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Histona desacetilasa
2vqj.png
Dominio catalítico de histona desacetilasa 4 humana con inhibidor unido. Representación PDB basada en 2vqj . [1]
Identificadores
CE no.3.5.1.98
No CAS.9076-57-7
Bases de datos
IntEnzVista IntEnz
BRENDAEntrada BRENDA
FÁCILNiceZyme vista
KEGGEntrada KEGG
MetaCyccamino metabólico
PRIAMperfil
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Ontología de genesAmiGO / QuickGO
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NCBIproteinas
Superfamilia de histonas desacetilasas
Identificadores
SímboloHist_deacetyl
PfamPF00850
InterProIPR000286
SCOP21c3s / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura

Las histonas desacetilasas ( EC 3.5.1.98 , HDAC ) son una clase de enzimas que eliminan los grupos acetilo (O = C-CH 3 ) de un aminoácido ε-N-acetil lisina en una histona , lo que permite que las histonas envuelvan el ADN con más fuerza. . [2] Esto es importante porque el ADN está envuelto alrededor de las histonas y la expresión del ADN está regulada por acetilación y desacetilación. Su acción es opuesta a la de la histona acetiltransferasa . Las proteínas HDAC ahora también se denominan lisina desacetilasas (KDAC), para describir su función en lugar de su objetivo, que también incluye proteínas que no son histonas.[3]

Superfamilia HDAC [ editar ]

Junto con las acetilpoliamina amidohidrolasas y las proteínas de utilización de acetoína , las histonas desacetilasas forman una antigua superfamilia de proteínas conocida como superfamilia de histonas desacetilasas. [4]

Clases de HDAC en eucariotas superiores [ editar ]

Las HDAC se clasifican en cuatro clases según la homología de secuencia con las enzimas originales de levadura y la organización del dominio: [5]

Clasificación HDAC en eucariotas superiores
ClaseMiembrosSitios catalíticosLocalización subcelularDistribución de tejidosSustratosSocios vinculantesFenotipo knockout
IHDAC11NúcleoUbicuoReceptor de andrógenos , SHP , p53 , MyoD , E2F1 , STAT3-Letal embrionario, acetilación de histonas aumentada, aumento de p21 y p27
HDAC21NúcleoUbicuoReceptor de glucocorticoides , YY1 , BCL6 , STAT3-Defecto cardiaco
HDAC31NúcleoUbicuoSHP , YY1 , GATA1 , RELA , STAT3 , MEF2D--
HDAC81Núcleo / citoplasma¿Ubicuo?-EST1B-
IIAHDAC41Núcleo / citoplasmacorazón, músculo esquelético, cerebroGCMA , GATA1 , HP1RFXANKDefectos en la diferenciación de condrocitos
HDAC51Núcleo / citoplasmacorazón, músculo esquelético, cerebroGCMA , SMAD7 , HP1REA , receptor de estrógenosDefecto cardiaco
HDAC71Núcleo / citoplasma / mitocondriascorazón, músculo esquelético, páncreas, placentaPLAG1 , PLAG2HIF1A , BCL6 , receptor de endotelina , ACTN1 , ACTN4 , receptor de andrógenos , Tip60Mantenimiento de la integridad vascular, aumento de MMP10
HDAC91Núcleo / citoplasmacerebro, músculo esquelético-FOXP3Defecto cardiaco
IIBHDAC62Principalmente citoplasmacorazón, hígado, riñón, placentaα-Tubulina , HSP90 , SHP , SMAD7RUNX2-
HDAC101Principalmente citoplasmahígado, bazo, riñón---
IIIsirtuinas en mamíferos ( SIRT1 , SIRT2 , SIRT3 , SIRT4 , SIRT5 , SIRT6 , SIRT7 )------
Sir2 en la levadura S. cerevisiae------
IVHDAC112Núcleo / citoplasmacerebro, corazón, músculo esquelético, riñón---

Las HDAC (excepto la clase III) contienen zinc y se conocen como histonas desacetilasas dependientes de Zn 2+ . [6] Presentan un pliegue de arginasa clásico y son estructural y mecánicamente distintos de las sirtuinas (clase III), que se pliegan en una arquitectura de Rossmann y son dependientes de NAD + . [7]

