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Histidina quinasa, ADN girasa B y ATPasa similar a HSP90
Hsp90.jpg
Modelo de cinta sólida del dímero Hsp90 de levadura ( hélices α = rojo, láminas β = cian, bucles = gris) en complejo con ATP (diagrama de barra roja). [1]
Identificadores
SímboloHATPase_c
PfamPF02518
Clan pfamCL0025
InterProIPR003594
INTELIGENTESM00387
SCOP21ei1 / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
Proteína Hsp90
PDB 1ah6 EBI.jpg
Estructura del dominio N-terminal de la chaperona de levadura Hsp90. [2]
Identificadores
SímboloHsp90
PfamPF00183
InterProIPR020576
PROSITEPDOC00270
SCOP21ah6 / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
Estructura del dominio de la levadura Hsp90 inducible por calor. Arriba : Estructura cristalográfica del dimérico Hsp90. [1] Las moléculas de ATP unidas están representadas por esferas que llenan el espacio. Abajo : secuencia 1D de la levadura Hsp90. NTD = dominio N-terminal (rojo), MD = dominio medio (verde), CTD = dominio C-terminal (azul).
Estructura cristalográfica de la bolsa de unión de ATP de Hsp90 donde el ATP está representado por una bola y una figura de palo (átomos de carbono = gris, nitrógeno = azul, oxígeno = rojo, fósforo = naranja) y Hsp90 se representa como una superficie sólida (cargada negativamente = rojo , cargado positivamente = azul, electrostáticamente neutro = gris). [1]
Movimiento de pinza de Hsp90 acoplado al ciclo de ATPasa . NTD = dominio N-terminal, MD = dominio medio, CTD = dominio C-terminal.
El ciclo de acompañante Hsp90. X / Y representa una proteína inmadura plegada de forma incompleta, como un receptor de esteroides . Hsp40 , Hsp70 y p23 son acompañantes, mientras que Hop es co-acompañante . Además, XX representa un dímero de proteína maduro debidamente plegado.

Hsp90 ( proteína de choque térmico 90 ) es una proteína acompañante que ayuda a otras proteínas a plegarse adecuadamente, estabiliza las proteínas contra el estrés por calor y ayuda en la degradación de las proteínas . También estabiliza una serie de proteínas necesarias para el crecimiento tumoral, razón por la cual los inhibidores de Hsp90 se investigan como fármacos contra el cáncer.

Las proteínas de choque térmico , como clase, se encuentran entre las proteínas celulares más expresadas en todas las especies. [3] Como su nombre lo indica, las proteínas de choque térmico protegen las células cuando están estresadas por temperaturas elevadas. Representan 1 a 2% de la proteína total en células no estresadas. Sin embargo, cuando las células se calientan, la fracción de proteínas de choque térmico aumenta al 4-6% de las proteínas celulares. [4]

La proteína de choque térmico 90 (Hsp90) es una de las proteínas relacionadas con el calor más comunes. El "90" proviene del hecho de que pesa aproximadamente 90 kiloDaltons . Una proteína de 90 kDa se considera bastante grande para una proteína no fibrosa. Hsp90 se encuentra en bacterias y todas las ramas de eukarya , pero aparentemente está ausente en arqueas . [5] Mientras que la Hsp90 citoplásmica es esencial para la viabilidad en todas las condiciones en eucariotas , el homólogo bacteriano HtpG es prescindible en condiciones sin estrés por calor. [6]

Esta proteína se aisló primero extrayendo proteínas de las células estresadas por calentamiento, deshidratación o por otros medios, todo lo cual provocó que las proteínas de la célula comenzaran a desnaturalizarse . [7] Sin embargo, más tarde se descubrió que Hsp90 también tiene funciones esenciales en células no estresadas.

Isoformas

La Hsp90 está altamente conservada y se expresa en una variedad de organismos diferentes, desde bacterias hasta mamíferos, incluido el análogo procariótico HtpG (proteína G de alta temperatura) con una identidad de secuencia del 40% y una similitud del 55% con la proteína humana. [5] La levadura Hsp90 es un 60% idéntica a la humana Hsp90α.

