ADN mitocondrial humano | |
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Características | |
Longitud ( pb ) | 16,569 |
No. de genes | 13 (genes codificantes) 24 ( genes no codificantes ) |
Escribe | ADN mitocondrial |
Listas completas de genes | |
HGNC | Lista de genes |
NCBI | Lista de genes |
Visores de mapas externos | |
Ensembl | MT del cromosoma |
Entrez | MT del cromosoma |
NCBI | MT del cromosoma |
UCSC | Cromosoma M |
Secuencias de ADN completas | |
RefSeq | NC_012920 ( FASTA ) |
GenBank | J01415 ( FASTA ) |
La genética mitocondrial humana es el estudio de la genética del ADN mitocondrial humano (el ADN contenido en las mitocondrias humanas ). El genoma mitocondrial humano es la totalidad de la información hereditaria contenida en las mitocondrias humanas. Las mitocondrias son pequeñas estructuras en las células que generan energía para que la use la célula y, por lo tanto, se las conoce como las "centrales eléctricas" de la célula.
El ADN mitocondrial (ADNmt) no se transmite a través del ADN nuclear (ADNn). En los seres humanos, como en la mayoría de los organismos multicelulares, el ADN mitocondrial se hereda solo del óvulo de la madre . Sin embargo, existen teorías de que la transmisión del mtDNA paterno en humanos puede ocurrir en determinadas circunstancias. [1]
La herencia mitocondrial es, por lo tanto, no mendeliana , ya que la herencia mendeliana supone que la mitad del material genético de un óvulo fertilizado ( cigoto ) deriva de cada padre.
El ochenta por ciento del ADN mitocondrial codifica el ARN mitocondrial y, por lo tanto, la mayoría de las mutaciones del ADN mitocondrial conducen a problemas funcionales, que pueden manifestarse como trastornos musculares ( miopatías ).
Debido a que proporcionan 30 moléculas de ATP por molécula de glucosa en contraste con las 2 moléculas de ATP producidas por la glucólisis , las mitocondrias son esenciales para que todos los organismos superiores mantengan la vida. Las enfermedades mitocondriales son trastornos genéticos transportados en el ADN mitocondrial o ADN nuclear que codifica componentes mitocondriales. Los problemas leves con cualquiera de las numerosas enzimas utilizadas por las mitocondrias pueden ser devastadores para la célula y, a su vez, para el organismo.
En los seres humanos, el ADN mitocondrial (ADNmt) forma moléculas circulares cerradas que contienen 16,569 [2] [3] pares de bases de ADN , [4] y cada molécula contiene normalmente un conjunto completo de genes mitocondriales. Cada mitocondria humana contiene, en promedio, aproximadamente 5 de tales moléculas de ADNmt, con una cantidad que varía entre 1 y 15. [4] Cada célula humana contiene aproximadamente 100 mitocondrias, lo que da un número total de moléculas de ADNmt por célula humana de aproximadamente 500. [4 ]
Debido a que las enfermedades mitocondriales (enfermedades debidas al mal funcionamiento de las mitocondrias) pueden heredarse tanto por vía materna como por herencia cromosómica, la forma en que se transmiten de generación en generación puede variar mucho según la enfermedad. Las mutaciones genéticas mitocondriales que ocurren en el ADN nuclear pueden ocurrir en cualquiera de los cromosomas (dependiendo de la especie). Las mutaciones heredadas a través de los cromosomas pueden ser autosómicas dominantes o recesivas y también pueden ser dominantes o recesivas ligadas al sexo. La herencia cromosómica sigue las leyes mendelianas normales , a pesar de que el fenotipo de la enfermedad puede estar enmascarado.
Debido a las formas complejas en las que el ADN mitocondrial y nuclear "se comunican" e interactúan, incluso la herencia aparentemente simple es difícil de diagnosticar. Una mutación en el ADN cromosómico puede cambiar una proteína que regula (aumenta o disminuye) la producción de otra proteína determinada en las mitocondrias o el citoplasma; esto puede dar lugar a síntomas leves, si los hay, notables. Por otro lado, algunas mutaciones devastadoras del mtDNA son fáciles de diagnosticar debido a su daño generalizado a los tejidos musculares, neurales y / o hepáticos (entre otros tejidos de alta energía y dependientes del metabolismo) y porque están presentes en la madre y en todos los tejidos. la descendencia.
