La hemocromatosis tipo 3 es un tipo de trastorno por sobrecarga de hierro asociado con deficiencias en el receptor 2 de transferrina . Presenta un patrón de herencia autosómico recesivo . [2] [3] [4] El primer caso confirmado fue diagnosticado en 1865 por el médico francés Trousseau. Más tarde, en 1889, el médico alemán von Recklinghausen indicó que el hígado contiene hierro y, debido a que se consideró que la causa era la hemorragia, llamó al pigmento "Hemocromatosis". [5] En 1935, el innovador libro del médico inglés Sheldon titulado Hemocromatosis, revisó 311 informes de casos de pacientes y presentó la idea de que la hemocromatosis era un trastorno metabólico congénito.[5] La hemocromatosis hereditaria es un trastorno congénito que afecta la regulación del metabolismo del hierro, lo que provoca una mayor absorción intestinal de hierro y una acumulación gradual de depósitos patológicos de hierro en el hígado y otros órganos internos, las cápsulas articulares y la piel. [5] La sobrecarga de hierro podría causar enfermedades graves a partir de los 40 a 50 años. En las etapas finales de la enfermedad, los síntomas principales incluyen cirrosis hepática, diabetes y piel bronceada. Hay cuatro tipos de hemocromatosis hereditaria que se clasifican según la edad de aparición y otros factores como la causa genética y el modo de herencia. [6]
Hemocromatosis tipo 3 | |
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Otros nombres | Hemocromatosis relacionada con TFR2 [1] |
Especialidad | Hematología |
Signos y síntomas
La presencia de hemocromatosis tipo 3 se puede realizar a través de sus muchos signos y síntomas en todos los sistemas corporales. Los sistemas afectados por la hemocromatosis tipo 3 incluyen los sistemas esquelético, endocrino, cardiovascular, neurológico, genitourinario y tegumentario. [7] [8] [9] [10] También hay implicaciones asociadas con la hematología, los resultados de los análisis de laboratorio y el hígado de una persona. [11]
Los que heredan la Hemocromatosis tipo 3 pueden ser asintomáticos hasta en un 75% de los casos. [12] Los síntomas más comunes para aquellos con síntomas pueden incluir fatiga severa (75%), impotencia (45%), artralgia (44%), hepatomegalia (13%), pigmentación de la piel y artritis. [12]
Las enfermedades y afecciones específicas que muestran una correlación con la Hemocromatosis tipo 3 son las siguientes:
Sistema | Síntoma / enfermedad |
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Esquelético | Artritis |
Hematología | Anemia Linfopenia Neutropenia Púrpura trombocitopénica |
Genitourinario (Masculino) | Impotencia Libido disminuida Hipogonadismo |
Genitourinario (femenino) | Amenorrea |
Endocrino | Diabetes |
Neurológico | Fatiga |
Abdomen, Hígado | Cirrosis Fibrosis |
Cardiovascular | Miocardiopatía |
Integumentario | Hiperpigmentación |
Anormalidades de laboratorio | Mayor ferritina sérica Hierro sérico aumentado Aumento de la saturación de transferrina Aumento de las transaminasas hepáticas |
Diagnóstico
Como muchas enfermedades genéticas o raras, el diagnóstico de la hemocromatosis tipo 3 es un desafío. Para formular un diagnóstico, los profesionales de la salud ven el historial médico, los síntomas, el examen físico y los resultados de las pruebas de laboratorio. [13]
Recursos de prueba
El Registro de pruebas genéticas proporciona información sobre las pruebas genéticas para la hemocromatosis tipo 3. Hay 62 pruebas clínicas diferentes disponibles, incluidas dos pruebas de genética bioquímica y 60 pruebas de genética molecular. También hay una prueba de investigación disponible.
- Ensayos clinicos
- Pruebas de genética bioquímica (2)
- Ensayo de enzimas (2)
- Pruebas de genética molecular (60)
- Análisis de deleciones / duplicaciones (22)
- Análisis de secuencia de exones seleccionados (12)
- Análisis de secuencia de toda la región de codificación (52)
- Análisis de variantes dirigidas (9)
- Pruebas de genética bioquímica (2)
- Pruebas de investigación
- Hemocromatosis hereditaria relacionada con TFR2 (1) [14]
Manejo o tratamiento
El tratamiento para la hemocromatosis tipo 3 puede incluir reducir los niveles de hierro mediante la extracción de sangre (flebotomía), terapia de quelación del hierro, cambios en la dieta y tratamiento para las complicaciones de la enfermedad. El propósito del tratamiento es reducir la cantidad de hierro en el cuerpo a niveles normales, prevenir o retrasar el daño orgánico por exceso de hierro y mantener cantidades normales de hierro durante toda la vida. [15] La flebotomía ayuda a eliminar el exceso de hierro del cuerpo. La mayor parte del tratamiento comienza con una flebotomía terapéutica semanal, ocasionalmente el tratamiento es inicialmente dos veces por semana si los niveles de hierro están elevados. La flebotomía de mantenimiento generalmente implicaba un tratamiento cada 2 a 4 meses. La terapia de quelación de hierro también puede recomendarse para personas que tienen otros problemas de salud. [15] Las recomendaciones dietéticas pueden incluir evitar el alcohol y las carnes rojas. No se recomienda que las personas con hemocromatosis tomen suplementos de hierro o vitamina C. [15]
Genética
Patrón de herencia
La enfermedad de la hemocromatosis tipo 3 se hereda de forma autosómica recesiva. Los individuos con esta enfermedad exhiben una mutación o efecto patogénico en ambas copias del TFR2 en cada célula. Las personas con solo una copia de TFR2 afectada se etiquetan como portadoras . Los portadores generalmente no presentan signos o síntomas de la enfermedad. Se muestra que esta enfermedad tiene una penetrancia reducida . Por tanto, es posible que algunas personas con variantes patogénicas del gen TFR2 nunca presenten síntomas relacionados con la enfermedad. [dieciséis]
Gen involucrado
El gen involucrado en pacientes diagnosticados con hemocromatosis tipo 3 es TFR2 (o HFE3).
