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La hidroaminación es la adición de un enlace NH de una amina a través de un enlace múltiple carbono-carbono de un alqueno , alquino , dieno o aleno . [1] En el caso ideal, la hidroaminación es económica en átomos y ecológica . [2] Las aminas son comunes en las industrias de química fina, farmacéutica y agrícola. [3] [4] [5] [6]

Ejemplos de hidroaminación intramolecular

La hidroaminación puede usarse intramolecularmente para crear heterociclos o intermolecularmente con una amina separada y un compuesto insaturado. El desarrollo de catalizadores para la hidroaminación sigue siendo un área activa, especialmente para los alquenos. Aunque se pueden efectuar reacciones prácticas de hidroaminación para dienos y alquenos electrófilos, el término hidroaminación a menudo implica reacciones de procesos catalizados por metales.

Reacciones prototípicas de hidroaminación intermolecular

Historia [ editar ]

La hidroaminación es una tecnología bien establecida para generar fragancias a partir de mirceno . En esta conversión, la dietilamina se agrega a través del sustituyente dieno, siendo catalizada la reacción por dietilamida de litio. [7]

Tobin J. Marks informó de hidroaminaciones intramoleculares en 1989 utilizando metaloceno derivado de metales de tierras raras como lantano , lutecio y samario . Las velocidades catalíticas se correlacionaron inversamente con el radio iónico del metal, quizás como consecuencia de la interferencia estérica de los ligandos. [8] En 1992, Marks desarrolló los primeros catalizadores de hidroaminación quiral utilizando un auxiliar quiral, que fueron los primeros catalizadores de hidroaminación en favorecer solo un estereoisómero específico.. Se usaron auxiliares quirales sobre los ligandos de metaloceno para dictar la estereoquímica del producto. [9] Los primeros catalizadores quirales no metalocenos se publicaron en 2003 y utilizaron ligandos de bisarilamido y aminofenolato para proporcionar una mayor enantioselectividad . [10]

Catalizadores de hidroaminación notables por año de publicación

Alcance de la reacción [ editar ]

La hidroaminación se ha examinado con una variedad de aminas, sustratos insaturados y catalizadores muy diferentes. Las aminas que se han investigado abarcan un amplio alcance que incluye primarias, secundarias, cíclicas, acíclicas y anilinas con diversos sustituyentes estéricos y electrónicos . Los sustratos insaturados que se han investigado incluyen alquenos, dienos, alquinos y alenos. Para la hidroaminación intramolecular, se han examinado varios aminoalquenos. [11]

Productos [ editar ]

La adición a través del enlace carbono-carbono insaturado puede ser de Markovnikov o anti-Markovnikov dependiendo del catalizador. [12] Al considerar la posibilidad de quiralidad R / S, se pueden obtener cuatro productos: Markovnikov con R o S y adición anti-Markovnikov con R o S. Aunque ha habido muchos informes de hidroaminación catalítica con una amplia gama de metales, hay muchos menos que describen catálisis enantioselectiva para hacer selectivamente uno de los cuatro productos posibles. Recientemente, ha habido informes de fabricación selectiva del producto termodinámico o cinético , que puede estar relacionado con las estructuras racémicas de Markovnikov o anti-Markovnikov (ver Producto termodinámico y cinético a continuación).

Posibles productos regioselectivos y estereoselectivos

Catalizadores y ciclo catalítico [ editar ]

Catalizadores [ editar ]

Se ha informado que muchas combinaciones de metal-ligando catalizan la hidroaminación, incluidos los elementos del grupo principal, incluidos los metales alcalinos como el litio , [11] los metales del grupo 2 como el calcio , [13] así como los metales del grupo 3 como el aluminio , [14] el indio. , [15] y bismuto . [16] Además de estos ejemplos de grupos principales, se ha realizado una investigación exhaustiva sobre los metales de transición con informes de metales tempranos, medios y tardíos, así como elementos de la primera, segunda y tercera fila. Finalmente, los lantánidos se han investigado a fondo. Zeolitastambién han demostrado su utilidad en la hidroaminación. [11]

Ciclos catalíticos [ editar ]

El mecanismo de hidroaminación catalizada por metales ha sido bien estudiado. [17] Particularmente bien estudiado es la hidroaminación intramolecular de alquenos catalizada por organolantánidos. [18] Primero, el catalizador se activa por intercambio de amida, generando el catalizador activo (i). A continuación, el alqueno se inserta en el enlace Ln-N (ii). [19] Finalmente, la protonólisis ocurre generando el producto ciclado mientras también regenera el catalizador activo (iii). Aunque este mecanismo describe el uso de un catalizador de lantánidos, es la base para los catalizadores basados ​​en tierras raras, actínidos y metales alcalinos .

