menos siete puntos de referencia estructurales ( LTR , TAR , RRE , PE, SLIP, CRS e INS) y nueve genes ( gag , pol y env , tat , rev , nef , vif , vpr , vpu , y, a veces décima TEV , que es una fusión de tat , env y rev ), que codifican 19 proteínas. Tres de estos genes, gag , pol y env , contienen la información necesaria para producir las proteínas estructurales de las nuevas partículas de virus. [24] Por ejemplo, env codifica una proteína llamada gp160 que es cortada en dos por una proteasa celular para formar gp120 y gp41. Los seis genes restantes, tat , rev , nef , vif , vpr y vpu (o vpx en el caso del VIH-2), son genes reguladores de proteínas que controlan la capacidad del VIH para infectar células y producir nuevas copias del virus ( replicar), o causar una enfermedad. [24]
Las dos proteínas tat (p16 y p14) son transactivadores transcripcionales para el promotor LTR que actúan uniendo el elemento TAR RNA. El TAR también puede procesarse en microARN que regulan los genes de apoptosis ERCC1 e IER3 . [37] [38] La proteína rev (p19) está involucrada en el transporte de ARN desde el núcleo y el citoplasma al unirse al elemento ARN RRE . La proteína vif (p23) previene la acción de APOBEC3G (una proteína celular que desamina la citidina en uridina en el ADN viral monocatenario y / o interfiere con la transcripción inversa [39] ). El vpr proteína (p14) detenciones división celular en G2 / M . La proteína nef (p27) regula negativamente el CD4 (el principal receptor viral), así como las moléculas del MHC de clase I y clase II . [40] [41] [42]
Nef también interactúa con dominios SH3 . La proteína vpu (p16) influye en la liberación de nuevas partículas de virus de las células infectadas. [24] Los extremos de cada hebra de ARN del VIH contienen una secuencia de ARN llamada repetición terminal larga (LTR). Las regiones de la LTR actúan como interruptores para controlar la producción de nuevos virus y pueden ser activadas por proteínas del VIH o de la célula huésped. El elemento Psi está involucrado en el empaquetado del genoma viral y es reconocido por las proteínas gag y rev . El elemento SLIP (TTTTTT) está involucrado en el cambio de marco en el marco de lectura gag - pol requerido para hacer pol funcional . [24]
Tropismo
El término tropismo viral se refiere a los tipos de células que infecta un virus. El VIH puede infectar una variedad de células inmunes, como las células T CD4 + , los macrófagos y las células microgliales . La entrada del VIH-1 a los macrófagos y las células T CD4 + está mediada por la interacción de las glicoproteínas de la envoltura del virión (gp120) con la molécula CD4 en la membrana de las células diana y también con los correceptores de quimiocinas . [25] [43]
Las cepas macrófagas-trópicas (M-trópico) del VIH-1, o las cepas no inductoras de sincitios (NSI; ahora llamadas virus R5 [44] ) usan el receptor de quimiocinas β , CCR5 , para ingresar y, por lo tanto, pueden replicarse en tanto macrófagos como células T CD4 + . [45] Casi todos los aislados primarios de VIH-1 utilizan este correceptor CCR5, independientemente del subtipo genético viral. De hecho, los macrófagos juegan un papel clave en varios aspectos críticos de la infección por VIH. Parecen ser las primeras células infectadas por el VIH y quizás la fuente de producción del VIH cuando las células CD4 + se agotan en el paciente. Los macrófagos y las células microgliales son las células infectadas por el VIH en el sistema nervioso central . En las amígdalas y adenoides de los pacientes infectados por el VIH, los macrófagos se fusionan en células gigantes multinucleadas que producen enormes cantidades de virus.
Las cepas T-trópicas del VIH-1, o cepas inductoras de sincitios (SI; ahora llamadas virus X4 [44] ) se replican en células T CD4 + primarias , así como en macrófagos y utilizan el receptor de quimiocinas α , CXCR4 , para ingresar. [45] [46] [47]
Se cree que las cepas de VIH-1 de trópico dual son cepas de transición del VIH-1 y, por lo tanto, pueden usar tanto CCR5 como CXCR4 como correceptores para la entrada viral.
La α- quimiocina SDF-1 , un ligando de CXCR4, suprime la replicación de los aislados de VIH-1 con trópico T. Lo hace regulando negativamente la expresión de CXCR4 en la superficie de las células diana del VIH. Los aislados de VIH-1 con trópico M que utilizan sólo el receptor CCR5 se denominan R5; los que usan solo CXCR4 se denominan X4, y los que usan ambos, X4R5. Sin embargo, el uso de co-receptores por sí solo no explica el tropismo viral, ya que no todos los virus R5 pueden usar CCR5 en macrófagos para una infección productiva [45] y el VIH también puede infectar un subtipo de células dendríticas mieloides , [48] que probablemente constituyen un reservorio que mantiene la infección cuando el número de células T CD4 + ha disminuido a niveles extremadamente bajos.