Subtipos [ editar ]

Las proteínas HDAC se agrupan en cuatro clases (ver más arriba) según la función y la similitud de la secuencia de ADN. Las clases I, II y IV se consideran HDAC "clásicas" cuyas actividades son inhibidas por la tricostatina A (TSA) y tienen un sitio activo dependiente de zinc, mientras que las enzimas de clase III son una familia de proteínas dependientes de NAD + conocidas como sirtuinas y no se ven afectadas por TSA. [8] Los homólogos de estos tres grupos se encuentran en levaduras que tienen los nombres: dependencia reducida del potasio 3 (Rpd3), que corresponde a la Clase I; histona desacetilasa 1 (hda1), correspondiente a la Clase II; y regulador de información silencioso 2 ( Sir2), correspondiente a la Clase III. La clase IV contiene solo una isoforma (HDAC11), que no es muy homóloga con las enzimas de levadura Rpd3 o hda1, [9] y, por lo tanto, HDAC11 se asigna a su propia clase. Las enzimas de clase III se consideran un tipo de enzima independiente y tienen un mecanismo de acción diferente; estas enzimas son dependientes de NAD + , mientras que las HDAC de otras clases requieren Zn 2+ como cofactor. [10]

Evolución [ editar ]

Las HDAC se conservan a lo largo de la evolución, mostrando ortólogos en todos los eucariotas e incluso en Archaea . Todos los eucariotas superiores, incluidos los vertebrados, las plantas y los artrópodos, poseen al menos una HDAC por clase, mientras que la mayoría de los vertebrados portan las 11 HDAC canónicas, con la excepción de los peces de hueso, que carecen de HDAC2 pero parecen tener una copia adicional de HDAC11, denominada HDAC12. . Las plantas portan HDAC adicionales en comparación con los animales, supuestamente para llevar a cabo la regulación transcripcional más compleja requerida por estos organismos sésiles. Las HDAC parecen derivar de un dominio de unión de acetilo ancestral, ya que se han encontrado homólogos de HDAC en bacterias en forma de proteínas de utilización de acetoína (AcuC). [2]

Representación topológica del árbol filogenético de 226 miembros de la familia de proteínas HDAC. [2]

Distribución subcelular [ editar ]

Dentro de las HDAC de clase I, las HDAC 1, 2 y 3 se encuentran principalmente en el núcleo, mientras que la HDAC8 se encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma, y ​​también está asociada a la membrana. Las HDAC de clase II (HDAC4, 5, 6, 7, 9 y 10) pueden entrar y salir del núcleo, dependiendo de diferentes señales. [11] [12]

HDAC6 es una enzima citoplasmática asociada a microtúbulos. HDAC6 desacetila la tubulina , Hsp90 y cortactina , y forma complejos con otras proteínas asociadas y, por lo tanto, participa en una variedad de procesos biológicos. [13]

Función [ editar ]

Modificación de histonas [ editar ]

Las colas de histonas normalmente están cargadas positivamente debido a los grupos amina presentes en sus aminoácidos lisina y arginina . Estas cargas positivas ayudan a las colas de histonas a interactuar y unirse a los grupos fosfato cargados negativamente en la columna vertebral del ADN. La acetilación , que ocurre normalmente en una célula, neutraliza las cargas positivas de la histona al convertir las aminas en amidas y disminuye la capacidad de las histonas para unirse al ADN. Esta unión disminuida permite la expansión de la cromatina , lo que permite la transcripción genética.tomar lugar. Las histonas desacetilasas eliminan esos grupos acetilo, lo que aumenta la carga positiva de las colas de histonas y fomenta la unión de alta afinidad entre las histonas y la cadena principal del ADN. El aumento de la unión al ADN condensa la estructura del ADN, evitando la transcripción.