En células de mamíferos , hay dos o más genes que codifican homólogos de Hsp90 citosólico , [5] y el Hsp90α humano muestra una identidad de secuencia del 85% con Hsp90β. [8] Se cree que las formas α y β son el resultado de un evento de duplicación de genes que ocurrió hace millones de años. [5]

Los cinco genes humanos funcionales que codifican las isoformas de la proteína Hsp90 se enumeran a continuación: [8]

familia
ubicación subcelular		subfamiliageneproteína
HSP90AcitosólicoHSP90AA
( inducible )		HSP90AA1Hsp90-α 1
HSP90AA2Hsp90-α 2
HSP90AB
( expresado constitutivamente )		HSP90AB1Hsp90-β
HSP90Bretículo endoplásmicoHSP90B1Endoplasmina /
GRP-94
TRAMPAmitocondrialTRAMPA1T NF R eceptor-
A ssociated P rotein 1

Hay 12 pseudogenes humanos (genes no funcionales) que codifican isoformas de Hsp90 adicionales que no se expresan como proteínas.

Recientemente se ha identificado una variante asociada a la membrana de la Hsp90 citosólica, que carece de un sitio de unión a ATP, y se la denominó Hsp90N . [9] Esta transcripción de HSP90α-Δ-N es una quimera, con los primeros 105 pb de la secuencia codificante derivada del gen CD47 en el cromosoma 3q13.2 y la secuencia codificadora restante derivada de HSP90AA1 . [8] Sin embargo, más tarde se demostró que la Hsp90N que codifica el gen no existe en el genoma humano. Posiblemente sea un artefacto de clonación o un producto del reordenamiento cromosómico que ocurre en una única línea celular. [10]

Estructura

Características comunes

La estructura general de Hsp90 es similar a la de otras proteínas en que contiene todos los elementos estructurales secundarios comunes (es decir, hélices alfa , hojas plegadas beta y bobinas aleatorias). Ser una proteína citoplasmática requiere que la proteína sea de estructura globular, es decir, en gran parte no polar por dentro y polar por fuera, para que se disuelva en agua. Hsp90 contiene nueve hélices y ocho láminas plisadas beta anti-paralelas, que se combinan para formar varios sándwiches alfa / beta. Las 3 10 hélices constituyen aproximadamente el 11% de los residuos de aminoácidos de la proteína, que es mucho más alto que el 4% promedio en otras proteínas. [11]

Estructura de dominio

Hsp90 consta de cuatro dominios estructurales : [12] [13] [14]

  • un dominio N-terminal (NTD) altamente conservado de ~ 25 kDa
  • una región de "enlazador cargado", que conecta el N-terminal con el dominio medio
  • un dominio medio (MD) de ~ 40 kDa
  • un dominio C-terminal (CTD) de ~ 12 kDa.

Las estructuras cristalinas están disponibles para el dominio N-terminal de levadura y Hsp90 humana, [15] [16] [17] para complejos del extremo N-terminal con inhibidores y nucleótidos , [15] [16] y para el dominio medio de levadura Hsp90. [18] Recientemente, estructuras para Hsp90 de longitud completa de E. coli ( 2IOP , 2IOQ ), [19] levadura ( 2CG9 , 2CGE ), [20] y el retículo endoplásmico del perro ( 2O1U , 2O1V ) [21 ] fueron aclarados. [22]

Hsp90 forma homodímeros donde los sitios de contacto se localizan dentro del extremo C-terminal en la conformación abierta del dímero. Los extremos N también entran en contacto en la conformación cerrada del dímero. [18]

Dominio N-terminal

Los espectáculos dominio N-terminal de homología no sólo entre los miembros de la familia chaperona Hsp90, sino también a los miembros de la ATPasa / quinasa GHKL ( G yrase , H SP90, Histidina K INASE , Mut L ) superfamilia. [13]

Un bolsillo de unión común para ATP y el inhibidor geldanamicina está situado en el dominio N-terminal. [15] [16] Los aminoácidos que están directamente involucrados en la interacción con ATP son Leu34, Asn37, Asp79, Asn92, Lys98, Gly121 y Phe124. Además, el Mg 2+ y varias moléculas de agua forman puentes de interacción electrostática y de enlace de hidrógeno , respectivamente, entre Hsp90 y ATP. Además, se requiere Glu33 para la hidrólisis de ATP .

Dominio medio

El dominio medio se divide en tres regiones:

  • un sándwich de α-β-α de 3 capas
  • una α-hélice de 3 vueltas y bucles irregulares
  • una α-hélice de 6 vueltas. [13]

El MD también participa en la unión a proteínas del cliente. Por ejemplo, las proteínas que se sabe que interactúan con la Hsp90 MD incluyen PKB / Akt1 , eNOS , [23] [24] Aha1 , Hch1 . Además, también se sabe que la unión del sustrato (por ejemplo, por Aha1 y Hch1) a la MD aumenta la actividad ATPasa de Hsp90. [18] [25]

Dominio C-terminal

El dominio C-terminal posee un sitio alternativo de unión a ATP, que se vuelve accesible cuando el bolsillo de Bergerat N-terminal está ocupado. [26] [27]

En el extremo C-terminal de la proteína está el sitio de reconocimiento del motivo de repetición tetratricopeptide (TPR), el pentapéptido MEEVD conservado, que es responsable de la interacción con cofactores como las inmunofilinas FKBP51 y FKBP52 , la fosfoproteína 1 inducida por estrés ( Sti1 / Hop), ciclofilina-40 , PP5 , Tom70 y muchos más. [28]

Mecanismo

La proteína Hsp90 contiene tres dominios funcionales, el dominio de unión a ATP , el dominio de unión a proteína y el de dimerización, cada uno de los cuales juega un papel crucial en la función de la proteína.

Enlace de ATP

La región de la proteína cerca del extremo N tiene un sitio de unión a ATP de alta afinidad. El ATP se une a una hendidura considerable en el lado de la proteína, que tiene 15  Å (1,5 nanómetros) de profundidad. Esta hendidura tiene una alta afinidad por ATP, y cuando se administra un sustrato de proteína adecuado, Hsp90 escinde el ATP en ADP y P i . Los inhibidores directos de la unión de ATP o los inhibidores alostéricos de la unión de ATP o de la actividad de ATPasa pueden bloquear la función de Hsp90. [11] Otra característica interesante de la región de unión a ATP de Hsp90 es que tiene una "tapa" que está abierta durante el estado de unión a ADP y cerrada en el estado de unión a ATP. [29]En la conformación abierta, la tapa no tiene interacción intraproteica y cuando está cerrada entra en contacto con varios residuos. [30] La contribución de esta tapa a la actividad de Hsp90 se ha probado con mutagénesis dirigida al sitio . El mutante Ala107Asp que estabiliza la conformación cerrada de la proteína mediante la formación de enlaces de hidrógeno adicionales aumenta sustancialmente la actividad de la ATPasa mientras deja la conformación AMP + PnP sin cambios. [30]

La región de unión a ATPasa de Hsp90 se encuentra actualmente bajo un intenso estudio, porque es el principal sitio de unión de los fármacos dirigidos a esta proteína. [31] fármacos antitumorales dirigidas a esta sección de Hsp90 incluyen los antibióticos geldanamicina , [11] [32] herbimicina , radicicol , deguelin , [33] derrubona , [34] macbecin , [35] y beta-lactamas. [36]

Unión a proteínas

La región de unión a proteínas de Hsp90 está ubicada hacia el extremo C-terminal de la secuencia de aminoácidos. La proteína Hsp90 puede adoptar dos estados conformacionales principales. El primero es un estado abierto ligado a ATP y el segundo es un estado cerrado ligado a ADP. Por lo tanto, la hidrólisis de ATP impulsa lo que comúnmente se conoce como un cambio conformacional de "tipo pinza" en el sitio de unión de la proteína. [37]