Algunas personas son resistentes a ciertas cepas del VIH. [49] Por ejemplo, las personas con la mutación CCR5-Δ32 son resistentes a la infección por el virus R5, ya que la mutación deja al VIH incapaz de unirse a este correceptor, lo que reduce su capacidad para infectar las células diana.
Las relaciones sexuales son el principal modo de transmisión del VIH. Tanto el VIH X4 como el R5 están presentes en el líquido seminal , lo que permite que el virus se transmita de un hombre a su pareja sexual . Luego, los viriones pueden infectar numerosos objetivos celulares y diseminarse por todo el organismo. Sin embargo, un proceso de selección [ se necesitan más explicaciones ] conduce a una transmisión predominante del virus R5 a través de esta vía. [50] [51] [52] En pacientes infectados con el subtipo B del VIH-1, a menudo hay un cambio de correceptor en la enfermedad en etapa tardía y variantes T-trópicas que pueden infectar una variedad de células T a través de CXCR4. [53] Estas variantes luego se replican de manera más agresiva con una mayor virulencia que causa un rápido agotamiento de las células T, colapso del sistema inmunológico e infecciones oportunistas que marcan el advenimiento del SIDA. [54] Los pacientes con VIH adquieren un espectro enormemente amplio de infecciones oportunistas, que era particularmente problemático antes del inicio de las terapias HAART ; sin embargo, se notifican las mismas infecciones entre los pacientes infectados por el VIH examinados post-mortem después del inicio de las terapias antirretrovirales. [3] Por lo tanto, durante el curso de la infección, la adaptación viral al uso de CXCR4 en lugar de CCR5 puede ser un paso clave en la progresión al SIDA. Varios estudios con individuos infectados con el subtipo B han determinado que entre el 40 y el 50 por ciento de los pacientes con SIDA pueden albergar virus del SI y, se presume, los fenotipos X4. [55] [56]
El VIH-2 es mucho menos patógeno que el VIH-1 y su distribución mundial está restringida a África Occidental . La adopción de "genes accesorios" por el VIH-2 y su patrón más promiscuo de uso de correceptor (incluida la independencia de CD4) puede ayudar al virus en su adaptación para evitar factores de restricción innatos presentes en las células huésped. La adaptación para utilizar maquinaria celular normal para permitir la transmisión y la infección productiva también ha ayudado al establecimiento de la replicación del VIH-2 en humanos. Una estrategia de supervivencia para cualquier agente infeccioso es no matar a su huésped, sino convertirse en un organismo comensal . Habiendo logrado una baja patogenicidad, con el tiempo, se seleccionarán variantes que tengan más éxito en la transmisión. [57]
Ciclo de replicación
Entrada a la celda
El virión del VIH entra en los macrófagos y las células T CD4 + mediante la adsorción de glicoproteínas en su superficie a los receptores de la célula diana seguida de la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula diana y la liberación de la cápside del VIH en la célula. [58] [59]
La entrada a la célula comienza a través de la interacción del complejo de la envoltura trimérica ( pico de gp160 ) en la envoltura viral del VIH y tanto CD4 como un correceptor de quimiocinas (generalmente CCR5 o CXCR4 , pero se sabe que otros interactúan) en la superficie de la célula diana. [58] [59] Gp120 se une a la integrina α 4 β 7 activando LFA-1 , la integrina central involucrada en el establecimiento de sinapsis virológicas , que facilitan la propagación eficiente de célula a célula del VIH-1. [60] El pico de gp160 contiene dominios de unión para los receptores de CD4 y de quimiocinas. [58] [59]
El primer paso en la fusión implica la unión de alta afinidad de los dominios de unión a CD4 de gp120 a CD4. Una vez que gp120 se une a la proteína CD4, el complejo de la envoltura sufre un cambio estructural, exponiendo los dominios de unión al receptor de quimiocinas de gp120 y permitiéndoles interactuar con el receptor de quimiocinas diana. [58] [59] Esto permite una unión de dos puntas más estable, lo que permite que el péptido de fusión N-terminal gp41 penetre en la membrana celular. [58] [59] Las secuencias repetidas en gp41, HR1 y HR2 luego interactúan, provocando el colapso de la porción extracelular de gp41 en forma de horquilla. Esta estructura de bucle acerca el virus y las membranas celulares, lo que permite la fusión de las membranas y la entrada posterior de la cápside viral. [58] [59]
Una vez que el VIH se ha unido a la célula diana, se inyectan en la célula el ARN del VIH y varias enzimas, incluidas la transcriptasa inversa, la integrasa, la ribonucleasa y la proteasa. [58] [ Verificación fallida ] Durante el transporte basado en microtúbulos al núcleo, el genoma del ARN monocatenario viral se transcribe en ADN bicatenario, que luego se integra en un cromosoma huésped.