Propuesta de ciclo catalítico para hidroaminación intramolecular

Los catalizadores de hidroaminación de metales de transición tardíos tienen múltiples modelos basados ​​en la etapa de determinación regioselectiva. Las cuatro categorías principales son (1) ataque nucleofílico sobre un alqueno alquino o ligando alílico y (2) inserción del alqueno en el enlace amida de metal. [17] Los ciclos catalíticos genéricos aparecen a continuación. Los mecanismos están respaldados por estudios de velocidad , etiquetado isotópico y captura de los intermediarios propuestos.

Ciclos catalíticos habituales para la hidroaminación

Termodinámica y cinética [ editar ]

La reacción de hidroaminación es aproximadamente termoquímicamente neutra. Sin embargo, la reacción adolece de una barrera de activación alta , quizás debido a la repulsión del sustrato rico en electrones y el nucleófilo de amina . La reacción intermolecular también va acompañada de una entropía cambiante muy negativa , lo que la hace desfavorable a temperaturas más altas. [20] [21] En consecuencia, los catalizadores son necesarios para que prosiga esta reacción. [3] [17] Como es habitual en química, los procesos intramoleculares ocurren a velocidades más rápidas que las versiones intermoleculares.

Producto termodinámico vs cinético [ editar ]

En general, la mayoría de los catalizadores de hidroaminación requieren temperaturas elevadas para funcionar eficientemente y, como tal, solo se observa el producto termodinámico . El aislamiento y caracterización del producto de alil amina cinética más raro y sintéticamente más valioso se informó cuando se usaron alenos en el sustrato insaturado. Un sistema utilizó temperaturas de 80 ° C con un catalizador de rodio y derivados de anilina como amina. [22] El otro sistema reportado utilizó un catalizador de paladio a temperatura ambiente con una amplia gama de aminas cíclicas y acíclicas primarias y secundarias. [23] Ambos sistemas produjeron las alil aminas deseadas con alto rendimiento, que contienen un alqueno que se puede funcionalizar aún más mediante reacciones orgánicas tradicionales.

Posibles productos termodinámicos y cinéticos al utilizar un aleno

Hidroaminación catalizada por bases [ editar ]

Las bases fuertes catalizan la hidroaminación, un ejemplo es la etilación de piperidina usando eteno : [24]

La hidroaminación de eteno con piperidina se realiza sin catalizador de metal de transición, pero requiere una base fuerte.

Tales reacciones catalizadas por bases proceden bien con el eteno, pero los alquenos superiores son menos reactivos.

Hidroaminación catalizada por complejos del grupo (IV) [ editar ]

Ciertos complejos de titanio y circonio catalizan la hidroaminación intermolecular de alquinos y alenos. [3] Tanto las variantes estequiométricas como las catalíticas se examinaron inicialmente con complejos de zirconoceno bis (amido). Los complejos de titanoceno amido y sulfonamido catalizan la hidroaminación intramolecular de aminoalquenos a través de una cicloadición [2 + 2] que forma el correspondiente azametallaciclobutano, como se ilustra en la Figura 1. La protonólisis posterior por el sustrato entrante da la α-vinilpirrolidina (1) o tetrahidropiridina. (2) producto. La evidencia experimental y teórica respalda el mecanismo y el imido intermedio propuesto con catalizadores neutros del grupo IV.

Figura 1. Hidroaminación catalítica de aminoalenos para formar productos quirales de α-vinil-pirrolidina (1) y tetrahidropiridina (2). L 2 = Cp 2 o bis (amida).

Hidroaminación formal [ editar ]

La adición de hidrógeno y un grupo amino (NR 2 ) utilizando reactivos distintos de la amina HNR 2 se conoce como reacción de "hidroaminación formal". Aunque las ventajas de la economía de átomos y / o la disponibilidad inmediata de la fuente de nitrógeno se reducen como resultado, la mayor fuerza impulsora termodinámica, así como la capacidad para sintonizar el reactivo aminante son potencialmente útiles. En lugar de la amina, los ésteres de hidroxilamina [25] y nitroarenos [26] se han informado como fuentes de nitrógeno.

Aplicaciones [ editar ]

La hidroaminación podría encontrar aplicaciones debido a la valiosa naturaleza de la amina resultante, así como al verdor del proceso. Las alilaminas funcionalizadas , que pueden producirse mediante hidroaminación, tienen una amplia aplicación farmacéutica, aunque actualmente tales especies no se preparan mediante hidroaminación. La hidroaminación se ha utilizado para sintetizar la alilamina Cinnarizine en rendimiento cuantitativo. La cinarizina trata las náuseas relacionadas con el vértigo y el mareo por movimiento . [27]

Síntesis de cinarizina por hidroaminación


La hidroaminación también es prometedora para la síntesis de alcaloides . Un ejemplo fue la síntesis total de (-) - epimyrtine. [28]

Hidroaminación catalizada por oro utilizada para la síntesis total de (-) - epimyrtina

Ver también [ editar ]

  • Ammoxidación : reacción del amoníaco con alquenos para dar nitrilos.
  • Hidroboración
  • Hidrosililación
  • (Olefina) Hidratación
  • Hidrofuncionalización

Referencias [ editar ]

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