La hemocromatosis tipo 4 es un trastorno hereditario de sobrecarga de hierro que afecta a la ferroportina , una proteína de transporte de hierro necesaria para exportar el hierro de las células a la circulación. [1] Aunque la enfermedad es rara, se encuentra en todo el mundo y afecta a personas de varios grupos étnicos. Si bien la mayoría de las personas con hemocromatosis tipo 4 tienen una forma relativamente leve de la enfermedad, algunas personas afectadas tienen una forma más grave. A medida que avanza la enfermedad, el hierro puede acumularse en los tejidos de las personas afectadas con el tiempo, lo que puede provocar daños en los órganos. [2]
Hemocromatosis tipo 4 | |
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Otros nombres | Enfermedad por ferroportina |
Especialidad | Hepatología , Genética médica |
Causas | Mutación en el gen de la ferroportina |
Diagnóstico diferencial | Hemocromatosis hereditaria |
Tratamiento | Flebotomía , quelación de hierro |
Frecuencia | Raro |
Signos y síntomas
Los síntomas varían mucho entre las personas con hemocromatosis tipo 4. Esta diferencia en los síntomas probablemente se deba a los diferentes tipos de mutaciones de SLC40A1 que pueden tener los pacientes. [3] En general, los signos y síntomas de la hemocromatosis tipo 4 son causados por un exceso de hierro en las células, lo que provoca daño tisular. El daño se debe en gran parte a reacciones oxidativas catalizadas por hierro. El hierro puede intercambiar electrones con una variedad de sustratos, lo que puede conducir a la generación de especies reactivas de oxígeno. Esto puede provocar estrés oxidativo, peroxidación de lípidos y daño al ADN, lo que puede provocar la muerte celular. [4] Existen dos formas principales de hemocromatosis tipo 4 (A y B), y los síntomas de estas formas son distintos entre sí. [5]
La hemocromatosis tipo 4A generalmente tiene síntomas más leves que otros tipos de hemocromatosis. Los individuos con hemocromatosis tipo 4A tienden a tener hiperferritinemia (ferritina elevada en el plasma sanguíneo) y niveles bajos de transferrina saturada. Es probable que estos individuos tengan sobrecarga de hierro en el hígado y el bazo, principalmente en las células de Kupffer y otros macrófagos. [6] Debido a que la exportación de hierro se ve afectada, el hierro no está disponible para su transporte mediante la circulación de transferrina. Esta falta de disponibilidad de hierro conduce potencialmente a anemia leve en pacientes con hemocromatosis tipo 4A porque el hierro es necesario para la síntesis de hemoglobina y los glóbulos rojos tienen una tasa de recambio relativamente alta. [7] Con el tiempo, las reservas de hierro aumentan y las personas con hemocromatosis tipo 4A pueden desarrollar fibrosis hepática. [8]
Los síntomas de la hemocromatosis tipo 4B tienden a ser más graves. Se parecen a los síntomas de la hemocromatosis tipos 1, 2 y 3. La concentración plasmática de hierro está elevada y los síntomas incluyen dolor articular, diabetes y arritmia. El depósito de hierro en el hígado tiende a ser mayor en el tipo 4B que en el tipo 4A. [9] El daño hepático ocurre con más frecuencia en esta forma de hemocromatosis que en el tipo 4A, y algunas personas desarrollan cirrosis hepática. [10]
Genética
La hemocromatosis tipo 4 es causada por mutaciones del gen SLC40A1, ubicado en el brazo largo del cromosoma 2, específicamente en 2q32.2. El gen SLC40A1 codifica la ferroportina, una proteína responsable de exportar hierro de las células del intestino, hígado, bazo y riñón, así como de los macrófagos reticuloendoteliales y la placenta. [11] [12] Se identificaron más de 39 mutaciones en el gen SLC40A1 en pacientes con hemocromatosis tipo 4. [13] Todas las mutaciones de SLC40A1 notificadas son deleciones o mutaciones sin sentido, que conducen a la sustitución de aminoácidos. [14]
Las mutaciones en SLC40A1 que cambian la secuencia de aminoácidos pueden resultar en pérdida de función o ganancia de función para la proteína ferroportina resultante. La mutación de pérdida de función da como resultado un fenotipo que es diferente del de una mutación de ganancia de función, y estos fenotipos están asociados con dos formas diferentes de hemocromatosis tipo 4. Las mutaciones con pérdida de función son más frecuentes y se relacionan con la hemocromatosis tipo 4A. Estas mutaciones conducen a un defecto en la localización de la ferroportina. Las mutaciones de ganancia de función están asociadas con el tipo 4B y conducen a la producción de ferroportina que resiste la regulación negativa de la hepcidina. [15] [16]