El VIH puede infectar células dendríticas (DC) por esta ruta CD4-CCR5, pero también puede usarse otra ruta que usa receptores de lectina de tipo C específicos de manosa , como DC-SIGN . [61] Las CD son una de las primeras células encontradas por el virus durante la transmisión sexual. Actualmente se cree que desempeñan un papel importante al transmitir el VIH a las células T cuando las CD capturan el virus en la mucosa . [61] Se cree que la presencia de FEZ-1 , que se produce naturalmente en las neuronas , previene la infección de las células por el VIH. [62]
Durante mucho tiempo se ha creído que la entrada del VIH-1, así como la entrada de muchos otros retrovirus, se produce exclusivamente en la membrana plasmática. Más recientemente, sin embargo, también se ha informado de la infección productiva por endocitosis del VIH-1 mediada por clatrina , independiente del pH , y recientemente se ha sugerido que constituye la única vía de entrada productiva. [63] [64] [65] [66] [67]
Replicación y transcripción
Poco después de que la cápside viral ingrese a la célula, una enzima llamada transcriptasa inversa libera el genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de las proteínas virales adheridas y lo copia en una molécula de ADN complementario (ADNc). [68] El proceso de transcripción inversa es extremadamente propenso a errores, y las mutaciones resultantes pueden causar resistencia a los medicamentos o permitir que el virus eluda el sistema inmunológico del cuerpo. La transcriptasa inversa también tiene actividad ribonucleasa que degrada el ARN viral durante la síntesis de ADNc, así como actividad ADN polimerasa dependiente de ADN que crea un ADN sentido a partir del ADNc antisentido . [69] Juntos, el ADNc y su complemento forman un ADN viral de doble hebra que luego se transporta al núcleo celular . La integración del ADN viral en el genoma de la célula huésped se lleva a cabo mediante otra enzima viral llamada integrasa . [68]
El ADN viral integrado puede permanecer latente, en la etapa latente de la infección por VIH. [68] Para producir activamente el virus, es necesario que estén presentes ciertos factores de transcripción celular , el más importante de los cuales es el NF- κ B (factor nuclear kappa B), que se regula al alza cuando las células T se activan. [70] Esto significa que las células que tienen más probabilidades de ser atacadas, ingresadas y posteriormente destruidas por el VIH son las que luchan activamente contra la infección.
Durante la replicación viral, el provirus de ADN integrado se transcribe en ARN, algunos de los cuales luego se someten a empalme de ARN para producir ARN mensajeros maduros (ARNm). Estos ARNm se exportan desde el núcleo hacia el citoplasma , donde se traducen en las proteínas reguladoras Tat (que estimula nueva producción de virus) y Rev . A medida que se produce la proteína Rev recién producida, se mueve hacia el núcleo, donde se une a copias completas y sin empalmar de los ARN del virus y les permite abandonar el núcleo. [71] Algunos de estos ARN completos funcionan como nuevas copias del genoma del virus, mientras que otros funcionan como ARNm que se traducen para producir las proteínas estructurales Gag y Env. Las proteínas mordaza se unen a copias del genoma de ARN del virus para empaquetarlas en nuevas partículas de virus. [72]
El VIH-1 y el VIH-2 parecen empaquetar su ARN de manera diferente. [73] [74] El VIH-1 se unirá a cualquier ARN apropiado. [75] El VIH-2 se unirá preferentemente al ARNm que se utilizó para crear la propia proteína Gag. [76]
Recombinación
En cada partícula de VIH-1 se encapsulan dos genomas de ARN (consulte Estructura y genoma del VIH ). Tras la infección y la replicación catalizada por la transcriptasa inversa, puede producirse la recombinación entre los dos genomas. [77] [78] La recombinación ocurre cuando los genomas de ARN monocatenario de sentido positivo se transcriben de forma inversa para formar ADN. Durante la transcripción inversa, el ADN naciente puede cambiar varias veces entre las dos copias del ARN viral. Esta forma de recombinación se conoce como opción de copia. Los eventos de recombinación pueden ocurrir en todo el genoma. En cualquier lugar pueden ocurrir de dos a 20 eventos de recombinación por genoma en cada ciclo de replicación, y estos eventos pueden barajar rápidamente la información genética que se transmite de los genomas parentales a los de la progenie. [78]
