Las hialuronano sintasas (HAS) son enzimas unidas a la membrana que utilizan UDP-α-N-acetil-D-glucosamina y UDP-α-D-glucuronato como sustratos para producir el glicosaminoglicano hialuronano en la superficie celular y extruirlo a través de la membrana hacia la espacio extracelular .
Hialuronano sintasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.4.1.212 | |||||||
No CAS. | 39346-43-5 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Isoformas
Hay tres hialuronano sintasas de mamíferos descritas hasta la fecha: HAS1 , HAS2 y HAS3 . Cada una de estas isoformas reside en una ubicación cromosómica diferente [1] y ha sido clonada . [2] Dos de las principales diferencias entre las isoformas son la longitud de la cadena de las moléculas de hialuronano que producen y la facilidad con la que pueden liberarse de la superficie celular. [3] [4] Cuando las células de los mamíferos son estimuladas por cambios en su entorno inmediato ( citocinas , proximidades de la matriz extracelular ), las isoformas HAS responden de manera diferente y parecen estar bajo diferentes mecanismos de control.
Durante el desarrollo del embrión , cada isoforma se expresa de forma única, tanto espacial como temporalmente.
- HAS2 es probablemente la sintasa más importante en este momento, ya que los ratones que carecen de la capacidad de expresar HAS2 ( ratones knock-out ) mueren a mitad de la gestación , [5]
- Los ratones knock-out HAS1 o HAS3 no muestran ningún efecto sobre el desarrollo fetal. [6]
Papel en la metástasis del cáncer
El HAS puede desempeñar un papel en todas las etapas de la metástasis del cáncer. Al producir HA anti-adhesivo, HAS puede permitir que las células tumorales se liberen de la masa tumoral primaria y si HA se asocia con receptores como CD44, la activación de Rho GTPasas puede promover la EMT de las células cancerosas. Durante los procesos de intravasación o extravasación, la interacción de HA producido HA con receptores como CD44 o RHAMM promueve los cambios celulares que permiten que las células cancerosas se infiltran en los sistemas vascular o linfático. Mientras viaja en estos sistemas, el HA producido por HAS protege a la célula cancerosa del daño físico. Finalmente, en la formación de una lesión metastásica, HAS produce HA para permitir que la célula cancerosa interactúe con las células nativas en el sitio secundario y produzca un tumor por sí misma. [7]
El aumento de la producción de HA por las células cancerosas aumenta la capacidad invasiva. La interacción de HA con CD44 activa la quinasa de adhesión focal (FAK), una molécula importante en el proceso de motilidad celular al coordinar la disolución de las adherencias focales en el borde de ataque de la célula y la formación en el borde de retraso. [8] Otra vía de señalización activada por la interacción de HA con CD44 es la vía Akt que conduce a la expresión de osteopontina, una molécula que puede estimular la migración celular. [9] También se ha sugerido que el HA producido por HAS protege a la célula cancerosa del daño físico mientras se encuentra en los sistemas circulatorio o linfático. Este papel de la HA se ha demostrado en otros tipos de células, pero aún no se ha investigado en las células cancerosas. [10] El HA producido por HAS regula al alza la secreción de varias MMP, enzimas proteolíticas que participan en muchas etapas de la cascada metastásica. [11] La investigación ha demostrado que los diferentes HAS pueden afectar los pasos metastásicos de diferentes maneras según el peso molecular y la cantidad de HA que producen.
Referencias
- ^ Spicer AP, Seldin MF, Olsen AS, Brown N, Wells DE, Doggett NA, Itano N, Kimata K, Inazawa J, McDonald JA (1997). "Localización cromosómica de los genes de la hialuronano sintasa humana y de ratón". Genómica . 41 (3): 493–7. doi : 10.1006 / geno.1997.4696 . PMID 9169154 .
- ^ Itano N, Kimata K (2002). "Sintasas de hialuronano de mamíferos" . IUBMB Life . 54 (4): 195–9. doi : 10.1080 / 15216540214929 . PMID 12512858 .