El número de moléculas de ADNmt afectadas heredadas por una descendencia específica puede variar mucho porque
Es posible, incluso en los nacimientos de gemelos, que un bebé reciba más de la mitad de moléculas de ADNmt mutantes, mientras que el otro gemelo puede recibir solo una pequeña fracción de moléculas de ADNmt mutante con respecto al tipo salvaje (dependiendo de cómo los gemelos se dividen entre sí y cómo muchas mitocondrias mutantes se encuentran a cada lado de la división). En algunos casos, algunas mitocondrias o una mitocondria del espermatozoide ingresan al ovocito, pero las mitocondrias paternas se descomponen activamente.
Los genes del genoma mitocondrial humano son los siguientes.
Originalmente se creía incorrectamente que el genoma mitocondrial contenía solo 13 genes codificadores de proteínas, todos ellos codificadores de proteínas de la cadena de transporte de electrones . Sin embargo, en 2001, se descubrió una decimocuarta proteína biológicamente activa llamada humanina , y se descubrió que estaba codificada por el gen mitocondrial MT-RNR2, que también codifica parte del ribosoma mitocondrial (hecho de ARN):
Número complejo | Categoría | Genes | Posiciones en el mitogenoma | Hebra |
---|---|---|---|---|
I | NADH deshidrogenasa | |||
MT-ND1 | 3.307–4.262 | L | ||
MT-ND2 | 4.470–5.511 | L | ||
MT-ND3 | 10.059-10.404 | L | ||
MT-ND4L | 10,470–10,766 | L | ||
MT-ND4 | 10,760-12,137 (superposición con MT-ND4L) | L | ||
MT-ND5 | 12,337–14,148 | L | ||
MT-ND6 | 14.149–14.673 | H | ||
III | Coenzima Q - citocromo c reductasa / citocromo b | MT-CYB | 14.747-15.887 | L |
IV | Citocromo c oxidasa | MT-CO1 | 5,904–7,445 | L |
MT-CO2 | 7.586–8.269 | L | ||
MT-CO3 | 9,207–9,990 | L | ||
V | ATP sintasa | MT-ATP6 | 8.527–9.207 (superposición con MT-ATP8) | L |
MT-ATP8 | 8.366–8.572 | L | ||
- | Humanin | MT-RNR2 | - | - |
A diferencia de las otras proteínas, la humanina no permanece en las mitocondrias e interactúa con el resto de la célula y los receptores celulares. La humanina puede proteger las células cerebrales inhibiendo la apoptosis . A pesar de su nombre, también existen versiones de humanin en otros animales, como rattin en ratas.
Los siguientes genes codifican ARNr:
Subunidad | ARNr | Genes | Posiciones en el mitogenoma | Hebra |
---|---|---|---|---|
Pequeño (SSU) | 12S | MT-RNR1 | 648–1,601 | L |
Grande (LSU) | 16S | MT-RNR2 | 1.671–3.229 | L |
Los siguientes genes codifican ARNt :
Aminoácidos | 3 letras | 1 letra | ADN MT | Posiciones | Hebra |
---|---|---|---|---|---|
Alanina | Ala | A | MT-TA | 5.587–5.655 | H |
Arginina | Arg | R | MT-TR | 10,405-10,469 | L |
Asparagina | Asn | norte | MT-TN | 5,657–5,729 | H |
Ácido aspártico | Áspid | D | MT-TD | 7.518–7.585 | L |
Cisteína | Cys | C | MT-TC | 5.761–5.826 | H |
Ácido glutamico | Glu | mi | MT-TE | 14.674-14.742 | H |
Glutamina | Gln | Q | MT-TQ | 4.329–4.400 | H |
Glicina | Gly | GRAMO | MT-TG | 9.991-10.058 | L |
Histidina | Su | H | MT-TH | 12,138–12,206 | L |
Isoleucina | Ile | I | MT-TI | 4.263–4.331 | L |
Leucina | Leu (UUR) | L | MT-TL1 | 3.230-3.304 | L |
Leucina | Leu (CUN) | L | MT-TL2 | 12,266–12,336 | L |
Lisina | Lys | K | MT-TK | 8.295–8.364 | L |
Metionina | Reunió | METRO | MT-TM | 4.402–4.469 | L |
Fenilalanina | Phe | F | MT-TF | 577–647 | L |
Prolina | Pro | PAG | MT-TP | 15.956-16.023 | H |
Serina | Ser (UCN) | S | MT-TS1 | 7.446–7.514 | H |
Serina | Ser (edad) | S | MT-TS2 | 12,207-12,265 | L |
Treonina | Thr | T | MT-TT | 15.888-15.953 | L |
Triptófano | Trp | W | MT-TW | 5.512–5.579 | L |
Tirosina | Tyr | Y | MT-TY | 5.826–5.891 | H |
Valina | Val | V | MT-TV | 1.602–1.670 | L |
El ADN mitocondrial tradicionalmente tenía las dos cadenas de ADN denominadas cadena pesada y ligera, debido a sus densidades de flotación durante la separación en gradientes de cloruro de cesio, [5] [6] que se encontró que estaba relacionado con el contenido relativo de nucleótidos G + T de la hebra. [7] Sin embargo, la confusión del etiquetado de estas cadenas es generalizada y parece originarse con una identificación de la cadena codificadora mayoritaria como pesada en un artículo influyente en 1999. [8] [7] En los seres humanos, la cadena ligera de mtDNA lleva 28 genes y la cadena pesada de mtDNA sólo lleva 9 genes. [7] [9]Ocho de los 9 genes de la cadena pesada codifican las moléculas de ARNt mitocondrial. El ADNmt humano consta de 16 569 pares de nucleótidos. La molécula completa está regulada por una sola región reguladora que contiene los orígenes de la replicación de las cadenas pesadas y ligeras. Se ha cartografiado toda la molécula de ADN mitocondrial humano [1] [2] .