La recombinación viral produce una variación genética que probablemente contribuya a la evolución de la resistencia a la terapia antirretroviral . [79] La recombinación también puede contribuir, en principio, a superar las defensas inmunitarias del huésped. Sin embargo, para que se realicen las ventajas adaptativas de la variación genética, los dos genomas virales empaquetados en partículas de virus infectantes individuales deben haber surgido de virus parentales progenitores separados de diferente constitución genética. Se desconoce la frecuencia con la que se producen estos envases mixtos en condiciones naturales. [80]
Bonhoeffer y col. [81] sugirió que el cambio de plantilla por transcriptasa inversa actúa como un proceso de reparación para tratar las roturas en el genoma del ARN monocatenario. Además, Hu y Temin [77] sugirieron que la recombinación es una adaptación para reparar el daño en los genomas del ARN. El cambio de hebra (recombinación por elección de copia) por transcriptasa inversa podría generar una copia intacta del ADN genómico a partir de dos copias del genoma de ARN monocatenario dañadas. Esta visión del beneficio adaptativo de la recombinación en el VIH podría explicar por qué cada partícula del VIH contiene dos genomas completos, en lugar de uno. Además, el punto de vista de que la recombinación es un proceso de reparación implica que el beneficio de la reparación puede ocurrir en cada ciclo de replicación, y que este beneficio puede realizarse independientemente de que los dos genomas difieran genéticamente o no. Desde el punto de vista de que la recombinación en el VIH es un proceso de reparación, la generación de variación recombinacional sería una consecuencia, pero no la causa, de la evolución del cambio de plantilla. [81]
La infección por VIH-1 causa inflamación crónica y producción de especies reactivas de oxígeno . [82] Por lo tanto, el genoma del VIH puede ser vulnerable a daños oxidativos , incluidas las roturas del ARN monocatenario. Para el VIH, así como para los virus en general, la infección exitosa depende de superar las estrategias defensivas del huésped que a menudo incluyen la producción de especies reactivas de oxígeno que dañan el genoma. Por tanto, Michod et al. [83] sugirió que la recombinación por virus es una adaptación para reparar los daños del genoma, y que la variación recombinacional es un subproducto que puede proporcionar un beneficio separado.
Montaje y liberación
El paso final del ciclo viral, el ensamblaje de nuevos viriones del VIH-1, comienza en la membrana plasmática de la célula huésped. La poliproteína Env (gp160) atraviesa el retículo endoplásmico y es transportada al aparato de Golgi donde es escindida por furina dando como resultado las dos glicoproteínas de la envoltura del VIH, gp41 y gp120 . [84] Estos se transportan a la membrana plasmática de la célula huésped donde gp41 ancla gp120 a la membrana de la célula infectada. Las poliproteínas Gag (p55) y Gag-Pol (p160) también se asocian con la superficie interna de la membrana plasmática junto con el ARN genómico del VIH cuando el virión en formación comienza a brotar de la célula huésped. El virión en gemación aún es inmaduro, ya que las poliproteínas gag aún deben escindirse en las proteínas de la matriz, la cápside y la nucleocápside reales. Esta escisión está mediada por la proteasa viral empaquetada y puede inhibirse mediante fármacos antirretrovirales de la clase de inhibidores de proteasa . Luego, los diversos componentes estructurales se ensamblan para producir un virión del VIH maduro. [85] Sólo los viriones maduros pueden infectar a otra célula.
Difundir dentro del cuerpo
El proceso clásico de infección de una célula por un virión puede denominarse "diseminación libre de células" para distinguirlo de un proceso reconocido más recientemente llamado "diseminación de célula a célula". [86] En la propagación sin células (ver figura), las partículas de virus brotan de una célula T infectada, ingresan a la sangre o al líquido extracelular y luego infectan a otra célula T después de un encuentro casual. [86] El VIH también puede diseminarse por transmisión directa de una célula a otra mediante un proceso de diseminación de célula a célula, para lo cual se han descrito dos vías. En primer lugar, una célula T infectada puede transmitir el virus directamente a una célula T diana mediante una sinapsis virológica . [60] [87] En segundo lugar, una célula presentadora de antígeno (APC) , como un macrófago o una célula dendrítica, puede transmitir el VIH a las células T mediante un proceso que implica una infección productiva (en el caso de los macrófagos) o la captura y transferencia de viriones en trans (en el caso de células dendríticas). [88] Cualquiera que sea la vía que se utilice, se informa que la infección por transferencia de célula a célula es mucho más eficaz que la propagación del virus sin células. [89] Varios factores contribuyen a esta mayor eficiencia, incluida la gemación del virus polarizado hacia el sitio de contacto de célula a célula, la aposición cercana de células, lo que minimiza la difusión de viriones en fase líquida y la agrupación de receptores de entrada del VIH en el celda objetivo hacia la zona de contacto. [87] Se cree que la diseminación de célula a célula es particularmente importante en los tejidos linfoides donde las células T CD4 + están densamente empaquetadas y es probable que interactúen con frecuencia. [86] Los estudios de imágenes intravitales han apoyado el concepto de sinapsis virológica del VIH in vivo . [90] Los numerosos mecanismos de propagación disponibles para el VIH contribuyen a la replicación en curso del virus a pesar de las terapias antirretrovirales. [86] [91]
Variabilidad genética
El VIH se diferencia de muchos virus en que tiene una variabilidad genética muy alta . Esta diversidad es el resultado de su ciclo de replicación rápido , con la generación de aproximadamente 10 10 viriones cada día, junto con una alta tasa de mutación de aproximadamente 3 x 10-5 por base de nucleótidos por ciclo de replicación y propiedades recombinogénicas de la transcriptasa inversa. [92] [93] [94]
Este escenario complejo conduce a la generación de muchas variantes del VIH en un solo paciente infectado en el transcurso de un día. [92] Esta variabilidad se agrava cuando una sola célula es infectada simultáneamente por dos o más cepas diferentes de VIH. Cuando se produce una infección simultánea , el genoma de los viriones descendientes puede estar compuesto por cadenas de ARN de dos cepas diferentes. Este virión híbrido luego infecta una nueva célula donde se replica. Mientras esto sucede, la transcriptasa inversa, al saltar de un lado a otro entre las dos plantillas de ARN diferentes, generará una secuencia de ADN retroviral recién sintetizada que es un recombinante entre los dos genomas parentales. [92] Esta recombinación es más obvia cuando ocurre entre subtipos. [92]
El virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS), estrechamente relacionado, se ha convertido en muchas cepas, clasificadas según la especie huésped natural. Se cree que las cepas de SIV del mono verde africano (SIVagm) y del mangabey hollín (SIVsmm) tienen una larga historia evolutiva con sus huéspedes. Estos hospedadores se han adaptado a la presencia del virus, [95] que está presente en niveles altos en la sangre del hospedador, pero evoca solo una respuesta inmune leve, [96] no causa el desarrollo del sida en los simios, [97] y no no sufrir la extensa mutación y recombinación típicas de la infección por VIH en humanos. [98]
Por el contrario, cuando estas cepas infectan especies que no se han adaptado al VIS (huéspedes "heterólogos" o similares como macacos rhesus o cynomologus ), los animales desarrollan SIDA y el virus genera una diversidad genética similar a la que se observa en la infección humana por VIH. [99] El chimpancé SIV (SIVcpz), el pariente genético más cercano del VIH-1, está asociado con un aumento de la mortalidad y síntomas similares al SIDA en su huésped natural. [100] SIVcpz parece haberse transmitido relativamente recientemente a las poblaciones de chimpancés y humanos, por lo que sus huéspedes aún no se han adaptado al virus. [95] Este virus también ha perdido una función del gen nef que está presente en la mayoría de los VIS. Para variantes de VIS no patógenas, nef suprime la activación de células T a través del marcador CD3 . La función de Nef en formas no patógenas de VIS es regular a la baja la expresión de citocinas inflamatorias , MHC-1 y señales que afectan el tráfico de células T. En HIV-1 y SIVcpz, nef no inhibe la activación de las células T y ha perdido esta función. Sin esta función, es más probable el agotamiento de las células T, lo que conduce a una inmunodeficiencia. [100] [101]
