La hemo oxigenasa, o hemo oxigenasa, ( HMOX , comúnmente abreviado como HO ) es una enzima que cataliza la degradación del hemo para producir biliverdina , iones ferrosos y monóxido de carbono . [1]
hemo oxigenasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.14.99.3 | |||||||
No CAS. | 9059-22-7 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Hemo oxigenasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Hemooxigenasa | |||||||
Pfam | PF01126 | |||||||
Clan pfam | CL0230 | |||||||
InterPro | IPR016053 | |||||||
PROSITE | PDOC00512 | |||||||
SCOP2 | 1qq8 / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Membranome | 532 | |||||||
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Hemo oxigenasa
La hemo oxigenasa (deletreada alternativamente con hemo u oxidasa) cataliza la degradación del hemo en biliverdina / bilirrubina , iones ferrosos y monóxido de carbono. El genoma humano puede codificar tres isoformas de HMOX.
La degradación del hemo forma tres cromógenos distintos, como se ve en el ciclo de curación de un hematoma. Esta reacción puede ocurrir en prácticamente todas las células y plaquetas; el ejemplo clásico es el proceso de curación de una contusión , que forma diferentes cromógenos a medida que se cura gradualmente: hemo (rojo) a (verde) biliverdina a bilirrubina (amarilla) que es ampliamente conocida como ictericia . [2]
Aunque está presente en todo el cuerpo, el HMOX es más activo en el bazo, lo que facilita la degradación de la hemoglobina durante el reciclaje de eritrocitos (aproximadamente el 0,8% de la reserva de eritrocitos por día). [3]
Hemo oxigenasa 1
La hemo oxigenasa 1 (HMOX1, comúnmente HO-1) es un miembro de la familia de proteínas de choque térmico (HSP) identificado como HSP32 . HO-1 es una enzima de 32 kDa que contiene 288 residuos de aminoácidos codificados por el gen HMOX1 . HO-1 es una isoforma inducida por estrés presente en todo el cuerpo [4] con concentraciones más altas en el bazo, hígado y riñones, y a nivel celular se localiza principalmente en el retículo endoplásmico , aunque también se ha informado en las mitocondrias. , núcleo celular y membrana plasmática . [5] Se han descrito variaciones solubles de HO-1. HO-1 también puede servir como una proteína acompañante, participar en interacciones proteína-proteína, ser secretada al espacio extracelular y participar en otras funciones celulares más allá de su actividad catalítica. [6] Las enzimas HO-1 se degradan mediante ubiquitinación .
La enzima ha sido objeto de una extensa investigación sobre sus funciones de señalización reguladora, inmunomoduladora y crioprotectora. [7] HMOX1 es una enzima esencial. La deficiencia humana de HMOX1 es rara, sin embargo, se han informado varios casos que generalmente resultan en la muerte. [8]
En ciertas enfermedades, HMOX es problemático. [9] [10] Por ejemplo, HMOX1 puede contrarrestar ciertos fármacos quimioterapéuticos para rescatar las células cancerosas de los fármacos citotóxicos, lo que permite la progresión del cáncer. [11] Se están desarrollando inhibidores de HMOX1. [12]
Hemo oxigenasa 2
La hemo oxigenasa 2 (HMOX2 o HO-2) es una isoforma constitutiva que se expresa en condiciones homeostáticas en los testículos, el tracto gastrointestinal , las células endoteliales y el cerebro. [13] HO-2 está codificado por el gen HMOX2 . HO-2 es de 36 kDa y comparte un 47% de similitud con la secuencia de aminoácidos de HO-1.