Hsp90, mientras está en la conformación abierta, deja algunos residuos hidrófobos expuestos, a los que se reclutan proteínas desplegadas y mal plegadas que tienen regiones hidrófobas inusuales expuestas con alta afinidad. [38] Cuando un sustrato unido está en su lugar, la hidrólisis de ATP liberadora de energía por la función ATPasa cerca del dominio N-terminal fuerza cambios conformacionales que sujetan la Hsp90 sobre el sustrato. [30] En una reacción similar a la de otras proteínas de sujeción molecular como GyrB y MutL , este sitio controla prácticamente todas las funciones de plegamiento de proteínas en las que Hsp90 juega un papel. En contraste, MutL y GyrB funcionan como topoisomerasasy utilice una pinza de carga con una gran cantidad de cadenas laterales cargadas positivamente que se atraiga electrostáticamente a la columna vertebral negativa del ADN. [39]

La capacidad de Hsp90 para sujetarse a las proteínas le permite realizar varias funciones, incluida la asistencia al plegamiento, la prevención de la agregación y la facilitación del transporte.

Función

Células normales

En células no estresadas, Hsp90 desempeña una serie de funciones importantes, que incluyen ayudar al plegamiento , transporte intracelular, mantenimiento y degradación de proteínas, así como facilitar la señalización celular.

Plegamiento de proteínas y función de acompañante

Se sabe que Hsp90 se asocia con las estructuras no nativas de muchas proteínas, lo que ha llevado a la propuesta de que Hsp90 está implicada en el plegamiento de proteínas en general. [40] Además, se ha demostrado que Hsp90 suprime la agregación de una amplia gama de proteínas "cliente" o "sustrato" y, por lo tanto, actúa como un acompañante protector general. [41] [42] [43] Sin embargo, Hsp90 es algo más selectivo que otros acompañantes. [44]

Degradación de proteínas

Las proteínas eucariotas que ya no son necesarias o que están mal plegadas o dañadas de otro modo suelen marcarse para su destrucción mediante la vía de la poliubiquitación . Estas proteínas ubiquitinadas son reconocidas y degradadas por el proteasoma 26S . [45] [46] Por lo tanto, el proteasoma 26S es una parte integral del mecanismo de la célula para degradar las proteínas. Además, se necesita un suministro constante de Hsp90 funcional para mantener la estructura terciaria del proteasoma. [47] Por último, los experimentos realizados con mutantes Hsp90 sensibles al calor y el proteasoma 26S sugieren que Hsp90 es responsable de la mayor parte, si no toda, de la actividad ATPasa del proteasoma. [45]

Interacción con los receptores de esteroides

Diagrama esquemático de la translocación del receptor de glucocorticoides (GR) del citoplasma al núcleo asistido por Hsp90 (90). [48] En el citoplasma, GR forma un complejo con Hsp90 y la inmunofilina FKBP51 (51). La unión de la hormona a GR provoca un cambio conformacional en el complejo, que da como resultado el intercambio de FKBP51 por FKBP52 (52). FKBP52 a su vez se une a la proteína motora dineína (dyn) que se adhiere al citoesqueleto y transporta el complejo GR al núcleo. Una vez en el núcleo, el complejo se desmonta liberando GR, que se dimeriza y se une al ADN donde facilita la transcripción del ADN en ARNm .
Ciclo de activación del receptor de hormonas esteroides (SHR) dependiente de HSP90 . El complejo mínimo para la activación de SHR incluye HSP40 , HSP70 , HOP (proteína organizadora de Hsp), HSP90 y proteína p23 . Justo después de la traducción, el receptor de hormonas esteroides se une a HSP40 y HSP70 (arriba, izquierda). A continuación, la proteína HOP (compuesta de dominios TPR ) la entrega a HSP90. HOP media la interacción entre HSP70 y HSP90 a través de sus dominios C-terminales. Esta transferencia tiene lugar solo si ADP está vinculado a HSP90. El intercambio de ADP por ATPdentro del bolsillo N-terminal induce la disociación de HSP70 y sus co-chaperonas del complejo que luego se asocia con p23 (a través del lado N-terminal del dímero HSP90) que previene la hidrólisis de ATP, e inmunofilinas , que reemplaza a HOP (derecha). En este punto, si la chaperona se une a la geldanamicina , que imita la unión de ADP, las proteínas p23 y HOP se disocian y CHIP , una ubiquitina ligasa E3, se une al complejo y el receptor SHR se degrada a través de la vía mediada por proteasomas (abajo, derecha). . Las inmunofilinas, FKBP51 y FKBP52 , son responsables del transporte de complejos HSP90-SHR-ligando a lo largo de las fibras de microtúbulos (además, dinamitina ydineína , las proteínas asociadas a los microtúbulos están involucradas en este proceso). Por lo tanto, una translocación de hormonas, p53 y probablemente otras proteínas sustrato HSP90 dentro del citoplasma se controla de forma rápida y estricta. La hidrólisis de ATP dentro del bolsillo de unión a nucleótidos de HSP90 conduce a la disociación del complejo. A continuación, los receptores de hormonas esteroides se dimerizan y se trasladan al núcleo (abajo, izquierda). Posteriormente, los complejos SHR-hormona se unen a secuencias de ADN particulares en los promotores de genes que responden a hormonas para controlar su transcripción.. Cabe destacar que el movimiento de SHR dentro del núcleo también depende de HSP90 y ATP. Pero no se sabe si los complejos HSP90-HSP70-SHR pueden transmitirse a través de los poros de la envoltura nuclear en su conjunto o si pueden desplazarse entre complejos moleculares HSP90 separados en ambos lados de la envoltura nuclear [49].