Se han identificado tres grupos de VIH-1 sobre la base de las diferencias en la región de la envoltura ( env ): M, N y O. [102] El grupo M es el más prevalente y se subdivide en ocho subtipos (o clados ), según en todo el genoma, que son geográficamente distintos. [103] Los más prevalentes son los subtipos B (que se encuentran principalmente en América del Norte y Europa), A y D (que se encuentran principalmente en África) y C (que se encuentran principalmente en África y Asia); estos subtipos forman ramas en el árbol filogenético que representan el linaje del grupo M del VIH-1. La coinfección con distintos subtipos da lugar a formas recombinantes circulantes (CRF). En 2000, último año en el que se realizó un análisis de prevalencia global de subtipos, el 47,2% de las infecciones a nivel mundial fueron del subtipo C, el 26,7% fueron del subtipo A / CRF02_AG, el 12,3% fueron del subtipo B, el 5,3% fueron del subtipo D, El 3,2% eran de CRF_AE y el 5,3% restante estaba compuesto por otros subtipos y CRF. [104] La mayor parte de la investigación sobre el VIH-1 se centra en el subtipo B; pocos laboratorios se centran en los otros subtipos. [105] Se ha hipotetizado la existencia de un cuarto grupo, "P", basándose en un virus aislado en 2009. [106] La cepa aparentemente se deriva del gorila SIV (SIVgor), aislado por primera vez de gorilas de las tierras bajas occidentales en 2006. [ 106]
El pariente más cercano del VIH-2 es SIVsm, una cepa de SIV que se encuentra en mangabees hollín. Dado que el VIH-1 se deriva de SIVcpz y el VIH-2 de SIVsm, la secuencia genética del VIH-2 es sólo parcialmente homóloga al VIH-1 y se parece más a la del SIVsm. [ cita requerida ] [107]
Diagnóstico
Muchas personas VIH positivas no saben que están infectadas con el virus. [108] Por ejemplo, en 2001 se había evaluado menos del 1% de la población urbana sexualmente activa en África, y esta proporción es incluso menor en las poblaciones rurales. [108] Además, en 2001 sólo el 0,5% de las mujeres embarazadas que acudían a los centros de salud urbanos recibieron asesoramiento, se sometieron a pruebas o recibieron los resultados de las pruebas. [108] Una vez más, esta proporción es aún menor en los establecimientos de salud rurales. [108] Dado que, por lo tanto, es posible que los donantes no sean conscientes de su infección, la sangre y los productos sanguíneos de donantes que se utilizan en la medicina y la investigación médica se examinan de forma rutinaria para detectar el VIH. [109]
HIV-1 testing is initially done using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to detect antibodies to HIV-1. Specimens with a non-reactive result from the initial ELISA are considered HIV-negative, unless new exposure to an infected partner or partner of unknown HIV status has occurred. Specimens with a reactive ELISA result are retested in duplicate.[110] If the result of either duplicate test is reactive, the specimen is reported as repeatedly reactive and undergoes confirmatory testing with a more specific supplemental test (e.g., a polymerase chain reaction (PCR), western blot or, less commonly, an immunofluorescence assay (IFA)). Only specimens that are repeatedly reactive by ELISA and positive by IFA or PCR or reactive by western blot are considered HIV-positive and indicative of HIV infection. Specimens that are repeatedly ELISA-reactive occasionally provide an indeterminate western blot result, which may be either an incomplete antibody response to HIV in an infected person or nonspecific reactions in an uninfected person.[111]
Although IFA can be used to confirm infection in these ambiguous cases, this assay is not widely used. In general, a second specimen should be collected more than a month later and retested for persons with indeterminate western blot results. Although much less commonly available, nucleic acid testing (e.g., viral RNA or proviral DNA amplification method) can also help diagnosis in certain situations.[110] In addition, a few tested specimens might provide inconclusive results because of a low quantity specimen. In these situations, a second specimen is collected and tested for HIV infection.
Modern HIV testing is extremely accurate, when the window period is taken into consideration. A single screening test is correct more than 99% of the time.[113] The chance of a false-positive result in a standard two-step testing protocol is estimated to be about 1 in 250,000 in a low risk population.[114] Testing post-exposure is recommended immediately and then at six weeks, three months, and six months.[115]
The latest recommendations of the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) show that HIV testing must start with an immunoassay combination test for HIV-1 and HIV-2 antibodies and p24 antigen. A negative result rules out HIV exposure, while a positive one must be followed by an HIV-1/2 antibody differentiation immunoassay to detect which antibodies are present. This gives rise to four possible scenarios:
- 1. HIV-1 (+) & HIV-2 (−): HIV-1 antibodies detected
- 2. HIV-1 (−) & HIV-2 (+): HIV-2 antibodies detected
- 3. HIV-1 (+) & HIV-2 (+): both HIV-1 and HIV-2 antibodies detected
- 4. HIV-1 (−) or indeterminate & HIV-2 (−): Nucleic acid test must be carried out to detect the acute infection of HIV-1 or its absence.[116]
Investigar
HIV/AIDS research includes all medical research that attempts to prevent, treat, or cure HIV/AIDS, as well as fundamental research about the nature of HIV as an infectious agent and AIDS as the disease caused by HIV.
Many governments and research institutions participate in HIV/AIDS research. This research includes behavioral health interventions, such as research into sex education, and drug development, such as research into microbicides for sexually transmitted diseases, HIV vaccines, and anti-retroviral drugs.[117] Other medical research areas include the topics of pre-exposure prophylaxis, post-exposure prophylaxis, circumcision and HIV, and accelerated aging effects.
Tratamiento y transmisión
The management of HIV/AIDS normally includes the use of multiple antiretroviral drugs. In many parts of the world, HIV has become a chronic condition in which progression to AIDS is increasingly rare.