La HFE suele ser la causa de la hemocromatosis hereditaria. [17] El gen HFE proporciona instrucciones para producir una proteína que se encuentra en la superficie de las células, principalmente en las células del hígado y del intestino. La proteína HFE también se encuentra en algunas células del sistema inmunológico. La proteína HFE interactúa con otras proteínas en la superficie celular para detectar la cantidad de hierro en el cuerpo. Cuando la proteína HFE se une a una proteína llamada receptor de transferrina 1, el receptor no puede unirse a una proteína llamada transferrina. Cuando el receptor de transferrina 1 se une a la transferrina, el hierro entra en las células hepáticas. Por lo tanto, es probable que la proteína HFE regule los niveles de hierro en las células hepáticas al evitar que la transferrina se una al receptor de transferrina 1. La proteína HFE regula la producción de una proteína llamada hepcidina. La hepcidina es producida por el hígado y determina la cantidad de hierro que se absorbe de la dieta y se libera de los sitios de almacenamiento en el cuerpo. Cuando la proteína HFE no se une al receptor de transferrina 1, se une a un grupo de otras proteínas que incluye hepcidina. La formación de este complejo proteico desencadena la producción de hepcidina. Entonces, cuando la proteína HFE está unida al receptor de transferencia 1, la producción de hepcidina se apaga y cuando la proteína HFE no está unida al receptor de transferencia 1, se activa la producción de hepcidina. [18]
El gen del receptor de transferrina 2 (TFR2) es responsable de codificar una proteína de membrana de tipo II de un solo paso. Esta proteína media la captación celular de hierro unido a transferrina y puede estar involucrada en el metabolismo del hierro, la función de los hepatocitos y la diferenciación de eritrocitos. [19]
Tipo de mutaciones
La mayoría de los casos de hemocromatosis son causados por mutaciones en el gen HFE. [20] Más específicamente, la HH tipo 3 se caracteriza por mutaciones en el receptor de transferrina 2. [21] La HH tipo 3 está vinculada a mutaciones en un gen en el cromosoma 7q22, que codifica TFR2. [22] Una deleción en la secuencia de ADN en esta ubicación se asocia con causar hemocromatosis tipo 3. [22]
Ubicación del cromosoma
La mutación heterocigótica en el gen del receptor 2 de transferrina (TFR2) y la mutación en el gen de la hemocromatosis tipo 3 (HFE3) son las causas de la hemocromatosis tipo 3. [23] Estas mutaciones se encuentran en el cromosoma 7q22. [23] La ubicación de los genes afectados es 7: 100,620,419 en el cromosoma del ADN. [24] [25]
Efectos sobre los productos genéticos
El producto génico es un miembro de la familia similar a la clase I del complejo principal de histocompatibilidad y tiene una mutación, Cys-292 a Tyr (C282Y), en el 85% de los cromosomas del paciente. La mutación elimina la capacidad de HFE para prevenir la expresión en la superficie celular. También existen otras mutaciones que impiden la asociación de la proteína HFE mutante con el receptor de transferrina.
Espectro de gravedad de la enfermedad
La enfermedad puede manifestarse sin mostrar ningún síntoma, pero estos síntomas pueden surgir con el tiempo y, por lo tanto, la enfermedad puede volverse más grave. Los síntomas que surgen al principio de la enfermedad son generalmente menos graves y pueden incluir afecciones como fatiga, debilidad, decoloración de la piel, pérdida del deseo sexual y dolor en las articulaciones. Al final de la enfermedad, las personas pueden experimentar enfermedades del hígado, así como enfermedades de otros órganos importantes, ya que el exceso de hierro se deposita con el tiempo. Las personas también pueden desarrollar diabetes, problemas cardíacos y dolor abdominal.
Epidemiología
La prevalencia en la población de etnia noruega de herencia homocigótica y heterocigótica es del 0,8% y del 12-15% respectivamente, lo que convierte a la hemocromatosis en una de las enfermedades hereditarias más frecuentes en Noruega. [5] La hemocromatosis tipo 1 es uno de los trastornos genéticos más comunes en los Estados Unidos y afecta a aproximadamente 1 millón de personas. Afecta con mayor frecuencia a personas de ascendencia del norte de Europa. Los otros tipos de hemocromatosis se consideran raros y se han estudiado solo en un pequeño número de familias en todo el mundo. [6]
Referencias
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