Mientras que HO-1 tiene innumerables inductores, solo se sabe que los glucocorticoides suprarrenales inducen HO-2 [8], mientras que algunas otras moléculas pueden aumentar su velocidad catalítica. [6] Los opioides pueden inhibir la actividad de HMOX2. [6] Se están desarrollando muchos fármacos que activan e inhiben la HO-2. [14]
Hemo oxigenasa 3
Se considera que una controvertida tercera hemo oxigenasa (HO-3) es catalíticamente inactiva y se ha especulado que funciona en la detección del hemo o la desintoxicación. HO-3 es de 33 kDa con mayor presencia en hígado, próstata y riñones. Sin embargo, los intentos de aislar HO-3 produjeron pseudogenes derivados de las transcripciones de HO-2, lo que generó dudas sobre la existencia de una tercera isoforma. [6]
Hemo oxigenasa microbiana
La hemo oxigenasa se conserva en todos los reinos filogenéticos. [15] El microbioma humano contiene docenas de homólogos microbianos únicos de HMOX que utilizan muchas abreviaturas diferentes ejemplificadas por: [6]
- HMX1 en Saccharomyces cerevisiae
- HmuO en Corynebacterium diphtheriae
- ChuS en cepas comensales de Escherichia coli
Un papel fundamental de los sistemas procariotas HMOX es facilitar la adquisición de hierro nutricional de un huésped eucariota . [dieciséis]
Algunas enzimas procariotas que degradan el hemo producen productos como formaldehído en lugar de CO. Por ejemplo, ciertos patógenos como Escherichia coli O157: H7 pueden expresar la isoforma ChuW que no produce CO. Muchos patógenos son susceptibles a la toxicidad por CO, por lo que la expresión de enzimas de degradación del hemo que no producen CO evade la toxicidad autoinfligida al tiempo que satisface las necesidades nutricionales de hierro. La microbiota comensal generalmente tiene tolerancia al CO ya que produce y responde a señales de CO; tras la excreción del microbio, el CO beneficia directamente al huésped o aplica presión de selección contra los patógenos, lo que sirve como moneda simbiótica. [6]
Planta hemo oxigenasa
Las plantas contienen homólogos de HMOX con funciones críticas en la fisiología vegetal. [17] Aunque la clorofila es estructuralmente similar al hemo, no está claro si alguna enzima similar al HMOX es capaz de facilitar el metabolismo. [6]
Degradación cuasi-enzimática del hemo
Dado que la hemo oxigenasa es un catalizador enzimático que acelera la lenta oxidación natural del hemo, ya en 1949 se propuso la degradación oxidativa no enzimática del hemo, comúnmente denominada "oxidación acoplada". Al igual que el HMOX, la oxidación acoplada se produce en la alfa-metina puente y conduce a la formación de biliverdina. [18] El primer intento de describir HMOX en 1962 por Nakajima resultó ser una vía no enzimática. La complejidad de la vía no enzimática se ha acuñado cuasi-enzimática o pseudoenzimática. [18] Se han propuesto diversos mecanismos. [18] [19]
Reacción
HMOX es el paso limitante del catabolismo del hemo que depende de la NADPH-citocromo P450 reductasa y del oxígeno para escindir el anillo hemo / porfirina en el puente alfa- metileno para formar biliverdina (o verdoglobina si el hemo todavía está intacto como hemoglobina). La reacción comprende tres pasos, que pueden ser: [20]
- Hem b 3+ + O
2 + NADPH + H+
→ α-meso- hidroxiheme 3+ + NADP+
+ H
2O - α-meso- hidroxiheme 3+ + H+
+ O
2 → verdoheme 4+ + CO + H2O - verdoheme 4+ + 7/2 NADPH + O
2+ 3/2 H+
→ biliverdina + Fe 2+ + 7/2 NADP+
+ H
2O
- Hem b 3+ + O
La suma de estas reacciones es:
- Hemo b 3+ + 3O
2 + 9/2 NADPH + 7/2 H+
→ biliverdina + Fe 2+ + CO + 9/2 NADP+
+ 3H
2O
Si el hierro está inicialmente en el estado +2, la reacción podría ser:
- Heme b 2+ + 3O 2 + 4 NADPH + 4 H + → biliverdina + Fe 2+ + CO + 4 NADP + + 3H 2 O
Esta reacción puede ocurrir en prácticamente todas las células; el ejemplo clásico es la formación de una contusión , que forma diferentes cromógenos a medida que se cura gradualmente: (rojo) hemo a (verde) biliverdina a (amarillo) bilirrubina. En términos de mecanismos moleculares, la enzima facilita la hidroxilación intramolecular de un centro mesocarbónico en el hemo. [21]
Moduladores
Inductores
El HMOX1 es inducido por innumerables moléculas que incluyen metales pesados , estatinas , paclitaxel , rapamicina , probucol , óxido nítrico , sildenafil , monóxido de carbono , moléculas liberadoras de monóxido de carbono y ciertas porfirinas . [22]
Fitoquímicos inductores de HO incluyen: curcumina , resveratrol , piceatannol , fenetil éster de ácido cafeico , fumarato de dimetilo , ésteres de ácido fumárico , flavonoides , chalconas , ginkgo biloba , anthrocyanins , florotaninos , carnosol , ácido rosólico , y numerosos otros productos naturales . [22] [23]
Los inductores endógenos incluyen i) lípidos tales como lipoxina y ácido epoxieicosatrienoico ; y ii) péptidos tales como adrenomedulina y apolipoproteína ; y iii) hemina . [22]
NRF2 inductores con aguas abajo HO-1 inducción incluyen: la genisteína , 3-hidroxicumarina, ácido oleanólico , isoliquiritigenina , PEITC , dialil trisulfuro , oltipraz , benfotiamina , auranofina , acetaminofeno , nimesulida , paraquat , etoxiquina , partículas de escape diesel, sílice, nanotubos, 15- desoxi-Δ12,14 prostaglandina J2, ácido nitro-oleico, peróxido de hidrógeno y succinilacetona . [24]
Inhibidores
El HMOX1 es inhibido por ciertas porfirinas como la protoporfirina de zinc . [25]
Roles en fisiología
HMOX participa en numerosas operaciones celulares. [26] [27] Los beneficios citoprotectores de HMOX han estimulado una investigación significativa sobre su potencial terapéutico y farmacéutico. [28] Estos efectos no se han verificado en ensayos clínicos. [29] [5]
Monóxido de carbono
HMOX es la principal fuente de producción de CO endógeno, [29] aunque se han identificado otros contribuyentes menores en los últimos años. El CO se forma a una velocidad de 16,4 μmol / hora en el cuerpo humano, ~ 86% se origina a partir del hemo a través de la hemo oxigenasa y ~ 14% de fuentes no hemo que incluyen: fotooxidación, peroxidación de lípidos y cetoácidos , microbioma y xenobióticos. [6] El nivel promedio de carboxihemoglobina (CO-Hb) en un no fumador está entre 0,2% y 0,85% de CO-Hb (mientras que un fumador puede tener entre 4% y 10% de CO-Hb), aunque la genética, la ubicación geográfica, la ocupación, la salud y el comportamiento son variables que contribuyen.