El código genético es, en su mayor parte, universal, con pocas excepciones: [10] la genética mitocondrial incluye algunos de estos. Para la mayoría de los organismos, los " codones de parada " son "UAA", "UAG" y "UGA". En las mitocondrias de vertebrados, "AGA" y "AGG" también son codones de parada, pero no "UGA", que codifica triptófano en su lugar. "AUA" codifica la isoleucina en la mayoría de los organismos, pero la metionina en el ARNm mitocondrial de vertebrados.
Existen muchas otras variaciones entre los códigos utilizados por otros m / tRNA mitocondriales, que no resultaron dañinos para sus organismos, y que pueden usarse como una herramienta (junto con otras mutaciones entre el mtDNA / RNA de diferentes especies) para determinar proximidad relativa de ascendencia común de especies relacionadas. (Cuanto más relacionadas estén las dos especies, más mutaciones de mtDNA / RNA serán iguales en su genoma mitocondrial).
Utilizando estas técnicas, se estima que las primeras mitocondrias surgieron hace alrededor de 1.500 millones de años. Una hipótesis generalmente aceptada es que las mitocondrias se originaron como un procariota aeróbico en una relación simbiótica dentro de un eucariota anaeróbico .
La replicación mitocondrial está controlada por genes nucleares y está específicamente adaptada para producir tantas mitocondrias como esa célula en particular necesite en ese momento.
La transcripción mitocondrial en humanos se inicia a partir de tres promotores , H1, H2 y L ( promotores de cadena pesada 1, cadena pesada 2 y cadena ligera). El promotor H2 transcribe casi toda la hebra pesada y el promotor L transcribe toda la hebra ligera. El promotor H1 provoca la transcripción de las dos moléculas de ARNr mitocondrial. [11]
Cuando la transcripción tiene lugar en la hebra pesada, se crea una transcripción policistrónica. La hebra ligera produce transcripciones pequeñas, que pueden usarse como cebadores , o una transcripción larga. La producción de cebadores se produce mediante el procesamiento de transcripciones de cadenas ligeras con la ARNasa mitocondrial MRP (procesamiento de ARN mitocondrial). El requisito de transcripción para producir cebadores vincula el proceso de transcripción a la replicación del mtDNA. Las transcripciones de longitud completa se cortan en moléculas funcionales de ARNt, ARNr y ARNm. [ cita requerida ]
El proceso de inicio de la transcripción en las mitocondrias involucra tres tipos de proteínas: la ARN polimerasa mitocondrial ( POLRMT ), el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) y los factores de transcripción mitocondrial B1 y B2 (TFB1M, TFB2M). POLRMT , TFAM y TFB1M o TFB2M se ensamblan en los promotores mitocondriales y comienzan la transcripción. Se desconocen los eventos moleculares reales que están involucrados en la iniciación, pero estos factores forman la maquinaria de transcripción basal y se ha demostrado que funcionan in vitro. [ cita requerida ]
La traducción mitocondrial todavía no se comprende muy bien. Las traducciones in vitro todavía no han tenido éxito, probablemente debido a la dificultad de aislar suficiente mRNA mt, mt rRNA funcional, y posiblemente debido a los complicados cambios que sufre el mRNA antes de ser traducido. [ cita requerida ]
La ADN polimerasa mitocondrial (Pol gamma, codificada por el gen POLG ) se utiliza en la copia de ADNmt durante la replicación. Debido a que los dos ( pesada y ligera hebras) en la molécula de ADNmt circular tienen diferentes orígenes de replicación , se replica en un modo D-loop . Una hebra comienza a replicarse primero, desplazando la otra hebra. Esto continúa hasta que la replicación alcanza el origen de la replicación en la otra hebra, momento en el que la otra hebra comienza a replicarse en la dirección opuesta. Esto da como resultado dos nuevas moléculas de ADNmt. Cada mitocondria tiene varias copias de la molécula de mtDNA y el número de moléculas de mtDNA es un factor limitante en la fisión mitocondrial.. Una vez que la mitocondria tiene suficiente mtDNA, área de membrana y proteínas de membrana, puede sufrir una fisión (muy similar a la que usan las bacterias) para convertirse en dos mitocondrias. La evidencia sugiere que las mitocondrias también pueden experimentar fusión e intercambio (en una forma de cruce ) de material genético entre sí. Las mitocondrias a veces forman grandes matrices en las que se producen constantemente intercambios de fusión , fisión e proteínas. ADNmt compartido entre las mitocondrias (a pesar de que pueden someterse a fusión). [ cita requerida ]
El ADN mitocondrial es susceptible al daño de los radicales libres de oxígeno.de errores que ocurren durante la producción de ATP a través de la cadena de transporte de electrones. Estos errores pueden deberse a trastornos genéticos, cáncer y variaciones de temperatura. Estos radicales pueden dañar las moléculas de ADNmt o cambiarlas, lo que dificulta que la polimerasa mitocondrial las replique. Ambos casos pueden provocar deleciones, reordenamientos y otras mutaciones. La evidencia reciente ha sugerido que las mitocondrias tienen enzimas que revisan el ADNmt y corrigen las mutaciones que pueden ocurrir debido a los radicales libres. Se cree que una recombinasa de ADN que se encuentra en células de mamíferos también está involucrada en un proceso de recombinación reparadora. Las deleciones y mutaciones debidas a radicales libres se han asociado con el proceso de envejecimiento. Se cree que los radicales causan mutaciones que conducen a proteínas mutantes, que a su vez conducen a más radicales.Este proceso lleva muchos años y está asociado con algunos procesos de envejecimiento que intervienen en los tejidos dependientes del oxígeno, como el cerebro, el corazón, los músculos y los riñones. Los procesos de mejora automática como estos son posibles causas de enfermedades degenerativas que incluyenEnfermedad de Parkinson , Alzheimer y arterias coronarias . [ cita requerida ]
Debido a que el crecimiento y la fisión mitocondriales están mediados por el ADN nuclear, las mutaciones en el ADN nuclear pueden tener una amplia gama de efectos sobre la replicación del ADNmt. A pesar de que los loci de algunas de estas mutaciones se han encontrado en cromosomas humanos, todavía no se han aislado genes y proteínas específicos implicados. Las mitocondrias necesitan una determinada proteína para someterse a la fisión. Si esta proteína (generada por el núcleo) no está presente, las mitocondrias crecen pero no se dividen. Esto conduce a mitocondrias gigantes e ineficientes. Los errores en los genes cromosómicos o sus productos también pueden afectar la replicación mitocondrial más directamente al inhibir la polimerasa mitocondrial e incluso pueden causar mutaciones en el mtDNA directa e indirectamente. Las mutaciones indirectas son causadas con mayor frecuencia por radicales creados por proteínas defectuosas hechas de ADN nuclear.[ cita requerida ]
En total, la mitocondria alberga alrededor de 3000 tipos diferentes de proteínas, pero solo alrededor de 13 de ellas están codificadas en el ADN mitocondrial. La mayoría de los 3000 tipos de proteínas están involucrados en una variedad de procesos además de la producción de ATP, como la porfirina.síntesis. Solo alrededor del 3% de ellos codifican proteínas de producción de ATP. Esto significa que la mayor parte de la información genética que codifica la composición proteica de las mitocondrias se encuentra en el ADN cromosómico y está involucrada en procesos distintos a la síntesis de ATP. Esto aumenta las posibilidades de que se produzca una mutación que afectará a una mitocondria en el ADN cromosómico, que se hereda con un patrón mendeliano. Otro resultado es que una mutación cromosómica afectará a un tejido específico debido a sus necesidades específicas, ya sean requerimientos de alta energía o una necesidad del catabolismo o anabolismo de un neurotransmisor o ácido nucleico específico. Debido a que cada mitocondria transporta varias copias del genoma mitocondrial (2 a 10 en humanos), las mutaciones mitocondriales pueden heredarse por vía materna por mutaciones del ADNmt que están presentes en las mitocondrias dentro delovocito antes de la fertilización, o (como se indicó anteriormente) a través de mutaciones en los cromosomas. [ cita requerida ]
Las enfermedades mitocondriales varían en severidad desde asintomáticas hasta fatales, y más comúnmente se deben a mutaciones heredadas más que adquiridas del ADN mitocondrial. Una mutación mitocondrial determinada puede causar varias enfermedades dependiendo de la gravedad del problema en las mitocondrias y el tejido en el que se encuentran las mitocondrias afectadas. Por el contrario, varias mutaciones diferentes pueden presentarse como la misma enfermedad. Esta caracterización casi específica del paciente de las enfermedades mitocondriales (ver Medicina personalizada) hace que sea muy difícil reconocerlos, diagnosticarlos y rastrearlos con precisión. Algunas enfermedades son observables en el nacimiento o incluso antes (muchas causan la muerte), mientras que otras no se manifiestan hasta la edad adulta avanzada (trastornos de aparición tardía). Esto se debe a que la cantidad de mitocondrias mutantes frente a las de tipo salvaje varía entre células y tejidos, y está cambiando continuamente. Debido a que las células tienen múltiples mitocondrias, diferentes mitocondrias en la misma célula pueden tener diferentes variaciones del mtDNA . Esta condición se conoce como heteroplasmia.. Cuando un determinado tejido alcanza una cierta proporción de mitocondrias mutantes versus de tipo salvaje, se presentará una enfermedad. La proporción varía de una persona a otra y de un tejido a otro (según sus requisitos específicos de energía, oxígeno y metabolismo, y los efectos de la mutación específica). Las enfermedades mitocondriales son muy numerosas y diferentes. Aparte de las enfermedades causadas por anomalías en el ADN mitocondrial, se sospecha que muchas enfermedades están asociadas en parte a disfunciones mitocondriales, como diabetes mellitus , [12] formas de cáncer [13] y enfermedades cardiovasculares , acidosis láctica , [14] formas específicas de miopatía , [15] osteoporosis , [16] enfermedad de Alzheimer , [17] enfermedad de Parkinson , [18] accidente cerebrovascular , [19] infertilidad masculina [20] y que también se cree que desempeñan un papel en el proceso de envejecimiento . [21]
El ADNmt humano también se puede utilizar para ayudar a identificar a los individuos. [22] Los laboratorios forenses utilizan ocasionalmente la comparación de ADNmt para identificar restos humanos, y especialmente para identificar restos óseos no identificados más antiguos. Aunque a diferencia del ADN nuclear, el ADNmt no es específico de un individuo, puede usarse en combinación con otra evidencia (evidencia antropológica, evidencia circunstancial y similares) para establecer la identificación. El mtDNA también se utiliza para excluir posibles coincidencias entre personas desaparecidas y restos no identificados. [23] Muchos investigadores creen que el ADNmt se adapta mejor a la identificación de restos esqueléticos más antiguos que el ADN nuclear porque la mayor cantidad de copias de ADNmt por célula aumenta la posibilidad de obtener una muestra útil y porque es posible una coincidencia con un pariente vivo incluso si hay numerosas copias de ADNmt por célula. las generaciones separan a los dos.
Los restos del forajido estadounidense Jesse James se identificaron mediante una comparación entre el ADNmt extraído de sus restos y el ADNmt del hijo de la bisnieta de línea femenina de su hermana. [24]
Del mismo modo, los restos de Alexandra Feodorovna (Alix de Hesse) , última emperatriz de Rusia, y sus hijos fueron identificados mediante la comparación de su ADN mitocondrial con el del príncipe Felipe, duque de Edimburgo , cuya abuela materna era la hermana de Alexandra, Victoria de Hesse . [25]
De manera similar, para identificar los restos del emperador Nicolás II, se comparó su ADN mitocondrial con el de James Carnegie, tercer duque de Fife , cuya bisabuela materna Alexandra de Dinamarca (la reina Alexandra) era hermana de la madre de Nicolás II, Dagmar de Dinamarca (emperatriz María Feodorovna). [25] [26]
Del mismo modo los restos del rey Ricardo III . [27]
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