A diferencia de otras formas de hemocromatosis, que tienen un patrón de herencia recesivo, el tipo 4 es un trastorno autosómico dominante. El patrón de herencia dominante ocurre en la hemocromatosis tipo 4 porque la ferroportina es multimérica. En consecuencia, la ferroportina mutante puede asociarse con la ferroportina de tipo salvaje en multímeros e interferir con la función de las proteínas de ferroportina normales. [17]
Fisiopatología
En la regulación normal del hierro, el hierro se absorbe en el intestino y la ferroportina lo transporta desde las células del revestimiento intestinal al torrente sanguíneo. Luego, el hierro en el torrente sanguíneo se une a la transferrina, que transporta el hierro a las células diana. El hierro se almacena en las células y el suero sanguíneo en una proteína llamada ferritina . Los macrófagos reticuloendoteliales, que pueden fagocitar los glóbulos rojos, son importantes en el proceso de reciclaje de hierro. La ferroportina se regula al alza en los macrófagos reticuloendoteliales después de que se produce la fagocitosis, de modo que el hierro de los glóbulos rojos degradados puede liberarse al torrente sanguíneo y transportarse a otros tipos de células según sea necesario. La hepcidina, una proteína sintetizada en el hígado en respuesta al hierro o la inflamación, es un regulador de la expresión de ferroportina. Cuando la hepcidina se une a la ferroportina, la ferroportina se fosforila, se endocitosa, se marca con ubiquitina y se degrada. [18] [19] Se identificaron más de 39 mutaciones en el gen SLC40A1 en pacientes con hemocromatosis tipo 4. [20] La mala regulación de la ferroportina en la hemocromatosis tipo 4 puede implicar una falla de la ferroportina para expresarse correctamente en la membrana celular, o puede involucrar una falla de la ferroportina para responder a la regulación negativa de la hepcidina. [21]
La hemocromatosis tipo 4A se caracteriza por una alteración de la exportación de hierro en las células. Los macrófagos reticuloendoteliales son los más afectados. El hierro se acumula preferentemente en las células de Kupffer, que se encuentran en el hígado, y aumenta la ferritina sérica; hay menos hierro disponible para la transferrina circulante, una proteína que se une al hierro y lo transporta a través del torrente sanguíneo a los receptores celulares. [22] [23] Esto significa que, si bien el hierro está atrapado en ciertos tipos de tejidos, no puede transportarse a los tejidos donde se necesita. La acumulación de hierro en los tejidos debido a la alteración de la exportación de hierro puede provocar un aumento de la saturación de hierro de la transferrina y una sobrecarga de hierro del parénquima hepático en etapas avanzadas de la enfermedad. [24] Se produce más ferritina para suprimir el daño celular oxidativo, aunque la cantidad de ferritina que las células pueden acumular es limitada. [25]
La hemocromatosis tipo 4B se caracteriza por una liberación anormal de hierro de los macrófagos y enterocitos porque la ferroportina mutante es resistente a la proteína hepcidina, que cumple una función reguladora en la ferroportina de tipo salvaje. [26] Aumenta la absorción intestinal de hierro y la liberación de hierro de los macrófagos. [27] Por lo tanto, esta forma de la enfermedad conduce a niveles elevados de saturación de transferrina. [28] Se produce una sobrecarga de hierro sistémica y el depósito de hierro en el hígado se encuentra principalmente en los hepatocitos. [29]
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la identificación de síntomas, antecedentes médicos, antecedentes familiares y pruebas de laboratorio. Los análisis de sangre pueden mostrar niveles altos de ferritina y niveles bajos, normales o altos de saturación de transferrina, según la forma de hemocromatosis. El diagnóstico debe confirmarse mediante pruebas genéticas para las mutaciones SLC40A1. [30]
Tratamiento
El tratamiento se basa en los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Se pueden usar quelantes de hierro para unir el exceso de hierro en los tejidos y permitir la excreción del exceso de metal. [31] Las personas con hemocromatosis tipo 4B pueden tratarse con flebotomía terapéutica . Sin embargo, es posible que las personas con hemocromatosis tipo 4A no requieran tratamiento. Además, la flebotomía terapéutica puede no ser tolerada en individuos con tipo 4A porque puede desarrollarse anemia a pesar de los niveles elevados de ferritina sérica que se encuentran típicamente en estos individuos. [32]
Epidemiología
La enfermedad por ferroportina es poco común. [33]
Referencias
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