El receptor de glucocorticoides (GR) es el ejemplo más estudiado de un receptor de esteroides cuya función depende fundamentalmente de las interacciones con Hsp90. [50] [51] En ausencia de la hormona esteroide cortisol , GR reside en el citosol complejado con varias proteínas chaperonas, incluida la Hsp90 (ver figura a la derecha). Estos acompañantes mantienen el GR en un estado capaz de unirse a la hormona. Un segundo papel de Hsp90 es unir inmunofilinas (p. Ej., FKBP52 ) que unen el complejo GR a la vía de tráfico de proteínas dineína , que se translocael receptor activado del citoplasma al núcleo. [52] Una vez en el núcleo, el GR se dimeriza y se une a secuencias específicas de ADN y, por lo tanto, regula al alza la expresión de genes que responden al GR. La Hsp90 también es necesaria para el funcionamiento adecuado de varios otros receptores de esteroides, incluidos los responsables de la unión de aldosterona , [53] andrógeno , [54] estrógeno , [55] y progesterona . [56]

Células cancerosas

Las células cancerosas sobreexpresan varias proteínas, incluidos los receptores del factor de crecimiento, como EGFR, [57] o proteínas de transducción de señales como PI3K y AKT (la inhibición de estas proteínas puede desencadenar la apoptosis ). Hsp90 estabiliza varios receptores del factor de crecimiento [58] y algunas moléculas de señalización, incluidas las proteínas PI3K y AKT. Por tanto, la inhibición de Hsp90 regula a la baja la vía PI3K / AKT que conduce a la regulación a la baja de la proteína antiapoptótica Bcl-w, lo que da como resultado la apoptosis de células cancerosas y senescentes . [59] [15] [60]

Otro papel importante de Hsp90 en el cáncer es la estabilización de proteínas mutantes como v-Src , el oncogén de fusión Bcr / Abl y formas mutantes de p53 que aparecen durante la transformación celular. Parece que Hsp90 puede actuar como un "protector" de proteínas menos estables producidas por mutaciones del ADN. [61]

La Hsp90 también es necesaria para la inducción del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y la óxido nítrico sintasa (NOS). [24] Ambos son importantes para la angiogénesis de novo que se requiere para el crecimiento del tumor más allá del límite de la distancia de difusión del oxígeno en los tejidos. [61] También promueve el paso de invasión de la metástasis al ayudar a la metaloproteinasa de la matriz MMP2. [62] Junto con sus co-chaperonas, Hsp90 modula la apoptosis de células tumorales "mediada a través de efectos sobre AKT , [23] receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) y factor nuclear-κB (NF-κB) ". [63] Además, Hsp90 participa en muchos procesos clave en la oncogénesis, como la autosuficiencia en las señales de crecimiento, la estabilización de proteínas mutantes, la angiogénesis y la metástasis.

Importancia clínica

La Hsp90 desempeña papeles aparentemente contradictorios en la célula, ya que es esencial tanto para la creación y el mantenimiento como para la destrucción de proteínas. Su función normal es fundamental para mantener la salud de las células, mientras que su desregulación puede contribuir a la carcinogénesis . La capacidad de esta chaperona tanto para estabilizar el proteasoma 26S (que permite a la célula degradar proteínas no deseadas y / o dañinas) como para estabilizar quinasas contra el mismo proteasoma demuestra su diversidad funcional. Los usos de los inhibidores de Hsp90 en el tratamiento del cáncer resaltan la importancia de Hsp90 como diana terapéutica. [64]

Dirigirse a Hsp90 con fármacos ha mostrado efectos prometedores en ensayos clínicos. Por ejemplo, el inhibidor de Hsp90 geldanamicina se ha utilizado como agente antitumoral. [11] Originalmente se pensó que el fármaco funcionaba como un inhibidor de la quinasa , pero posteriormente se demostró que era un inhibidor de Hsp90 en el que utiliza una conformación compacta para insertarse en el sitio de unión del ATP. [11]

HSP90 beta se ha identificado como uno de los biomarcadores autoantigénicos y dianas involucradas en la enfermedad autoinmune de ovario humano que conduce a insuficiencia ovárica y, por lo tanto, a infertilidad. [sesenta y cinco]

Se ha demostrado la predicción y validación de los epítopos inmunodominantes de la proteína beta HSP90 utilizando sueros de mujeres infértiles que tienen autoanticuerpos anti-HSP90. El decapéptido EP6 (380-389) es un epítopo inmunogénico principal de HSP90 seguido por EP1 (1-12) y EP8 (488-498). El conocimiento de los epítopos de unión al autoantígeno es necesario para comprender los eventos patológicos posteriores. Las estructuras 3D predichas de estos péptidos demostraron que existen en la conformación de bucle, que es la parte más móvil de la proteína. Además, el análisis de las secuencias de HSP90 beta en varias especies revela que el péptido EP6 forma parte de un motivo bien conservado. Un anticuerpo policlonal generado contra el epítopo inmunodominante EP6 confirma una inmunorreactividad bioquímica y celular similar a la observada con los sueros de los pacientes con autoanticuerpos anti-HSP90.El estudio podría generar nuevas herramientas para la detección de epítopos inductores de enfermedades y una posible intervención terapéutica.[66]

Evolución

Los alineamientos de secuencia de Hsp90 han demostrado que la proteína tiene aproximadamente un 40% de identidad de secuencia en todos los homólogos, lo que indica que es una proteína muy conservada. Hay dos homólogos, que se encuentran en el citosol y el retículo endoplásmico, respectivamente. La presencia de estos dos homólogos probablemente fue causada por un evento de duplicación de genes muy temprano en la evolución de los eucariotas que puede haber acompañado la evolución del retículo endoplásmico o del núcleo . Esta inferencia está respaldada por el hecho de que la duplicación se encuentra en Giardia lamblia, una de las primeras especies eucariotas ramificadas. Se produjeron al menos otras 2 duplicaciones de genes posteriores, lo que explica las diferentes formas de Hsp90 que se encuentran en hongos y vertebrados . Una divergencia produjo formas afines e inducidas por calor de Hsp90 en Saccharomyces cerevisiae , mientras que el segundo evento de duplicación de genes en la rama citosólica produjo las subfamilias alfa y beta de secuencias que se encuentran en todos los vertebrados. En un árbol filogenético basado en secuencias de Hsp90, se encontró que las plantas y los animales están más relacionados entre sí que con los hongos. [67]De manera similar a la proteína Hsp90, el gen de la proteína Hsp70 también experimentó una duplicación en una etapa muy temprana en la formación de células eucariotas y los homólogos en el citosol y el retículo endoplásmico resultaron de este evento de duplicación de genes. [68] Estos eventos de duplicación de genes son importantes en términos del origen de la célula eucariota y del retículo endoplásmico. [69] [70]

Ver también

  • Capacitancia evolutiva
  • Elemento regulador cis de hsp90

Referencias

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