El reciclaje de eritrocitos en el bazo representa aproximadamente el 80% de la producción de CO endógeno derivado del hemo. El 20% restante de la producción de CO derivado del hemo se atribuye al catabolismo hepático de hemoproteínas ( mioglobina , citocromos , catalasa , peroxidasas , guanilato ciclasa soluble , óxido nítrico sintasa ) y eritropoyesis ineficaz en la médula ósea . [3]
Además de ser una fuente de monóxido de carbono, el hemo es un transductor de señal crítico involucrado en la detección de monóxido de carbono. [30] [31] Como agente de señalización, el monóxido de carbono participa en la fisiología normal y tiene beneficios terapéuticos en muchas indicaciones, como mejorar la inflamación y la hipoxia. [29] [32] Sigue bajo investigación, sin embargo, hasta qué punto el HMOX está involucrado en el efecto protector del monóxido de carbono contra la hipoxia, ya que se requieren 3 equivalentes molares de oxígeno para producir monóxido de carbono a partir del catabolismo del hemo, junto con la cuestión de la biodisponibilidad del hemo, [33] e inducción lenta de HMOX1 que puede llevar varias horas (por ejemplo, la curación lenta de un hematoma). [34]
Biliverdina / bilirrubina
La biliverdina se biotransforma a través de la biliverdina reductasa para formar bilirrubina . [2] Bilins juega un papel importante en todos los reinos filogenéticos. [35] [36]
Ion ferroso
El ion ferroso es una nomenclatura común utilizada en el campo HMOX para el hierro (II) que aparece en PubChem. [37] Se cree que el hierro liberado de HMOX es rápidamente secuestrado por la ferritina . Sin embargo, las especies reactivas de oxígeno generadas a través de las reacciones de Fenton o Haber-Weiss pueden permitir la señalización aguas abajo. [38] [39]
Historia
HMOX1 fue caracterizado por primera vez por Tenhunen y Rudi Schmid al demostrarlo como la enzima responsable de catalizar la biotransformación del hemo en bilirrubina. [8] Varios laboratorios intentaron explicar la biotransformación del hemo en biliverdina, como Nakajima et al. en 1962, quienes caracterizaron una "hemo α-metenil oxigenasa" soluble, sin embargo, los hallazgos no pudieron reproducirse y surgieron explicaciones alternativas no enzimáticas para su observación.
La evidencia de la formación endógena de bilirrubina tiene orígenes que se remontan a varios siglos en el contexto de la ictericia . [2] Aunque la historia de la bilirrubina es compleja (ver también: Historia de la bilirrubina ), se le atribuye ampliamente a Rudolf Virchow la primera caracterización de la bilirrubina en 1847 y reconoció que se deriva de la hemoglobina , cuyos hallazgos fueron confirmados más tarde por Felix Hoppe- Seyler quien acuñó el nombre de "hemoglobina". La hemoglobina fue descubierta en 1847 por Friedrich Ludwig Hünefeld . [40] El hemo (como hemina coordinado con cloro) fue caracterizado por Ludwik Karol Teichmann en 1853. Muchos laboratorios investigaron la transformación in vitro del hemo en bilinas a lo largo de la década de 1930, como Esther Killick, quien reconoció que la presencia de monóxido de carbono se correlaciona con las concentraciones de pseudohemoglobina. en 1940. [8] La biotransformación endógena del hemo en bilirrubina fue demostrada por Irving London en 1950, seguido por Sjöstrand que demostró la producción de CO a partir de la descomposición de la hemoglobina en 1952. [8]
Se detectó CO en el aliento espirado en 1869. [8] Felix Hoppe-Seyler desarrolló la primera prueba cualitativa de carboxihemoglobina y Josef von Fodor desarrolló la primera prueba analítica cuantitativa para la carboxihemoglobina. [8] La primera detección reportada de CO natural en sangre humana ocurrió en 1923 por Royd Ray Sayers et al. aunque descartaron sus datos como error aleatorio. [8] Alexander Gettler más tarde en 1933 confirmó que el CO tenía una presencia normal en la sangre, sin embargo, atribuyó el hallazgo a la inevitable exposición a la contaminación o quizás derivado del microbioma humano. [6]
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enlaces externos
- Heme + oxigenasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- EC 1.14.99.3