La histona desacetilasa está involucrada en una serie de vías dentro del sistema vivo. Según la Enciclopedia de genes y genomas de Kioto ( KEGG ), estos son:

  • Procesamiento de información ambiental; transducción de señales ; vía de señalización de muesca RUTA: ko04330
  • Procesos celulares; crecimiento y muerte celular; RUTA del ciclo celular : ko04110
  • Enfermedades humanas; cánceres leucemia mieloide crónica RUTA: ko05220

La acetilación de histonas juega un papel importante en la regulación de la expresión génica. La cromatina hiperacetilada es transcripcionalmente activa y la cromatina hipoacetilada es silenciosa. Un estudio en ratones encontró que un subconjunto específico de genes de ratón (7%) estaba desregulado en ausencia de HDAC1. [14] Su estudio también encontró una diafonía reguladora entre HDAC1 y HDAC2 y sugiere una función novedosa para HDAC1 como coactivador transcripcional. Se encontró que la expresión de HDAC1 aumentaba en la corteza prefrontal de los sujetos con esquizofrenia, [15] correlacionándose negativamente con la expresión de ARNm de GAD67 .

Efectos sin histonas [ editar ]

Es un error considerar las HDAC únicamente en el contexto de la regulación de la transcripción génica mediante la modificación de las histonas y la estructura de la cromatina, aunque esa parece ser la función predominante. La función, actividad y estabilidad de las proteínas se pueden controlar mediante modificaciones postraduccionales . La fosforilación de proteínas es quizás la modificación más ampliamente estudiada y comprendida en la que ciertos residuos de aminoácidos se fosforilan por la acción de las proteínas quinasas o se desfosforilan por la acción de las fosfatasas . La acetilación de residuos de lisina está surgiendo como un mecanismo análogo, en el que las acetilasas y desacetilasas actúan sobre proteínas que no son histonas. [dieciséis] Es en este contexto que se ha descubierto que las HDAC interactúan con una variedad de proteínas que no son histonas; algunas de ellas son factores de transcripción y correguladores , otras no. Tenga en cuenta los siguientes cuatro ejemplos:

  • HDAC6 está asociado con agresomas . Los agregados de proteína mal plegados se etiquetan por ubiquitinación y se eliminan del citoplasma mediante motores de dineína a través de la red de microtúbulos hasta un orgánulo denominado agresoma. HDAC 6 se une a proteínas poliubiquitinadas mal plegadas y se une a motores de dineína, lo que permite que la carga de proteína mal plegada se transporte físicamente a chaperonas y proteasomas para su posterior destrucción. [17] HDAC6 es un importante regulador de la función de HSP90 y su inhibidor propuesto para tratar trastornos metabólicos. [18]
  • PTEN es una fosfatasa importante involucrada en la señalización celular a través de fosfoinositoles y la vía de la quinasa AKT / PI3 . PTEN está sujeto a un control regulador complejo mediante fosforilación, ubiquitinación, oxidación y acetilación. La acetilación de PTEN por la histona acetiltransferasa p300 / factor asociado a CBP ( PCAF ) puede reprimir su actividad; a la inversa, la desacetilación de PTEN por la desacetilasa de SIRT1 y, por HDAC1 , puede estimular su actividad. [19] [20]
  • APE1 / Ref-1 ( APEX1 ) es una proteína multifuncional que posee tanto actividad de reparación del ADN (en sitios de rotura abásica y monocatenaria) como actividad reguladora transcripcional asociada con el estrés oxidativo . APE1 / Ref-1 está acetilado por PCAF; por el contrario, se asocia de forma estable con las HDAC de clase I y las desacetila. El estado de acetilación de APE1 / Ref-1 no parece afectar su actividad de reparación del ADN , pero sí regula su actividad transcripcional, como su capacidad para unirse al promotor de PTH e iniciar la transcripción del gen de la hormona paratiroidea . [21] [22]
  • NF-κB es un factor de transcripción clave y una molécula efectora involucrada en las respuestas al estrés celular, que consiste en un heterodímero p50 / p65. La subunidad p65 se controla mediante acetilación mediante PCAF y mediante desacetilación mediante HDAC3 y HDAC6. [23]

Estos son solo algunos ejemplos de roles sin histonas y sin cromatina que surgen constantemente para las HDAC.

Enfermedades neurodegenerativas [ editar ]

Las mutaciones heredadas en el gen que codifica FUS , una proteína de unión de ARN / ADN , están vinculadas causalmente a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [24] FUS tiene un papel fundamental en la respuesta al daño del ADN que implica su interacción directa con la histona desacetilasa 1 (HDAC1). Las proteínas FUS mutantes de ALS son defectuosas en la respuesta al daño del ADN y en la reparación del ADN recombinacional , y también muestran una interacción reducida con HDAC1. [24]

La ataxia-telangiectasia se debe a una mutación en el gen Atm . Atm de tipo salvaje codifica una proteína quinasa empleada en la remodelación de la cromatina y en las alteraciones epigenéticas que se requieren para reparar las roturas de la doble hebra del ADN . [25] La mutación atm hace que las neuronas acumulen la histona deacetilasa 4 nuclear (HDAC4), lo que da como resultado un aumento de la desacetilación de las histonas y una alteración de la expresión génica neuronal que probablemente contribuye a la neurodegeneración característica de la ataxia-telangiectasia. [26]

Inhibidores de HDAC [ editar ]

Artículo principal: inhibidor de histona desacetilasa

Los inhibidores de histona desacetilasa (IDH) tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos, por ejemplo, ácido valproico . En tiempos más recientes, los IDH se están estudiando como mitigadores o tratamientos de enfermedades neurodegenerativas . [27] [28] También en los últimos años, se ha realizado un esfuerzo por desarrollar IDH para la terapia del cáncer. [29] [30] Vorinostat (SAHA) fue aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de células T (CTCL) que no han respondido a tratamientos anteriores. Un segundo IDH, Istodax ( romidepsina), fue aprobado en 2009 para pacientes con CTCL. Los mecanismos exactos por los cuales los compuestos pueden funcionar no están claros, pero se proponen vías epigenéticas . [31] Además, un ensayo clínico está estudiando los efectos del ácido valproico sobre los grupos latentes del VIH en personas infectadas. [32] Los IDH se están investigando actualmente como quimiosensibilizadores para la quimioterapia citotóxica o la radioterapia, o en asociación con inhibidores de la metilación del ADN basados ​​en la sinergia in vitro. [33] Se han desarrollado IDH selectivos de isoformas que pueden ayudar a dilucidar el papel de las isoformas de HDAC individuales. [34] [35] [36]

Los inhibidores de HDAC tienen efectos sobre las proteínas no histonas que están relacionadas con la acetilación. Los HDI pueden alterar el grado de acetilación de estas moléculas y, por tanto, aumentar o reprimir su actividad. Para los cuatro ejemplos dados anteriormente (ver Función ) sobre HDAC que actúan sobre proteínas que no son histonas, en cada uno de esos casos, el inhibidor de HDAC Tricostatina A (TSA) bloquea el efecto. Se ha demostrado que los HDI alteran la actividad de muchos factores de transcripción, incluidos ACTR , cMyb , E2F1, EKLF , FEN 1 , GATA, HNF-4 , HSP90, Ku70 , NFκB, PCNA , p53, RB , Runx, SF1 Sp3, STAT, TFIIE, TCF , YY1. [37] [38]

Se ha demostrado en ratones que el β-hidroxibutirato de cuerpos cetónicos aumenta la expresión génica de FOXO3a mediante la inhibición de la histona desacetilasa. [39]

Los inhibidores de histona desacetilasa pueden modular la latencia de algunos virus, lo que da como resultado la reactivación. [40] Se ha demostrado que esto ocurre, por ejemplo, con una infección latente por herpesvirus-6 humano .

Los inhibidores de histona desacetilasa han mostrado actividad contra ciertas especies y etapas de Plasmodium, lo que puede indicar que tienen potencial en el tratamiento de la malaria. Se ha demostrado que los HDI acumulan histona acetilada H3K9 / H3K14, un objetivo aguas abajo de las HDAC de clase I. [41]

Ver también [ editar ]

  • Histona acetiltransferasa (HAT)
  • Inhibidor de histona desacetilasa
  • Histona metiltransferasa (HMT)
  • Enzimas modificadoras de histonas
  • Control de la ARN polimerasa por estructura de cromatina

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Histona + desacetilasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Animación en Merck