HIV latency, and the consequent viral reservoir in CD4+ T cells, dendritic cells, as well as macrophages, is the main barrier to eradication of the virus.[19]
It is important to note that although HIV is highly virulent, transmission does not occur through sex when an HIV-positive person has a consistently undetectable viral load (<50 copies/ml) due to anti-retroviral treatment. This was first argued by the Swiss Federal Commission for AIDS/HIV in 2008 in the Swiss Statement, though the statement was controversial at the time.[118][119] However, following multiple studies, it became clear that the chance of passing on HIV through sex is effectively zero where the HIV-positive person has a consistently undetectable viral load; this is known as U=U, "Undetectable=Untransmittable", also phrased as "can't pass it on".[120][121] The studies demonstrating U=U are: Opposites Attract,[122] PARTNER 1,[123] PARTNER 2,[5][124] (for male-male couples)[125] and HPTN052[126] (for heterosexual couples) when "the partner living with HIV had a durably suppressed viral load."[125] In these studies, couples where one partner was HIV positive and one partner was HIV negative were enrolled and regular HIV testing completed. In total from the four studies, 4097 couples were enrolled over four continents and 151,880 acts of condomless sex were reported; there were zero phylogenetically linked transmissions of HIV where the positive partner had an undetectable viral load.[127] Following this, the U=U consensus statement advocating the use of "zero risk" was signed by hundreds of individuals and organisations, including the US CDC, British HIV Association and The Lancet medical journal.[128] The importance of the final results of the PARTNER 2 study were described by the medical director of the Terrence Higgins Trust as "impossible to overstate," while lead author Alison Rodger declared that the message that "undetectable viral load makes HIV untransmittable ... can help end the HIV pandemic by preventing HIV transmission.[129] The authors summarised their findings in The Lancet as follows:[5]
Our results provide a similar level of evidence on viral suppression and HIV transmission risk for gay men to that previously generated for heterosexual couples and suggest that the risk of HIV transmission in gay couples through condomless sex when HIV viral load is suppressed is effectively zero. Our findings support the message of the U=U (undetectable equals untransmittable) campaign, and the benefits of early testing and treatment for HIV.[5]
This result is consistent with the conclusion presented by Anthony S. Fauci, the Director of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases for the U.S. National Institutes of Health, and his team in a viewpoint published in the Journal of the American Medical Association, that U=U is an effective HIV prevention method when an undetectable viral load is maintained.[6][125]
Genital herpes (HSV-2) reactivation in those infected with the virus have an associated increase in CCR-5 enriched CD4+ T cells as well as inflammatory dendritic cells in the submucosa of the genital skin. Tropism of HIV for CCR-5 positive cells explains the two to threefold increase in HIV acquisition among persons with genital herpes. Daily antiviral (e.g. acyclovir) medication do not reduce the sub-clinical post reactivation inflammation and therefore does not confer reduced risk of HIV acquisition.[130][131]
Historia
Discovery
The first news story on "an exotic new disease" appeared May 18, 1981 in the gay newspaper New York Native.[132]
AIDS was first clinically observed in 1981 in the United States.[133] The initial cases were a cluster of injection drug users and gay men with no known cause of impaired immunity who showed symptoms of Pneumocystis pneumonia (PCP or PJP, the latter term recognizing that the causative agent is now called Pneumocystis jirovecii), a rare opportunistic infection that was known to occur in people with very compromised immune systems.[134] Soon thereafter, researchers at the NYU School of Medicine studied gay men developing a previously rare skin cancer called Kaposi's sarcoma (KS).[135][136] Many more cases of PJP and KS emerged, alerting U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and a CDC task force was formed to monitor the outbreak.[137] The earliest retrospectively described case of AIDS is believed to have been in Norway beginning in 1966.[138]
In the beginning, the CDC did not have an official name for the disease, often referring to it by way of the diseases that were associated with it, for example, lymphadenopathy, the disease after which the discoverers of HIV originally named the virus.[139][140] They also used Kaposi's Sarcoma and Opportunistic Infections, the name by which a task force had been set up in 1981.[141] In the general press, the term GRID, which stood for gay-related immune deficiency, had been coined.[142] The CDC, in search of a name and looking at the infected communities, coined "the 4H disease", as it seemed to single out homosexuals, heroin users, hemophiliacs, and Haitians.[143][144] However, after determining that AIDS was not isolated to the gay community,[141] it was realized that the term GRID was misleading and AIDS was introduced at a meeting in July 1982.[145] By September 1982 the CDC started using the name AIDS.[146]
In 1983, two separate research groups led by American Robert Gallo and French investigators Françoise Barré-Sinoussi and Luc Montagnier independently declared that a novel retrovirus may have been infecting AIDS patients, and published their findings in the same issue of the journal Science.[147][148][149] Gallo claimed that a virus his group had isolated from a person with AIDS was strikingly similar in shape to other human T-lymphotropic viruses (HTLVs) his group had been the first to isolate. Gallo admitted in 1987 that the virus he claimed to have discovered in 1984 was in reality a virus sent to him from France the year before.[150] Gallo's group called their newly isolated virus HTLV-III. Montagnier's group isolated a virus from a patient presenting with swelling of the lymph nodes of the neck and physical weakness, two classic symptoms of primary HIV infection. Contradicting the report from Gallo's group, Montagnier and his colleagues showed that core proteins of this virus were immunologically different from those of HTLV-I. Montagnier's group named their isolated virus lymphadenopathy-associated virus (LAV).[137] As these two viruses turned out to be the same, in 1986 LAV and HTLV-III were renamed HIV.[151]
Another group working contemporaneously with the Montagnier and Gallo groups was that of Dr. Jay Levy at the University of California, San Francisco. He independently discovered the AIDS virus in 1983 and named it the AIDS associated retrovirus (ARV).[152] This virus was very different from the virus reported by the Montagnier and Gallo groups. The ARV strains indicated, for the first time, the heterogeneity of HIV isolates and several of these remain classic examples of the AIDS virus found in the United States.[153]
Origins
Both HIV-1 and HIV-2 are believed to have originated in non-human primates in West-central Africa, and are believed to have transferred to humans (a process known as zoonosis) in the early 20th century.[154][155]
HIV-1 appears to have originated in southern Cameroon through the evolution of SIVcpz, a simian immunodeficiency virus (SIV) that infects wild chimpanzees (HIV-1 descends from the SIVcpz endemic in the chimpanzee subspecies Pan troglodytes troglodytes).[156][157] The closest relative of HIV-2 is SIVsmm, a virus of the sooty mangabey (Cercocebus atys atys), an Old World monkey living in littoral West Africa (from southern Senegal to western Côte d'Ivoire).[21] New World monkeys such as the owl monkey are resistant to HIV-1 infection, possibly because of a genomic fusion of two viral resistance genes.[158]
HIV-1 is thought to have jumped the species barrier on at least three separate occasions, giving rise to the three groups of the virus, M, N, and O.[159]
There is evidence that humans who participate in bushmeat activities, either as hunters or as bushmeat vendors, commonly acquire SIV.[160] However, SIV is a weak virus, and it is typically suppressed by the human immune system within weeks of infection. It is thought that several transmissions of the virus from individual to individual in quick succession are necessary to allow it enough time to mutate into HIV.[161] Furthermore, due to its relatively low person-to-person transmission rate, it can only spread throughout the population in the presence of one or more high-risk transmission channels, which are thought to have been absent in Africa prior to the 20th century.
Specific proposed high-risk transmission channels, allowing the virus to adapt to humans and spread throughout the society, depend on the proposed timing of the animal-to-human crossing. Genetic studies of the virus suggest that the most recent common ancestor of the HIV-1 M group dates back to circa 1910.[162] Proponents of this dating link the HIV epidemic with the emergence of colonialism and growth of large colonial African cities, leading to social changes, including different patterns of sexual contact (especially multiple, concurrent partnerships), the spread of prostitution, and the concomitant high frequency of genital ulcer diseases (such as syphilis) in nascent colonial cities.[163] While transmission rates of HIV during vaginal intercourse are typically low, they are increased manyfold if one of the partners suffers from a sexually transmitted infection resulting in genital ulcers. Early 1900s colonial cities were notable for their high prevalence of prostitution and genital ulcers to the degree that as of 1928 as many as 45% of female residents of eastern Leopoldville (currently Kinshasa) were thought to have been prostitutes and as of 1933 around 15% of all residents of the same city were infected by one of the forms of syphilis.[163]
The earliest, well-documented case of HIV in a human dates back to 1959 in the Belgian Congo.[164] The virus may have been present in the United States as early as the mid-to-late 1950s, as a sixteen-year-old male presented with symptoms in 1966 and died in 1969.[165]
An alternative view—unsupported by evidence—holds that unsafe medical practices in Africa during years following World War II, such as unsterile reuse of single-use syringes during mass vaccination, antibiotic, and anti-malaria treatment campaigns, were the initial vector that allowed the virus to adapt to humans and spread.[161][166][167]
Ver también
- Antiviral drug
- Discovery and development of HIV-protease inhibitors
- HIV/AIDS denialism
- World AIDS Day
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enlaces externos
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