- ^ Itano N, Sawai T, Yoshida M, Lenas P, Yamada Y, Imagawa M, Shinomura T, Hamaguchi M, Yoshida Y, Ohnuki Y, Miyauchi S, Spicer AP, McDonald JA, Kimata K (1999). "Tres isoformas de hialuronano sintasas de mamíferos tienen distintas propiedades enzimáticas" . La revista de química biológica . 274 (35): 25085–92. doi : 10.1074 / jbc.274.35.25085 . PMID 10455188 .
- ^ Stern R, Asari AA, Sugahara KN (2006). "Fragmentos de hialuronano: un sistema rico en información". Revista europea de biología celular . 85 (8): 699–715. doi : 10.1016 / j.ejcb.2006.05.009 . PMID 16822580 .
- ^ Camenisch TD, Spicer AP, Brehm-Gibson T, Biesterfeldt J, Augustine ML, Calabro A, Kubalak S, Klewer SE, McDonald JA (2000). "La interrupción de la hialuronano sintasa-2 anula la morfogénesis cardíaca normal y la transformación mediada por hialuronano del epitelio en mesénquima" . La Revista de Investigación Clínica . 106 (3): 349–60. doi : 10.1172 / JCI10272 . PMC 314332 . PMID 10930438 .
- ^ Bai KJ, Spicer AP, Mascarenhas MM, Yu L, Ochoa CD, Garg HG, Quinn DA (2005). "El papel de la hialuronano sintasa 3 en la lesión pulmonar inducida por el ventilador" . Revista estadounidense de medicina respiratoria y de cuidados intensivos . 172 (1): 92–8. doi : 10.1164 / rccm.200405-652OC . PMC 2718450 . PMID 15790861 .
- ^ Bharadwaj AG, Kovar JL, Loughman E, Elowsky C, Oakley GG, Simpson MA (2009). "La metástasis espontánea del cáncer de próstata es promovida por el exceso de síntesis y procesamiento de hialuronano" . La Revista Estadounidense de Patología . 174 (3): 1027–36. doi : 10.2353 / ajpath.2009.080501 . PMC 2665762 . PMID 19218337 .
- ^ Fujita Y, Kitagawa M, Nakamura S, Azuma K, Ishii G, Higashi M, Kishi H, Hiwasa T, Koda K, Nakajima N, Harigaya K (2002). "Señalización de CD44 a través de la quinasa de adhesión focal y su efecto antiapoptótico" . Cartas FEBS . 528 (1–3): 101–8. doi : 10.1016 / S0014-5793 (02) 03262-3 . PMID 12297287 .
- ^ Park JB, Kwak HJ, Lee SH (2008). "Papel del hialuronano en la invasión de gliomas" . Adhesión y migración celular . 2 (3): 202–7. doi : 10.4161 / cam.2.3.6320 . PMC 2634087 . PMID 19262113 .
- ^ Jiang D, Liang J, Fan J, Yu S, Chen S, Luo Y, Prestwich GD, Mascarenhas MM, Garg HG, Quinn DA, Homer RJ, Goldstein DR, Bucala R, Lee PJ, Medzhitov R, Noble PW (2005) . "Regulación de la lesión pulmonar y reparación por receptores tipo Toll y ácido hialurónico". Medicina de la naturaleza . 11 (11): 1173–9. doi : 10.1038 / nm1315 . PMID 16244651 .
- ^ Dunn KM, Lee PK, Wilson CM, Iida J, Wasiluk KR, Hugger M, McCarthy JB (2009). "La inhibición de hialuronano sintasas disminuye la expresión y la actividad de la metaloproteinasa-7 de la matriz (MMP-7)". Cirugía . 145 (3): 322–9. doi : 10.1016 / j.surg.2008.11.008 . PMID 19231585 .
enlaces externos
- EC 2.4.1.212
- hialuronano + sintasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .