Las hialuronidasas son una familia de enzimas que catalizan la degradación del ácido hialurónico (HA). Karl Meyer clasificó estas enzimas en 1971, en tres grupos distintos, un esquema basado en los productos de reacción enzimática . [1] Los tres tipos principales de hialuronidasas son dos clases de endoglicosidasa hidrolasas eucariotas y una glicosidasa de tipo procariota liasa . [2]
Hialuronidasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.2.1.35 | |||||||
No CAS. | 37326-33-3 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Hialuronidasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Hialuronidasa_1 | |||||||
Pfam | PF07212 | |||||||
InterPro | IPR009860 | |||||||
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Hialuronidasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Hialuronidasa_2 | |||||||
Pfam | PF07555 | |||||||
InterPro | IPR011496 | |||||||
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En los seres humanos, hay cinco hialuronidasas funcionales: HYAL1 , HYAL2 , HYAL3 , HYAL4 y HYAL5 (también conocidas como SPAM1 o PH-20); más un pseudogén , HYAL6 (también conocido como HYALP1). [3] [4] Los genes de HYAL1-3 están agrupados en el cromosoma 3 , mientras que HYAL4-6 están agrupados en el cromosoma 7 . [3] HYAL1 y HYAL2 son las principales hialuronidasas en la mayoría de los tejidos. El HYAL2 anclado a GPI es responsable de escindir el HA de alto peso molecular, que se une principalmente al receptor CD44 . Los fragmentos de HA resultantes de tamaño variable son entonces hidrolizan adicionalmente por HYAL1 después de ser internalizado en endo - lisosomas ; esto genera oligosacáridos HA . [5]
Según su mecanismo enzimático, las hialuronidasas son hialuronoglucosidasas ( EC 3.2.1.35 ), es decir, escinden los enlaces (1-> 4) entre N-acetilglucosamina y glucuronato. El término hialuronidasa también puede referirse a hialuronoglucuronidasas ( EC 3.2.1.36 ), que escinden enlaces (1-> 3). Además, las hialuronato liasas bacterianas ( EC 4.2.2.1 ) también pueden denominarse hialuronidasas, aunque esto es poco común. [6]
Usar como droga
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / H aɪ ( ə ) l j u ˌ r ɑː n ɪ d eɪ s / [7] |
Nombres comerciales | Hylenex, HyQvia, Vitrase, otros |
Otros nombres | hialuronidasa-fihj, hialuronidasa-oysk, hialuronidasa-zzxf |
AHFS / Drugs.com | Datos de medicamentos profesionales |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Subcutáneo |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Nombre IUPAC
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Número CAS |
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DrugBank |
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ChemSpider |
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UNII |
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KEGG |
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CHEMBL |
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Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 2455 H 3775 N 617 O 704 S 21 |
Masa molar | 53 871 .08 g · mol −1 |
(¿Qué es ésto?) (verificar) |
Usos médicos
Al catalizar la hidrólisis del hialuronano , un componente de la matriz extracelular (MEC), la hialuronidasa reduce la viscosidad del hialuronano, lo que aumenta la permeabilidad del tejido . Por tanto, se utiliza en medicina junto con otros fármacos para acelerar su dispersión y administración. Las aplicaciones comunes son la cirugía oftálmica , en combinación con anestésicos locales . También aumenta la tasa de absorción de los líquidos parenterales administrados por hipodermoclisis y es un complemento de la urografía subcutánea para mejorar la reabsorción de agentes radiopacos . La hialuronidasa también se usa para la extravasación de soluciones hiperosmolares. Los cirujanos plásticos y dermatólogos utilizan la hialuronidasa para revertir los efectos de las inyecciones de ácido hialurónico utilizadas como rellenos dérmicos cuando el paciente que recibe las inyecciones no está satisfecho con los resultados. [ cita médica necesaria ] Además, la hialuronidasa es un antídoto recomendado para la sobredosis o extravasación de alcaloides de la vinca . [12]
Hialuronidasas purificadas y recombinantes
Se han aprobado cuatro hialuronidasas purificadas diferentes para su uso en los Estados Unidos, tres de origen animal y una recombinante. Están indicados como adyuvantes en la administración de líquidos subcutáneos para lograr la hidratación, para aumentar la dispersión y absorción de otros fármacos inyectados, o para mejorar la reabsorción de agentes radiopacos, en urografía subcutánea. [13] [14] [15]
Las tres hialuronidasas de origen natural son ortólogos de HYAL5 (PH20) humano obtenido de preparaciones testiculares. Se venden con los nombres comerciales Vitrase (ovino, aprobado por la FDA en mayo de 2004), [16] Amphadase (bovino, octubre de 2004) [17] e Hydase (bovino, octubre de 2005). [18]
Hialuronidasa recombinante humana (Hylenex), aprobada para su uso en los Estados Unidos en diciembre de 2005 [19] [20], corresponde al fragmento soluble de HYAL5 humano (PH20) producido en cultivo por células de ovario de hámster chino (CHO) modificadas genéticamente que contienen un Plásmido de ADN que codifica la enzima. [21]
Tratamientos combinados
Un kit de hialuronidasa recombinante humana, HyQvia, fue aprobado para su uso en la Unión Europea en mayo de 2013, [22] y en los Estados Unidos en septiembre de 2014. [23] [24] Es una unidad de vial doble con un vial de inmunoglobulina infusión al 10% (humana) y un vial de hialuronidasa humana recombinante. [25] Es una inmunoglobulina con una hialuronidasa humana recombinante indicada en los Estados Unidos para el tratamiento de la inmunodeficiencia primaria en adultos. Esto incluye, entre otros, inmunodeficiencia común variable, agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, agammaglobulinemia congénita, síndrome de Wiskott-Aldrich e inmunodeficiencias combinadas graves. [25] En la Unión Europea está indicado como terapia de reemplazo en adultos, niños y adolescentes (0-18 años) en:
- Síndromes de inmunodeficiencia primaria con alteración de la producción de anticuerpos. [22]
- Hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), en quienes los antibióticos profilácticos han fallado o están contraindicados. [22]
- Hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes en pacientes con mieloma múltiple (MM). [22]
- Hipogammaglobulinemia en pacientes pre y postrasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). [22]
Una forma de inmunoglobulina subcutánea (SCIG) que usa Hylenex para permitir que se administre un volumen mucho mayor de SCIG de lo que normalmente sería posible administrar por vía subcutánea, proporcionando una forma de SCIG que se puede dosificar mensualmente, un período más largo de tiempo del que permiten otras formas de SCIG. HyQvia tuvo una tasa de efectos adversos sistémicos más alta que las formas subcutáneas tradicionales de inyección de inmunoglobulina, pero más baja que las típicas en pacientes con IgIV . [26] También en lisis epidural de adherencias para el manejo del dolor. [ cita médica necesaria ]
La hialuronidasa está disponible en algunos productos de combinación de medicamentos de dosis fija en los Estados Unidos: rituximab / hialuronidasa (Rituxan Hycela), trastuzumab / hialuronidasa-oysk (Herceptin Hylecta), daratumumab / hialuronidasa-fihj (Darzalex Faspro) y trastumabumab / hialuronidasa. –Zzxf (Phesgo). [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33]
Papel en el cáncer
El papel de las hialuronidasas en el cáncer ha sido históricamente controvertido debido a observaciones contradictorias, [34] a saber, que los niveles de hialuronidasa (HYAL1 / 2) aumentan en algunos cánceres ( colorrectal , [35] vejiga, próstata, mama y cerebro), mientras que los niveles bajos de La expresión de HYAL1 se correlaciona con una disminución en la supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma de páncreas . [36] La razón de esta aparente contradicción es que tanto la acumulación de HA (debido al aumento de los niveles de HAS y la disminución de los niveles de HYAL) como la degradación de HA en oligosacáridos de HA por niveles altos de HYAL dan como resultado un aumento de la malignidad del tumor. [5]
La expresión tisular elevada de ácido hialurónico e hialuronidasa valida la prueba de orina HA-HAasa para el cáncer de vejiga. [37] Los datos limitados apoyan un papel de las hialuronidasas lisosomales en la metástasis, mientras que otros datos apoyan un papel en la supresión de tumores. Otros estudios sugieren que no hay contribución o efectos independientes de la actividad enzimática. Se han utilizado inhibidores no específicos (apigenina, glicosaminoglicanos sulfatados) o extractos enzimáticos crudos para probar la mayoría de las hipótesis, lo que dificulta la interpretación de los datos. Se ha planteado la hipótesis de que, al ayudar a degradar la ECM que rodea el tumor, las hialuronidasas ayudan a las células cancerosas a escapar de las masas tumorales primarias. Sin embargo, los estudios muestran que la eliminación de hialuronano de los tumores previene la invasión tumoral. [ cita requerida ] También se cree que las hialuronidasas desempeñan un papel en el proceso de angiogénesis , aunque la mayoría de las preparaciones de hialuronidasa están contaminadas con grandes cantidades de factores de crecimiento angiogénicos. [38]
Papel en la patogenia
Algunas bacterias, como Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes , [39] y Clostridium perfringens , [40] producen hialuronidasa como medio para utilizar hialuronano como fuente de carbono. A menudo se especula que los patógenos Streptococcus y Staphylococcus usan hialuronidasa como factor de virulencia para destruir el polisacárido que mantiene unidas a las células animales, lo que facilita que el patógeno se propague a través de los tejidos del organismo huésped, pero no se dispone de datos experimentales válidos que lo respalden. esta hipótesis.
Las hialuronidasas se encuentran en el veneno de ciertos lagartos y serpientes, así como en las abejas, donde se las denomina "factores de propagación" y tienen una función similar a las hialuronidasas bacterianas. [41]
Papel en la respuesta inmunitaria
Los glóbulos blancos producen hialuronidasa para moverse más fácilmente a través del tejido conectivo para llegar a los sitios infectados. [42]
Papel en la fertilización
En la fertilización de mamíferos , el acrosoma del espermatozoide libera hialuronidasa después de que ha alcanzado el ovocito , al digerir el hialuronano en la corona radiata , lo que permite la concepción . Los estudios dirigidos a genes muestran que las hialuronidasas como la PH20 no son esenciales para la fertilización, [43] aunque las hialuronidasas exógenas pueden alterar la matriz del cúmulo.
La mayoría de los óvulos de mamíferos están cubiertos por una capa de células de la granulosa entrelazadas en una matriz extracelular que contiene una alta concentración de hialuronano. Cuando un espermatozoide capacitado llega al óvulo, puede penetrar esta capa con la ayuda de las enzimas hialuronidasas presentes en la superficie del esperma. Una vez que esto ocurre, el esperma es capaz de unirse a la zona pelúcida . [44]
Ver también
- Deficiencia de hialuronidasa
Referencias
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enlaces externos
- Medios relacionados con la hialuronidasa en Wikimedia Commons
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- "Hialuronidasa (recombinante humana)" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Hialuronidasa (ovino)" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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- Hialuronidasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .